Глофитамаб

Глофитамаб — гуманизированное биспецифическое антитело к CD20/CD3, получаемое в клетках яичников китайского хомячка методом рекомбинантной ДНК. Он направляет собственные Т-клетки пациента против В-клеток, экспрессирующих CD20, включая клетки лимфомы. Поскольку антитело перенаправляет Т-клетки, оно также вызывает высвобождение цитокинов, чем объясняются его основные токсические эффекты и осторожное ступенчатое повышение доз в начале лечения.

Механизм действия

• Двойное связывание: глофитамаб связывается бивалентно с CD20 на поверхности В-клеток и моновалентно с CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора на Т-клетках.
• Иммунологический синапс: связываясь с обеими клетками одновременно, он образует иммунологический синапс, который приводит к активации и пролиферации Т-клеток, секреции цитокинов и высвобождению цитолитических белков, а значит, к лизису В-клеток, экспрессирующих CD20.
• Истощение В-клеток: в исследовании NP30179 у 84 % пациентов В-клетки были истощены (менее 70 клеток/мкл) ещё до предварительного лечения обинутузумабом; после него истощение отмечалось у всех 94 пациентов, подлежащих оценке, а число В-клеток оставалось низким в ходе лечения. В исследовании STARGLO доля выросла с 63,9 % до 79,4 %.
• Цитокины: при ступенчатом повышении доз в цикле 1 уровень ИЛ-6 в плазме кратковременно повышался примерно через 6 часов после инфузии, оставался повышенным через 20 часов и возвращался к исходному уровню до следующей инфузии.
• Электрофизиология сердца: значение QTc после исходного уровня выше 450 мс отмечено у 16 из 145 пациентов (исследование монотерапии) и у 16 из 172 пациентов (исследование комбинации); один случай признан клинически значимым, и ни один пациент не прекратил лечение по этой причине.

Фармакокинетика

• Всасывание: вводится внутривенной инфузией; максимальная концентрация достигается к концу инфузии. Фармакокинетика линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 0,005 до 30 мг и не меняется со временем.
• Распределение: центральный объём распределения 3,34 л, близкий к общему объёму сыворотки; периферический объём 2,35 л.
• Метаболизм: не изучался. Как и другие антитела, он, как ожидается, выводится главным образом путём катаболизма до небольших пептидов и аминокислот.
• Выведение: данные по сыворотке описываются двухкамерной моделью с не зависящим от времени клиренсом 0,633 л/сут и начальным изменяющимся во времени клиренсом 0,814 л/сут, который быстро снижается (период полураспада этого снижения 0,471 дня). Эффективный период полувыведения в линейной фазе составляет 7,92 дня (среднее геометрическое).
• Особые группы пациентов: экспозиция у пациентов в возрасте 65 лет и старше такая же, как у более молодых. Лёгкое или умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина от 30 до менее 90 мл/мин) и лёгкое нарушение функции печени не изменяют экспозицию. Данных при тяжёлом нарушении функции почек, а также при умеренном или тяжёлом нарушении функции печени нет.

• Комбинация с гемцитабином и оксалиплатином: взрослые с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой без дополнительных уточнений (ДВККЛ БДУ), не подходящие для аутологичной трансплантации стволовых клеток (ауто-ТСК).
• Монотерапия: взрослые с рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (ДВККЛ) после двух или более линий системной терапии.

Данные при CD20-отрицательной ДВККЛ ограничены, и польза при ней может быть меньше; перед лечением таких пациентов следует взвесить риски и пользу.

• Гиперчувствительность к глофитамабу, к обинутузумабу или к любому из вспомогательных веществ.
• Противопоказания обинутузумаба (вводится для предварительного лечения) см. в SmPC обинутузумаба.

При монотерапии (145 пациентов) наиболее частыми реакциями (≥20 %) были синдром высвобождения цитокинов, нейтропения, анемия, тромбоцитопения и сыпь. В сочетании с гемцитабином и оксалиплатином (172 пациента) это были тромбоцитопения, синдром высвобождения цитокинов, нейтропения, анемия, тошнота, периферическая нейропатия, диарея, повышение АСТ и АЛТ, сыпь, лимфопения, лихорадка и рвота. Приведённые ниже частоты относятся ко всем степеням.

Очень частые (≥1/10)

• Монотерапия: вирусные инфекции, вспышка опухоли, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, синдром высвобождения цитокинов, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, головная боль, запор, диарея, тошнота, сыпь, лихорадка.
• В сочетании с гемцитабином и оксалиплатином: COVID-19, инфекции дыхательных путей, пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, синдром высвобождения цитокинов, гипокалиемия, гипонатриемия, периферическая нейропатия, тошнота, диарея, рвота, боль в животе, запор, сыпь, скелетно-мышечная боль, лихорадка, повышение АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы.

Частые (≥1/100 до <1/10)

• Монотерапия: бактериальные инфекции, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей и грибковые инфекции, сепсис, пневмония, лимфопения, фебрильная нейтропения, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли, состояние спутанности сознания, ICANS, сонливость, тремор, желудочно-кишечное кровотечение, рвота, повышение АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина и других печёночных ферментов.
• В сочетании с гемцитабином и оксалиплатином: цитомегаловирусные и герпетические вирусные инфекции, инфекция мочевыводящих путей, сепсис, инфекции, вызванные Candida, вспышка опухоли, фебрильная нейтропения, гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли, ICANS, головная боль, пневмонит, колит, панкреатит, повышение билирубина.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100)

• Монотерапия: миелит, колит.
• В сочетании с гемцитабином и оксалиплатином: пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, тремор, повышение уровня печёночных ферментов.

Серьёзные реакции, возникшие не менее чем у 2 % пациентов, включали синдром высвобождения цитокинов (22,1 % при монотерапии, 20,3 % при комбинации), сепсис, COVID-19, пневмонию, лихорадку, тромбоцитопению и фебрильную нейтропению. Серьёзные инфекции возникли у 15,9 % пациентов при монотерапии и у 22,7 % при комбинации; смерти, связанные с инфекциями, были зарегистрированы у 4,8 % и 3,5 % соответственно. У двух пациентов (1,2 %), получавших комбинацию, развился смертельный пневмонит. Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательной реакции у 5,5 % (монотерапия) и 20,9 % (комбинация), в основном из-за COVID-19.

Исследования взаимодействий не проводились, и взаимодействия через ферменты цитохрома P450, другие метаболизирующие ферменты или транспортёры не ожидаются.

• Субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, варфарин, циклоспорин): высвобождение цитокинов в начале лечения может временно подавлять ферменты CYP450. Риск наиболее высок в течение недели после каждой из первых двух доз (цикл 1, дни 8 и 15), поэтому за такими пациентами следует наблюдать в начале лечения.
• Гемцитабин и оксалиплатин: они не изменяют фармакокинетику глофитамаба.
• Обинутузумаб: вводится для предварительного лечения за 7 дней до первой дозы глофитамаба; см. его собственный SmPC.

Глофитамаб должен вводиться только под наблюдением медицинского работника, имеющего опыт диагностики и лечения рака, при наличии доступа к медицинской помощи при тяжёлом синдроме высвобождения цитокинов и ICANS. Перед каждой инфузией в циклах 1 и 2 должна быть под рукой как минимум одна доза тоцилизумаба, и ещё одну дозу должно быть возможно получить в течение 8 часов после предыдущей. Препарат предназначен только для внутривенного применения: медицинский работник разводит его с соблюдением асептической техники и вводит в виде инфузии через отдельную линию, но никогда не струйно и не болюсом.

Предварительное лечение и премедикация

• Обинутузумаб: однократная внутривенная доза 1 000 мг в цикле 1, день 1, за 7 дней до первой дозы глофитамаба, для снижения числа циркулирующих и лимфоидных В-клеток. Его вводят со скоростью 50 мг/ч, увеличивая на 50 мг/ч каждые 30 минут до максимума 400 мг/ч.
• Гидратация и премедикация СВЦ: пациенты должны быть хорошо гидратированы. Перед инфузиями в цикле 1 (дни 8 и 15), цикле 2 (день 1) и цикле 3 (день 1) все пациенты получают 20 мг дексаметазона внутривенно (введение завершают не менее чем за 1 час до инфузии), пероральное обезболивающее/жаропонижающее средство (например, 1 000 мг парацетамола) и антигистаминное средство (например, 50 мг дифенгидрамина), оба не менее чем за 30 минут до инфузии. Если дексаметазон применить нельзя, вместо него дают 100 мг преднизона/преднизолона или 80 мг метилпреднизолона.
• Последующие инфузии: все пациенты получают обезболивающее/жаропонижающее и антигистаминное средство; дексаметазон добавляют пациентам, у которых при предыдущей дозе развился синдром высвобождения цитокинов.
• Профилактика инфекций: рекомендуется; у пациентов с повышенным риском следует рассмотреть профилактику цитомегаловирусной и герпетической инфекций, пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и других оппортунистических инфекций.

Рекомендуемая доза: монотерапия

Каждый цикл длится 21 день.

• Цикл 1: день 1 — обинутузумаб 1 000 мг; день 8 — глофитамаб 2,5 мг; день 15 — глофитамаб 10 мг (4-часовые инфузии).
• Цикл 2, день 1: 30 мг в течение 4 часов.
• Циклы с 3 по 12, день 1: 30 мг в течение 2 часов, по усмотрению врача, если предыдущая инфузия переносилась хорошо; после синдрома высвобождения цитокинов при предыдущей дозе длительность инфузии остаётся равной 4 часам.
• Длительность: максимум 12 циклов или до прогрессирования заболевания либо неконтролируемой токсичности.

Рекомендуемая доза: в сочетании с гемцитабином и оксалиплатином

• Цикл 1: день 1 — обинутузумаб 1 000 мг; день 2 — гемцитабин 1 000 мг/м², затем оксалиплатин 100 мг/м²; день 8 — глофитамаб 2,5 мг и день 15 — глофитамаб 10 мг (по 4 часа каждая).
• Цикл 2: день 1 — глофитамаб 30 мг в течение 4 часов, затем гемцитабин и оксалиплатин в тех же дозах.
• Циклы с 3 по 8: глофитамаб 30 мг в течение 2 часов перед гемцитабином и оксалиплатином, которые можно вводить в день 1 или 2 (сначала гемцитабин).
• Циклы с 9 по 12: только глофитамаб 30 мг в течение 2 часов.
• Длительность: 8 циклов комбинации, затем 4 цикла только глофитамаба, всего 12, либо до прогрессирования или неконтролируемой токсичности.

Наблюдение во время лечения

• При монотерапии пациентов наблюдают во время всех инфузий и не менее 10 часов после первой инфузии (2,5 мг, цикл 1, день 8). При комбинации наблюдение после этой первой инфузии продолжается 4 часа.
• Пациентов, у которых при предыдущей инфузии развился синдром высвобождения цитокинов 2-й степени или выше, наблюдают и после следующей инфузии.
• Всем пациентам разъясняют признаки синдрома высвобождения цитокинов и ICANS и сообщают, что при их появлении нужно немедленно обратиться к своему медицинскому работнику.

Изменение дозы и отложенные дозы

• Снижение доз глофитамаба не рекомендуется.
• Синдром высвобождения цитокинов: тактика зависит от степени. Степень 1: лечить симптомы (при длительности более 48 часов можно рассмотреть кортикостероиды или тоцилизумаб). Степень 2: прекратить инфузию, если реакция возникла во время неё, лечить симптомы и назначить кортикостероиды; можно рассмотреть тоцилизумаб. Степень 3: прекратить инфузию, назначить кортикостероиды и тоцилизумаб; если степень 3 или выше повторяется при последующей инфузии, лечение прекращают окончательно. Степень 4: прекратить окончательно, с кортикостероидами и тоцилизумабом. Перед следующей инфузией симптомы должны отсутствовать не менее 72 часов, а инфузию можно замедлить (до 8 часов). Тоцилизумаб вводят в дозе 8 мг/кг (максимум 800 мг), не более 3 доз за 6 недель.
• ICANS: при первых признаках следует рассмотреть поддерживающую терапию и консультацию невролога и отложить введение глофитамаба до разрешения. Дексаметазон 10 мг внутривенно каждые 6 часов применяют при степени 2 и выше, а также можно рассмотреть неседативный противосудорожный препарат, например леветирацетам. При ICANS степени 3, не улучшающемся в течение 7 дней, следует рассмотреть окончательное прекращение лечения; при степени 4 требуется окончательная отмена.
• Пропущенные дозы при ступенчатом повышении доз: если введение дозы 2,5 мг задерживается более чем на 1 неделю после обинутузумаба, обинутузумаб вводят повторно. Если после дозы 2,5 мг или 10 мг проходит от 2 до 6 недель, повторяют последнюю перенесённую дозу и возобновляют ступенчатое повышение. После более чем 6 недель повторяют обинутузумаб и всё ступенчатое повышение доз целиком.
• После цикла 2: если между циклами проходит более 6 недель, обинутузумаб и ступенчатое повышение доз повторяют перед возвратом к дозе 30 мг.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком или умеренном нарушении; при тяжёлом нарушении не изучалось.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком нарушении; при умеренном или тяжёлом нарушении не изучалось.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены.

Синдром высвобождения цитокинов

Сообщалось о синдроме высвобождения цитокинов, включая жизнеугрожающие реакции. Его наиболее частые признаки — лихорадка, тахикардия, артериальная гипотензия, озноб и гипоксия, и реакции, связанные с инфузией, могут выглядеть так же. Большинство случаев возникает после первой дозы: синдром любой степени развился у 54,5 % пациентов на монотерапии после дозы 2,5 мг, при медиане времени до развития около 12,6 часа. В целом синдром высвобождения цитокинов любой степени развился у 67,6 % (монотерапия) и 44,2 % (комбинация) пациентов, степени 3 или выше — у 4,2 % и 2,3 % соответственно. Одновременно с ним отмечалось повышение печёночных показателей. Необходимо исключить другие причины лихорадки, гипоксии и артериальной гипотензии, такие как инфекция или сепсис. Пациенты носят с собой карту пациента и должны немедленно обращаться за медицинской помощью при появлении симптомов в любое время.

Нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

Отмечался серьёзный, потенциально жизнеугрожающий или смертельный ICANS. Он может начаться одновременно с синдромом высвобождения цитокинов, после его разрешения или без него. Признаки включают спутанность сознания, угнетение сознания, дезориентацию, судорожный припадок, афазию и дисграфию; большинство случаев началось через период от 1 до 7 дней (медиана 2 дня) после последней дозы.

Инфекции, нейтропения и лизис опухоли

Отмечались серьёзные инфекции, в том числе с летальным исходом, и рекомендуется профилактика. При монотерапии нейтропения развилась у 40,0 % пациентов (степени 3 или 4 — у 29,0 %), начавшись через 29 дней (медиана) после начала лечения и продлившись более 30 дней у 11,7 %. Вспышка опухоли отмечена у 11,7 % пациентов на монотерапии, в основном в цикле 1, с болью в поражённых лимфатических узлах или одышкой из-за плеврального выпота. Синдром лизиса опухоли развился у 1,4 %. Сообщалось также о колите и, при комбинации, о пневмоните.

Прослеживаемость

Для обеспечения прослеживаемости биологических препаратов необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщины с сохранённой репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения и не менее 2 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин и исследований репродуктивной токсичности на животных нет. Глофитамаб — антитело класса IgG, а IgG проникает через плаценту, поэтому он, вероятно, вызывает истощение В-клеток плода. Он не рекомендуется при беременности и женщинам с сохранённой репродуктивной функцией, не использующим контрацепцию. Пациенткам следует сообщить врачу, если они забеременели.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли глофитамаб в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 2 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данных о фертильности у человека и у животных нет.

Полисорбат 20

Каждый флакон объёмом 2,5 мл содержит 1,25 мг, а каждый флакон объёмом 10 мл — 5 мг полисорбата 20 (0,5 мг/мл).

Влияние на управление транспортными средствами

Глофитамаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за риска ICANS и угнетения сознания. Пациентам следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами в течение 48 часов после каждой из первых двух доз при ступенчатом повышении доз, а также при появлении симптомов ICANS или синдрома высвобождения цитокинов.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в наружной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Препарату требуется соблюдение холодовой цепи от производителя до места применения. После разведения использовать немедленно; если он не используется сразу, стабильность при использовании составляет 72 часа при 2–8 °C или 24 часа при 30 °C с последующей инфузией длительностью до 8 часов, а за время хранения отвечает пользователь; оно обычно не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

30 месяцев для невскрытого флакона. Для разведённого раствора см. раздел «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx). Глофитамаб подлежит ограниченному отпуску по медицинскому рецепту (Приложение II B) и применяется под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения рака. Он вводится инфузией в больнице, поэтому поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с соблюдением холодовой цепи при 2–8 °C.