Glofitamab

Glofitamab è un anticorpo bispecifico anti-CD20/anti-CD3 umanizzato, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Coinvolge i linfociti T del paziente contro i linfociti B che esprimono CD20, comprese le cellule del linfoma. Poiché l’anticorpo reindirizza i linfociti T, innesca anche un rilascio di citochine, il che spiega le sue principali tossicità e l’attenta somministrazione a incremento graduale delle dosi con cui si avvia il trattamento.

Meccanismo d’azione

• Doppio legame: glofitamab si lega in modo bivalente a CD20 sulla superficie dei linfociti B e in modo monovalente a CD3 nel complesso del recettore dei linfociti T sui linfociti T.
• Sinapsi immunologica: legando entrambe le cellule contemporaneamente forma una sinapsi immunologica, che porta all’attivazione e alla proliferazione dei linfociti T, alla secrezione di citochine e al rilascio di proteine citolitiche e quindi alla lisi dei linfociti B che esprimono CD20.
• Deplezione dei linfociti B: nello studio NP30179, l’84% dei pazienti presentava già una deplezione dei linfociti B (meno di 70 cellule/µl) prima del pretrattamento con obinutuzumab; dopo di esso, tutti i 94 pazienti valutabili presentavano deplezione, e la conta dei linfociti B è rimasta bassa durante il trattamento. Nello studio STARGLO la percentuale è salita dal 63,9% al 79,4%.
• Citochine: durante la somministrazione a incremento graduale nel ciclo 1, l’IL-6 plasmatica è aumentata brevemente, circa 6 ore dopo l’infusione, è rimasta elevata a 20 ore ed è tornata al valore basale prima dell’infusione successiva.
• Elettrofisiologia cardiaca: un QTc superiore a 450 ms dopo il basale si è verificato in 16 pazienti su 145 (studio in monoterapia) e in 16 pazienti su 172 (studio in associazione); un caso è stato giudicato clinicamente significativo e nessun paziente ha interrotto il trattamento per questo motivo.

Farmacocinetica

• Assorbimento: somministrato mediante infusione endovenosa; la concentrazione massima viene raggiunta al termine dell’infusione. La farmacocinetica è lineare e proporzionale alla dose nell’intervallo da 0,005 a 30 mg e non cambia nel tempo.
• Distribuzione: volume di distribuzione centrale di 3,34 l, vicino al volume sierico totale; volume periferico di 2,35 l.
• Metabolismo: non studiato. Come per gli altri anticorpi, si prevede che venga eliminato principalmente per catabolismo in piccoli peptidi e amminoacidi.
• Eliminazione: un modello a due compartimenti descrive i dati sierici, con una clearance indipendente dal tempo di 0,633 l/giorno e una clearance iniziale variabile nel tempo di 0,814 l/giorno che decade rapidamente (emivita di decadimento 0,471 giorni). L’emivita effettiva nella fase lineare è di 7,92 giorni (media geometrica).
• Popolazioni speciali: l’esposizione è la stessa nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni e nei pazienti più giovani. Una compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 30 a meno di 90 ml/min) e una compromissione epatica lieve non modificano l’esposizione. Non ci sono dati nella compromissione renale grave né nella compromissione epatica moderata o grave.

• Associazione con gemcitabina e oxaliplatino: adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL NOS) recidivante o refrattario, non idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
• Monoterapia: adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.

I dati sono limitati nel DLBCL CD20-negativo, in cui il beneficio può essere minore; prima di trattare questi pazienti occorre valutare rischi e benefici.

• Ipersensibilità a glofitamab, a obinutuzumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Per le controindicazioni di obinutuzumab (somministrato come pretrattamento), vedere l’RCP di obinutuzumab.

Con la monoterapia (145 pazienti) le reazioni più comuni (≥20%) sono state sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, anemia, trombocitopenia ed eruzione cutanea. Con gemcitabina e oxaliplatino (172 pazienti) sono state trombocitopenia, sindrome da rilascio di citochine, neutropenia, anemia, nausea, neuropatia periferica, diarrea, aumento di AST e ALT, eruzione cutanea, linfopenia, piressia e vomito. Le frequenze riportate di seguito si riferiscono a tutti i gradi.

Molto comuni (≥1/10)

• Monoterapia: infezioni virali, flare tumorale, neutropenia, anemia, trombocitopenia, sindrome da rilascio di citochine, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipokaliemia, cefalea, stipsi, diarrea, nausea, eruzione cutanea, piressia.
• Con gemcitabina e oxaliplatino: COVID-19, infezioni delle vie respiratorie, polmonite, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, sindrome da rilascio di citochine, ipokaliemia, iponatriemia, neuropatia periferica, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, stipsi, eruzione cutanea, dolore muscoloscheletrico, piressia, aumento di AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi e lattato deidrogenasi.

Comuni (≥1/100, <1/10)

• Monoterapia: infezioni batteriche, delle vie respiratorie superiori e inferiori, delle vie urinarie e fungine, sepsi, polmonite, linfopenia, neutropenia febbrile, iponatriemia, sindrome da lisi tumorale, stato confusionale, ICANS, sonnolenza, tremore, emorragia gastrointestinale, vomito, aumento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltransferasi, bilirubina e altri enzimi epatici.
• Con gemcitabina e oxaliplatino: infezioni da citomegalovirus e da herpesvirus, infezione delle vie urinarie, sepsi, infezioni da Candida, flare tumorale, neutropenia febbrile, ipomagnesiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, sindrome da lisi tumorale, ICANS, cefalea, pneumonite, colite, pancreatite, aumento della bilirubina.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100)

• Monoterapia: mielite, colite.
• Con gemcitabina e oxaliplatino: polmonite da Pneumocystis jirovecii, tremore, aumento degli enzimi epatici.

Le reazioni gravi verificatesi in almeno il 2% dei pazienti hanno incluso sindrome da rilascio di citochine (22,1% con la monoterapia, 20,3% con l’associazione), sepsi, COVID-19, polmonite, piressia, trombocitopenia e neutropenia febbrile. Infezioni gravi si sono verificate nel 15,9% dei pazienti in monoterapia e nel 22,7% con l’associazione; decessi correlati a infezioni sono stati riportati nel 4,8% e nel 3,5%. Due pazienti (1,2%) in trattamento con l’associazione hanno avuto una pneumonite fatale. Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di una reazione avversa nel 5,5% (monoterapia) e nel 20,9% (associazione), principalmente a causa di COVID-19.

Non sono stati effettuati studi di interazione e non sono attese interazioni attraverso gli enzimi del citocromo P450, altri enzimi metabolizzanti o trasportatori.

• Substrati del CYP450 con indice terapeutico ristretto (per esempio warfarin, ciclosporina): il rilascio di citochine all’inizio del trattamento può sopprimere temporaneamente gli enzimi del CYP450. Il rischio è più alto nella settimana successiva a ciascuna delle prime due dosi (ciclo 1, giorni 8 e 15), per cui questi pazienti devono essere monitorati all’inizio del trattamento.
• Gemcitabina e oxaliplatino: non modificano la farmacocinetica di glofitamab.
• Obinutuzumab: somministrato come pretrattamento 7 giorni prima della prima dose di glofitamab; vedere il suo RCP.

Glofitamab deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nella diagnosi e nel trattamento del cancro, con accesso a supporto medico per la sindrome da rilascio di citochine grave e per l’ICANS. Prima di ogni infusione nei cicli 1 e 2 deve essere disponibile almeno una dose di tocilizumab, e un’ulteriore dose deve poter essere ottenuta entro 8 ore dalla precedente. È esclusivamente per uso endovenoso: un operatore sanitario lo diluisce con tecnica asettica e lo somministra come infusione attraverso una linea dedicata, mai come push endovenoso o bolo.

Pretrattamento e premedicazione

• Obinutuzumab: una singola dose endovenosa di 1.000 mg al ciclo 1, giorno 1, 7 giorni prima della prima dose di glofitamab, per ridurre i linfociti B circolanti e linfoidi. Viene infuso a 50 mg/h, aumentando di 50 mg/h ogni 30 minuti fino a un massimo di 400 mg/h.
• Idratazione e premedicazione per la CRS: i pazienti devono essere ben idratati. Per le infusioni del ciclo 1 (giorni 8 e 15), del ciclo 2 (giorno 1) e del ciclo 3 (giorno 1), tutti i pazienti ricevono 20 mg di desametasone per via endovenosa (completato almeno 1 ora prima dell’infusione), un analgesico/antipiretico orale (per esempio 1.000 mg di paracetamolo) e un antistaminico (per esempio 50 mg di difenidramina), entrambi almeno 30 minuti prima. Se non è possibile usare il desametasone, vengono somministrati invece 100 mg di prednisone/prednisolone o 80 mg di metilprednisolone.
• Infusioni successive: tutti i pazienti ricevono l’analgesico/antipiretico e l’antistaminico; il desametasone viene aggiunto nei pazienti che hanno avuto sindrome da rilascio di citochine con la dose precedente.
• Profilassi delle infezioni: raccomandata; considerare la profilassi contro citomegalovirus, herpes, polmonite da Pneumocystis jirovecii e altre infezioni opportunistiche nei pazienti a maggior rischio.

Dose raccomandata: monoterapia

Ogni ciclo dura 21 giorni.

• Ciclo 1: giorno 1 obinutuzumab 1.000 mg; giorno 8 glofitamab 2,5 mg; giorno 15 glofitamab 10 mg (infusioni di 4 ore).
• Ciclo 2, giorno 1: 30 mg in 4 ore.
• Cicli da 3 a 12, giorno 1: 30 mg in 2 ore, a discrezione del medico se l’infusione precedente è stata ben tollerata; dopo una sindrome da rilascio di citochine con la dose precedente la durata dell’infusione resta di 4 ore.
• Durata: un massimo di 12 cicli, oppure fino a progressione della malattia o tossicità ingestibile.

Dose raccomandata: con gemcitabina e oxaliplatino

• Ciclo 1: giorno 1 obinutuzumab 1.000 mg; giorno 2 gemcitabina 1.000 mg/m² poi oxaliplatino 100 mg/m²; giorno 8 glofitamab 2,5 mg e giorno 15 glofitamab 10 mg (4 ore ciascuna).
• Ciclo 2: giorno 1 glofitamab 30 mg in 4 ore, poi gemcitabina e oxaliplatino alle stesse dosi.
• Cicli da 3 a 8: glofitamab 30 mg in 2 ore prima di gemcitabina e oxaliplatino, che possono essere somministrati al giorno 1 o 2 (prima la gemcitabina).
• Cicli da 9 a 12: glofitamab 30 mg da solo in 2 ore.
• Durata: 8 cicli con l’associazione, poi 4 cicli di solo glofitamab, 12 in totale, oppure fino a progressione o tossicità ingestibile.

Monitoraggio durante il trattamento

• Con la monoterapia, i pazienti vengono monitorati durante tutte le infusioni e per almeno 10 ore dopo la prima infusione (2,5 mg, ciclo 1 giorno 8). Con l’associazione, il monitoraggio prosegue per 4 ore dopo quella prima infusione.
• I pazienti che hanno avuto una sindrome da rilascio di citochine di grado 2 o superiore con l’infusione precedente vengono monitorati anche dopo l’infusione successiva.
• Tutti i pazienti ricevono indicazioni sui segni della sindrome da rilascio di citochine e dell’ICANS e vengono invitati a contattare immediatamente il proprio operatore sanitario se compaiono.

Modifiche della dose e dosi ritardate

• Nessuna riduzione della dose di glofitamab è raccomandata.
• Sindrome da rilascio di citochine: gestita in base al grado. Grado 1: trattare i sintomi (si possono considerare corticosteroidi o tocilizumab se dura più di 48 ore). Grado 2: interrompere l’infusione se si verifica durante la stessa, trattare i sintomi e somministrare corticosteroidi; si può considerare tocilizumab. Grado 3: interrompere l’infusione, somministrare corticosteroidi e tocilizumab; se un grado 3 o superiore si ripresenta a un’infusione successiva, il trattamento viene interrotto definitivamente. Grado 4: interruzione definitiva, con corticosteroidi e tocilizumab. Prima dell’infusione successiva i sintomi devono essersi risolti da almeno 72 ore e l’infusione può essere rallentata (fino a 8 ore). Il tocilizumab viene somministrato a 8 mg/kg (massimo 800 mg), con non più di 3 dosi in 6 settimane.
• ICANS: al primo segno, considerare le cure di supporto e una valutazione neurologica e sospendere glofitamab fino alla risoluzione. Il desametasone 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore viene usato dal grado 2 in su, e si può considerare un antiepilettico non sedativo come il levetiracetam. Per l’ICANS di grado 3 che non migliora entro 7 giorni, considerare l’interruzione definitiva; il grado 4 richiede la sospensione definitiva.
• Dosi saltate durante la somministrazione a incremento graduale: se la dose da 2,5 mg è ritardata di più di 1 settimana dopo obinutuzumab, obinutuzumab viene ripetuto. Se passano da 2 a 6 settimane dopo la dose da 2,5 mg o da 10 mg, viene ripetuta l’ultima dose tollerata e l’incremento graduale riprende. Dopo più di 6 settimane, vengono ripetuti obinutuzumab e l’intero incremento graduale.
• Dopo il ciclo 2: se passano più di 6 settimane tra i cicli, obinutuzumab e la somministrazione a incremento graduale vengono ripetuti prima di tornare alla dose da 30 mg.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; non studiato nella compromissione moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

Sindrome da rilascio di citochine

È stata riportata sindrome da rilascio di citochine, comprese reazioni potenzialmente letali. I suoi segni più comuni sono piressia, tachicardia, ipotensione, brividi e ipossia, e le reazioni correlate all’infusione possono avere lo stesso aspetto. La maggior parte degli eventi segue la prima dose: un evento di qualsiasi grado si è verificato nel 54,5% dei pazienti in monoterapia dopo la dose da 2,5 mg, con un esordio mediano di circa 12,6 ore. Complessivamente, la sindrome da rilascio di citochine di qualsiasi grado si è verificata nel 67,6% (monoterapia) e nel 44,2% (associazione) dei pazienti, con grado 3 o superiore nel 4,2% e nel 2,3%. Sono comparsi insieme ad essa aumenti dei test epatici. Devono essere escluse altre cause di febbre, ipossia e ipotensione, come infezione o sepsi. I pazienti portano con sé una scheda per il paziente e devono rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono sintomi in qualsiasi momento.

Sindrome di neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)

Si è verificata ICANS grave, potenzialmente letale o fatale. Può iniziare insieme alla sindrome da rilascio di citochine, dopo la sua risoluzione o senza di essa. I segni comprendono confusione, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, convulsioni, afasia e disgrafia; la maggior parte dei casi è iniziata da 1 a 7 giorni (mediana 2 giorni) dopo l’ultima dose.

Infezioni, neutropenia e lisi tumorale

Si sono verificate infezioni gravi, anche fatali, e si raccomanda la profilassi. Con la monoterapia, la neutropenia si è verificata nel 40,0% dei pazienti (grado 3 o 4 nel 29,0%), con inizio a una mediana di 29 giorni dall’inizio del trattamento e durata superiore a 30 giorni nell’11,7%. Il flare tumorale si è verificato nell’11,7% dei pazienti in monoterapia, soprattutto nel ciclo 1, con dolore nei linfonodi interessati o mancanza di respiro da versamento pleurico. La sindrome da lisi tumorale si è verificata nell’1,4%. Sono state riportate anche colite e, con l’associazione, pneumonite.

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione altamente efficace durante il trattamento e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza né studi riproduttivi sugli animali. Glofitamab è un anticorpo IgG e le IgG attraversano la placenta, per cui è probabile che causi deplezione dei linfociti B fetali. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Le pazienti devono informare il medico se iniziano una gravidanza.
• Allattamento: non è noto se glofitamab passi nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati sulla fertilità né nell’uomo né negli animali.

Polisorbato 20

Ogni flaconcino da 2,5 ml contiene 1,25 mg e ogni flaconcino da 10 ml 5 mg di polisorbato 20 (0,5 mg/ml).

Effetto sulla guida

Glofitamab ha un’influenza importante sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari a causa del rischio di ICANS e di riduzione del livello di coscienza. I pazienti devono evitare di guidare o di usare macchinari per 48 ore dopo ciascuna delle prime due dosi durante la somministrazione a incremento graduale, e se compaiono sintomi di ICANS o di sindrome da rilascio di citochine.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella confezione esterna per proteggerli dalla luce. Non congelare. Il prodotto richiede una gestione in catena del freddo dal produttore al punto di utilizzo. Dopo la diluizione, utilizzare immediatamente; se non viene utilizzato subito, la stabilità durante l’uso è di 72 ore a 2–8 °C oppure di 24 ore a 30 °C seguite da un tempo di infusione fino a 8 ore, e l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

30 mesi per il flaconcino non aperto. Per la soluzione diluita, vedere Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Glofitamab è soggetto a prescrizione medica limitativa (allegato II B) ed è utilizzato sotto la supervisione di uno specialista esperto nel trattamento del cancro. Viene infuso in ospedale, per cui è fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, in condizioni di catena del freddo a 2–8 °C.