Glofitamab

Glofitamab ist ein humanisierter bispezifischer Anti-CD20/Anti-CD3-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er setzt die körpereigenen T-Zellen der Patientin oder des Patienten gegen CD20-exprimierende B-Zellen, einschließlich Lymphomzellen, ein. Da der Antikörper T-Zellen umlenkt, löst er auch eine Freisetzung von Zytokinen aus, was seine wichtigsten Toxizitäten und die sorgfältige Step-up-Dosierung zu Behandlungsbeginn erklärt.

Wirkmechanismus

• Duale Bindung: Glofitamab bindet bivalent an CD20 auf der Oberfläche von B-Zellen und monovalent an CD3 im T-Zell-Rezeptor-Komplex auf T-Zellen.
• Immunologische Synapse: Durch die gleichzeitige Bindung beider Zellen bildet es eine immunologische Synapse, die zu T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, Sekretion von Zytokinen und Freisetzung zytolytischer Proteine und damit zur Lyse der CD20-exprimierenden B-Zellen führt.
• B-Zell-Depletion: In der Studie NP30179 waren 84 % der Patienten vor der Vorbehandlung mit Obinutuzumab bereits B-Zell-depletiert (unter 70 Zellen/µl); danach waren alle 94 auswertbaren Patienten depletiert, und die B-Zell-Zahlen blieben während der Behandlung niedrig. In der Studie STARGLO stieg der Anteil von 63,9 % auf 79,4 %.
• Zytokine: Während der Step-up-Dosierung in Zyklus 1 stieg das Plasma-IL-6 kurzzeitig an, etwa 6 Stunden nach der Infusion, blieb nach 20 Stunden erhöht und kehrte vor der nächsten Infusion auf den Ausgangswert zurück.
• Kardiale Elektrophysiologie: Ein QTc über 450 ms nach Baseline trat bei 16 von 145 Patienten (Monotherapie-Studie) und bei 16 von 172 Patienten (Kombinationsstudie) auf; ein Fall wurde als klinisch signifikant beurteilt, und kein Patient brach die Behandlung aus diesem Grund ab.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die Gabe erfolgt als intravenöse Infusion; die maximale Konzentration wird am Ende der Infusion erreicht. Die Pharmakokinetik ist im Bereich von 0,005 bis 30 mg linear und dosisproportional und verändert sich im Zeitverlauf nicht.
• Verteilung: Zentrales Verteilungsvolumen 3,34 l, nahe dem gesamten Serumvolumen; peripheres Volumen 2,35 l.
• Metabolismus: nicht untersucht. Wie bei anderen Antikörpern wird erwartet, dass es hauptsächlich durch Katabolismus zu kleinen Peptiden und Aminosäuren eliminiert wird.
• Elimination: Ein Zwei-Kompartiment-Modell beschreibt die Serumdaten, mit einer zeitunabhängigen Clearance von 0,633 l/Tag und einer anfänglichen zeitvariablen Clearance von 0,814 l/Tag, die schnell abnimmt (Halbwertszeit des Abfalls 0,471 Tage). Die effektive Halbwertszeit in der linearen Phase beträgt 7,92 Tage (geometrischer Mittelwert).
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition ist bei Patienten ab 65 Jahren dieselbe wie bei jüngeren Patienten. Eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis unter 90 ml/min) und eine leichte Leberfunktionsstörung verändern die Exposition nicht. Für eine schwere Nierenfunktionsstörung sowie für eine mäßige oder schwere Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

• In Kombination mit Gemcitabin und Oxaliplatin: Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, nicht anderweitig spezifiziert (DLBCL NOS), die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nicht geeignet sind.
• Monotherapie: Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

Die Datenlage bei CD20-negativem DLBCL ist begrenzt; dort kann der Nutzen geringer sein. Vor der Behandlung solcher Patienten sollten Risiken und Nutzen gegeneinander abgewogen werden.

• Überempfindlichkeit gegen Glofitamab, gegen Obinutuzumab oder gegen einen der sonstigen Bestandteile.
• Zu den Gegenanzeigen von Obinutuzumab (als Vorbehandlung gegeben) siehe die Fachinformation von Obinutuzumab.

Bei der Monotherapie (145 Patienten) waren die häufigsten Reaktionen (≥20 %) Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie und Hautausschlag. Mit Gemcitabin und Oxaliplatin (172 Patienten) waren es Thrombozytopenie, Zytokinfreisetzungssyndrom, Neutropenie, Anämie, Übelkeit, periphere Neuropathie, Diarrhö, erhöhte AST- und ALT-Werte, Hautausschlag, Lymphopenie, Fieber und Erbrechen. Die nachfolgenden Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade.

Sehr häufig (≥1/10)

• Monotherapie: Virusinfektionen, Tumor-Flare, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Zytokinfreisetzungssyndrom, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Übelkeit, Hautausschlag, Fieber.
• Mit Gemcitabin und Oxaliplatin: COVID-19, Infektionen der Atemwege, Pneumonie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Lymphopenie, Zytokinfreisetzungssyndrom, Hypokaliämie, Hyponatriämie, periphere Neuropathie, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Hautausschlag, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Fieber, erhöhte Werte von AST, ALT, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase und Laktatdehydrogenase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10)

• Monotherapie: bakterielle Infektionen, Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Harnwegsinfektionen und Pilzinfektionen, Sepsis, Pneumonie, Lymphopenie, febrile Neutropenie, Hyponatriämie, Tumorlysesyndrom, Verwirrtheitszustand, ICANS, Somnolenz, Tremor, gastrointestinale Blutung, Erbrechen, erhöhte Werte von ALT, AST, alkalischer Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Bilirubin und anderen Leberenzymen.
• Mit Gemcitabin und Oxaliplatin: Zytomegalievirus- und Herpesvirusinfektionen, Harnwegsinfektion, Sepsis, Candida-Infektionen, Tumor-Flare, febrile Neutropenie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom, ICANS, Kopfschmerzen, Pneumonitis, Kolitis, Pankreatitis, erhöhtes Bilirubin.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100)

• Monotherapie: Myelitis, Kolitis.
• Mit Gemcitabin und Oxaliplatin: Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, Tremor, erhöhte Leberenzyme.

Schwerwiegende Reaktionen bei mindestens 2 % der Patienten waren Zytokinfreisetzungssyndrom (22,1 % bei Monotherapie, 20,3 % bei der Kombination), Sepsis, COVID-19, Pneumonie, Fieber, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie. Schwerwiegende Infektionen traten bei 15,9 % der Patienten unter Monotherapie und bei 22,7 % unter der Kombination auf; infektionsbedingte Todesfälle wurden bei 4,8 % bzw. 3,5 % berichtet. Zwei Patienten (1,2 %) unter der Kombination hatten eine tödliche Pneumonitis. Die Behandlung wurde wegen einer Nebenwirkung bei 5,5 % (Monotherapie) und 20,9 % (Kombination) dauerhaft abgebrochen, überwiegend wegen COVID-19.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt, und Wechselwirkungen über Cytochrom-P450-Enzyme, andere metabolisierende Enzyme oder Transporter werden nicht erwartet.

• CYP450-Substrate mit enger therapeutischer Breite (zum Beispiel Warfarin, Ciclosporin): Die Zytokinfreisetzung zu Beginn der Behandlung kann CYP450-Enzyme vorübergehend unterdrücken. Das Risiko ist in der Woche nach jeder der ersten beiden Dosen (Zyklus 1, Tag 8 und 15) am höchsten, daher sollten diese Patienten zu Behandlungsbeginn überwacht werden.
• Gemcitabin und Oxaliplatin: Sie verändern die Pharmakokinetik von Glofitamab nicht.
• Obinutuzumab: als Vorbehandlung 7 Tage vor der ersten Glofitamab-Dosis gegeben; siehe dessen eigene Fachinformation.

Glofitamab darf nur unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal gegeben werden, das Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Krebserkrankungen hat und Zugang zu medizinischer Unterstützung bei schwerem Zytokinfreisetzungssyndrom und ICANS besitzt. Vor jeder Infusion in den Zyklen 1 und 2 muss mindestens eine Dosis Tocilizumab bereitgehalten werden, und innerhalb von 8 Stunden nach der vorherigen Dosis muss eine weitere Dosis beschafft werden können. Es ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt: Medizinisches Fachpersonal verdünnt es unter aseptischen Bedingungen und gibt es als Infusion über eine eigene Infusionsleitung, niemals als intravenöse Push- oder Bolusinjektion.

Vorbehandlung und Prämedikation

• Obinutuzumab: eine einzelne intravenöse Dosis von 1.000 mg an Zyklus 1, Tag 1, 7 Tage vor der ersten Glofitamab-Dosis, um zirkulierende und lymphatische B-Zellen zu verringern. Es wird mit 50 mg/Std. infundiert, alle 30 Minuten um 50 mg/Std. gesteigert, bis maximal 400 mg/Std.
• Hydratation und CRS-Prämedikation: Die Patienten sollten gut hydriert sein. Vor den Infusionen in Zyklus 1 (Tag 8 und 15), Zyklus 2 (Tag 1) und Zyklus 3 (Tag 1) erhalten alle Patienten 20 mg Dexamethason intravenös (mindestens 1 Stunde vor der Infusion abgeschlossen), ein orales Analgetikum/Antipyretikum (zum Beispiel 1.000 mg Paracetamol) und ein Antihistaminikum (zum Beispiel 50 mg Diphenhydramin), beides mindestens 30 Minuten vorher. Kann Dexamethason nicht angewendet werden, werden stattdessen 100 mg Prednison/Prednisolon oder 80 mg Methylprednisolon gegeben.
• Spätere Infusionen: Alle Patienten erhalten das Analgetikum/Antipyretikum und das Antihistaminikum; Dexamethason wird bei Patienten ergänzt, die bei der vorherigen Dosis ein Zytokinfreisetzungssyndrom hatten.
• Infektionsprophylaxe: empfohlen; bei Patienten mit erhöhtem Risiko ist eine Prophylaxe gegen Zytomegalievirus, Herpes, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und andere opportunistische Infektionen zu erwägen.

Empfohlene Dosis: Monotherapie

Jeder Zyklus dauert 21 Tage.

• Zyklus 1: Tag 1 Obinutuzumab 1.000 mg; Tag 8 Glofitamab 2,5 mg; Tag 15 Glofitamab 10 mg (Infusionen über 4 Stunden).
• Zyklus 2, Tag 1: 30 mg über 4 Stunden.
• Zyklen 3 bis 12, Tag 1: 30 mg über 2 Stunden, nach Ermessen des Arztes, wenn die vorherige Infusion gut vertragen wurde; nach einem Zytokinfreisetzungssyndrom bei der vorherigen Dosis bleibt die Infusionsdauer bei 4 Stunden.
• Dauer: maximal 12 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht beherrschbarer Toxizität.

Empfohlene Dosis: Mit Gemcitabin und Oxaliplatin

• Zyklus 1: Tag 1 Obinutuzumab 1.000 mg; Tag 2 Gemcitabin 1.000 mg/m², danach Oxaliplatin 100 mg/m²; Tag 8 Glofitamab 2,5 mg und Tag 15 Glofitamab 10 mg (jeweils 4 Stunden).
• Zyklus 2: Tag 1 Glofitamab 30 mg über 4 Stunden, danach Gemcitabin und Oxaliplatin in denselben Dosen.
• Zyklen 3 bis 8: Glofitamab 30 mg über 2 Stunden vor Gemcitabin und Oxaliplatin, die an Tag 1 oder 2 gegeben werden können (zuerst Gemcitabin).
• Zyklen 9 bis 12: Glofitamab 30 mg allein über 2 Stunden.
• Dauer: 8 Zyklen mit der Kombination, danach 4 Zyklen Glofitamab allein, insgesamt 12, oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu nicht beherrschbarer Toxizität.

Überwachung während der Behandlung

• Bei der Monotherapie werden die Patienten während aller Infusionen und nach der ersten Infusion (2,5 mg, Zyklus 1 Tag 8) mindestens 10 Stunden lang überwacht. Bei der Kombination wird die Überwachung nach dieser ersten Infusion 4 Stunden lang fortgesetzt.
• Patienten, die bei der vorherigen Infusion ein Zytokinfreisetzungssyndrom vom Grad 2 oder höher hatten, werden auch nach der nächsten Infusion überwacht.
• Alle Patienten werden über die Anzeichen eines Zytokinfreisetzungssyndroms und eines ICANS aufgeklärt und angewiesen, sich beim Auftreten dieser Anzeichen sofort an ihr medizinisches Fachpersonal zu wenden.

Dosisanpassungen und verzögerte Dosen

• Keine Dosisreduktionen von Glofitamab werden empfohlen.
• Zytokinfreisetzungssyndrom: wird nach Schweregrad behandelt. Grad 1: Symptome behandeln (Kortikosteroide oder Tocilizumab können erwogen werden, wenn es länger als 48 Stunden anhält). Grad 2: Infusion stoppen, falls es währenddessen auftritt, Symptome behandeln und Kortikosteroide geben; Tocilizumab kann erwogen werden. Grad 3: Infusion stoppen, Kortikosteroide und Tocilizumab geben; tritt Grad 3 oder höher bei einer späteren Infusion erneut auf, wird die Behandlung dauerhaft abgesetzt. Grad 4: dauerhaft absetzen, mit Kortikosteroiden und Tocilizumab. Vor der nächsten Infusion müssen die Symptome mindestens 72 Stunden lang abgeklungen sein, und die Infusion kann verlangsamt werden (bis zu 8 Stunden). Tocilizumab wird mit 8 mg/kg (maximal 800 mg) gegeben, nicht mehr als 3 Dosen innerhalb von 6 Wochen.
• ICANS: Beim ersten Anzeichen sind unterstützende Maßnahmen und eine neurologische Beurteilung zu erwägen, und Glofitamab wird bis zum Abklingen ausgesetzt. Dexamethason 10 mg intravenös alle 6 Stunden wird ab Grad 2 angewendet, und ein nicht sedierendes Antikonvulsivum wie Levetiracetam kann erwogen werden. Bei ICANS vom Grad 3, das sich nicht innerhalb von 7 Tagen bessert, ist ein dauerhaftes Absetzen zu erwägen; bei Grad 4 ist ein dauerhaftes Absetzen erforderlich.
• Versäumte Dosen bei der Step-up-Dosierung: Wird die 2,5-mg-Dosis nach Obinutuzumab um mehr als 1 Woche verzögert, wird Obinutuzumab wiederholt. Vergehen nach der 2,5-mg- oder 10-mg-Dosis 2 bis 6 Wochen, wird die zuletzt vertragene Dosis wiederholt und die Step-up-Dosierung fortgesetzt. Nach mehr als 6 Wochen werden Obinutuzumab und die gesamte Step-up-Dosierung wiederholt.
• Nach Zyklus 2: Vergehen mehr als 6 Wochen zwischen den Zyklen, werden Obinutuzumab und die Step-up-Dosierung wiederholt, bevor zur 30-mg-Dosis zurückgekehrt wird.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mäßiger Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung; bei mäßiger oder schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Es wurde über ein Zytokinfreisetzungssyndrom, einschließlich lebensbedrohlicher Reaktionen, berichtet. Seine häufigsten Anzeichen sind Fieber, Tachykardie, Hypotonie, Schüttelfrost und Hypoxie, und infusionsbedingte Reaktionen können genauso aussehen. Die meisten Ereignisse folgen auf die erste Dosis: Ein Zytokinfreisetzungssyndrom jeden Grades trat bei 54,5 % der Patienten unter Monotherapie nach der 2,5-mg-Dosis auf, mit einem medianen Beginn nach etwa 12,6 Stunden. Insgesamt trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom jeden Grades bei 67,6 % (Monotherapie) und 44,2 % (Kombination) der Patienten auf, mit Grad 3 oder höher bei 4,2 % bzw. 2,3 %. Gemeinsam damit sind erhöhte Leberwerte aufgetreten. Andere Ursachen für Fieber, Hypoxie und Hypotonie, wie Infektion oder Sepsis, müssen ausgeschlossen werden. Die Patienten tragen einen Patientenpass bei sich und müssen bei Auftreten von Symptomen jederzeit sofort ärztliche Hilfe suchen.

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Es ist ein schwerwiegendes, möglicherweise lebensbedrohliches oder tödliches ICANS aufgetreten. Es kann zusammen mit einem Zytokinfreisetzungssyndrom, nach dessen Abklingen oder ohne dieses beginnen. Zu den Anzeichen gehören Verwirrtheit, Bewusstseinstrübung, Desorientierung, Krampfanfall, Aphasie und Dysgraphie; die meisten Fälle begannen 1 bis 7 Tage (median 2 Tage) nach der letzten Dosis.

Infektionen, Neutropenie und Tumorlyse

Es sind schwerwiegende, auch tödliche Infektionen aufgetreten, und eine Prophylaxe wird empfohlen. Unter Monotherapie trat eine Neutropenie bei 40,0 % der Patienten auf (Grad 3 oder 4 bei 29,0 %), die im Median 29 Tage nach Behandlungsbeginn einsetzte und bei 11,7 % länger als 30 Tage anhielt. Ein Tumor-Flare trat bei 11,7 % der Patienten unter Monotherapie auf, meist in Zyklus 1, mit Schmerzen in betroffenen Lymphknoten oder Atemnot durch einen Pleuraerguss. Ein Tumorlysesyndrom trat bei 1,4 % auf. Kolitis und, unter der Kombination, Pneumonitis wurden ebenfalls berichtet.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu gewährleisten, müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Verhütung: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 2 Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen und keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion vor. Glofitamab ist ein IgG-Antikörper, und IgG passiert die Plazenta, daher werden wahrscheinlich fetale B-Zellen depletiert. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen. Patientinnen sollten ihre Ärztin oder ihren Arzt informieren, wenn sie schwanger werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Glofitamab in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 2 Monate nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen weder Daten beim Menschen noch tierexperimentelle Daten zur Fertilität vor.

Polysorbat 20

Jede 2,5-ml-Durchstechflasche enthält 1,25 mg und jede 10-ml-Durchstechflasche 5 mg Polysorbat 20 (0,5 mg/ml).

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Glofitamab hat wegen des Risikos eines ICANS und einer Bewusstseinstrübung großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten es vermeiden, während der Step-up-Dosierung 48 Stunden lang nach jeder der ersten beiden Dosen Fahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, sowie beim Auftreten von Symptomen eines ICANS oder Zytokinfreisetzungssyndroms.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Das Produkt erfordert vom Hersteller bis zur Anwendung eine Handhabung unter Einhaltung der Kühlkette. Nach der Verdünnung sofort verwenden; wird sie nicht sofort verwendet, beträgt die Gebrauchsstabilität 72 Stunden bei 2–8 °C oder 24 Stunden bei 30 °C, gefolgt von einer Infusionsdauer von bis zu 8 Stunden, und der Anwender ist für die Aufbewahrungszeiten verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten sollten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

30 Monate für die ungeöffnete Durchstechflasche. Für die verdünnte Lösung siehe Lagerungsbedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Glofitamab unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und wird unter der Aufsicht einer in der Krebsbehandlung erfahrenen Fachärztin oder eines in der Krebsbehandlung erfahrenen Facharztes angewendet. Es wird im Krankenhaus infundiert, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, unter Kühlkettenbedingungen bei 2–8 °C.