Glofitamab

Glofitamab jest humanizowanym bispecyficznym przeciwciałem anty-CD20/anty-CD3, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego techniką rekombinacji DNA. Angażuje własne limfocyty T pacjenta przeciwko limfocytom B wykazującym ekspresję CD20, w tym komórkom chłoniaka. Ponieważ przeciwciało przekierowuje limfocyty T, wywołuje również uwalnianie cytokin, co wyjaśnia jego główne działania toksyczne oraz ostrożne, stopniowe zwiększanie dawek stosowane na początku leczenia.

Mechanizm działania

• Podwójne wiązanie: glofitamab wiąże się dwuwartościowo z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowartościowo z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na limfocytach T.
• Synapsa immunologiczna: wiążąc jednocześnie obie komórki, tworzy synapsę immunologiczną, co prowadzi do aktywacji i proliferacji limfocytów T, wydzielania cytokin i uwalniania białek cytolitycznych, a tym samym do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20.
• Deplecja limfocytów B: w badaniu NP30179 u 84% pacjentów stwierdzono już deplecję limfocytów B (poniżej 70 komórek/µl) przed leczeniem wstępnym obinutuzumabem; po nim deplecję stwierdzono u wszystkich 94 pacjentów podlegających ocenie, a liczba limfocytów B pozostawała niska w trakcie leczenia. W badaniu STARGLO odsetek wzrósł z 63,9% do 79,4%.
• Cytokiny: podczas stopniowego zwiększania dawek w cyklu 1 stężenie IL-6 w osoczu krótko wzrastało, około 6 godzin po wlewie, utrzymywało się na podwyższonym poziomie po 20 godzinach i wracało do wartości wyjściowej przed następnym wlewem.
• Elektrofizjologia serca: wartość QTc powyżej 450 ms po wartości początkowej wystąpiła u 16 z 145 pacjentów (badanie monoterapii) i u 16 ze 172 pacjentów (badanie skojarzenia); jeden przypadek uznano za istotny klinicznie, a żaden pacjent nie przerwał z tego powodu leczenia.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: podawany we wlewie dożylnym; maksymalne stężenie osiągane jest pod koniec wlewu. Farmakokinetyka jest liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie od 0,005 do 30 mg i nie zmienia się w czasie.
• Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji 3,34 l, zbliżona do całkowitej objętości surowicy; objętość obwodowa 2,35 l.
• Metabolizm: nie badano. Podobnie jak w przypadku innych przeciwciał, oczekuje się, że jest usuwany głównie w procesie katabolizmu do małych peptydów i aminokwasów.
• Eliminacja: dane dotyczące surowicy opisuje model dwukompartmentowy, z klirensem niezależnym od czasu wynoszącym 0,633 l/dobę oraz początkowym klirensem zmiennym w czasie wynoszącym 0,814 l/dobę, który szybko maleje (okres półtrwania tego zmniejszania 0,471 doby). Efektywny okres półtrwania w fazie liniowej wynosi 7,92 doby (średnia geometryczna).
• Specjalne populacje: ekspozycja jest taka sama u pacjentów w wieku 65 lat i starszych jak u młodszych. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 do poniżej 90 ml/min) oraz łagodne zaburzenia czynności wątroby nie zmieniają ekspozycji. Brak danych w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek oraz umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

• Skojarzenie z gemcytabiną i oksaliplatyną: dorośli z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B, nieokreślonym inaczej (DLBCL NOS), niekwalifikujący się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ASCT).
• Monoterapia: dorośli z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) po dwóch lub więcej liniach leczenia ogólnoustrojowego.

Dane dotyczące DLBCL CD20-ujemnego są ograniczone, a korzyść może być mniejsza; przed leczeniem takich pacjentów należy rozważyć ryzyko i korzyści.

• Nadwrażliwość na glofitamab, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• W przypadku przeciwwskazań dotyczących obinutuzumabu (podawanego jako leczenie wstępne) należy zapoznać się z SmPC obinutuzumabu.

W monoterapii (145 pacjentów) najczęstszymi reakcjami (≥20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość i wysypka. W skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną (172 pacjentów) były to małopłytkowość, zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, nudności, neuropatia obwodowa, biegunka, zwiększone wartości AspAT i AlAT, wysypka, limfopenia, gorączka i wymioty. Podane poniżej częstości dotyczą wszystkich stopni nasilenia.

Bardzo częste (≥1/10)

• Monoterapia: zakażenia wirusowe, zaostrzenie nowotworu, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, zespół uwalniania cytokin, hipofosfatemia, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipokaliemia, ból głowy, zaparcia, biegunka, nudności, wysypka, gorączka.
• W skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną: COVID-19, zakażenia dróg oddechowych, zapalenie płuc, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, limfopenia, zespół uwalniania cytokin, hipokaliemia, hiponatremia, neuropatia obwodowa, nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, zaparcia, wysypka, ból mięśniowo-szkieletowy, gorączka, zwiększone wartości AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i dehydrogenazy mleczanowej.

Częste (≥1/100 do <1/10)

• Monoterapia: zakażenia bakteryjne, górnych i dolnych dróg oddechowych, dróg moczowych oraz grzybicze, posocznica, zapalenie płuc, limfopenia, neutropenia z gorączką, hiponatremia, zespół rozpadu guza, stan splątania, ICANS, senność, drżenie, krwawienie z przewodu pokarmowego, wymioty, zwiększone wartości AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy, bilirubiny i innych enzymów wątrobowych.
• W skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną: zakażenia wirusem cytomegalii i wirusem opryszczki, zakażenie dróg moczowych, posocznica, zakażenia Candida, zaostrzenie nowotworu, neutropenia z gorączką, hipomagnezemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, zespół rozpadu guza, ICANS, ból głowy, pneumonitis, zapalenie jelita grubego, zapalenie trzustki, zwiększone stężenie bilirubiny.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100)

• Monoterapia: zapalenie rdzenia kręgowego, zapalenie jelita grubego.
• W skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną: zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, drżenie, zwiększone wartości enzymów wątrobowych.

Ciężkie reakcje występujące u co najmniej 2% pacjentów obejmowały zespół uwalniania cytokin (22,1% w monoterapii, 20,3% w skojarzeniu), posocznicę, COVID-19, zapalenie płuc, gorączkę, małopłytkowość i neutropenię z gorączką. Ciężkie zakażenia wystąpiły u 15,9% pacjentów w monoterapii i u 22,7% w skojarzeniu; zgony związane z zakażeniami zgłoszono odpowiednio u 4,8% i 3,5%. U dwóch pacjentów (1,2%) otrzymujących skojarzenie wystąpiło śmiertelne pneumonitis. Leczenie przerwano na stałe z powodu działania niepożądanego u 5,5% (monoterapia) i 20,9% (skojarzenie), głównie z powodu COVID-19.

Nie przeprowadzono badań interakcji i nie oczekuje się interakcji za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących ani transporterów.

• Substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (na przykład warfaryna, cyklosporyna): uwalnianie cytokin na początku leczenia może przejściowo hamować enzymy CYP450. Ryzyko jest największe w tygodniu po każdej z pierwszych dwóch dawek (cykl 1, dni 8 i 15), dlatego tych pacjentów należy monitorować na początku leczenia.
• Gemcytabina i oksaliplatyna: nie zmieniają farmakokinetyki glofitamabu.
• Obinutuzumab: podawany jako leczenie wstępne 7 dni przed pierwszą dawką glofitamabu; patrz jego własne SmPC.

Glofitamab musi być podawany wyłącznie pod nadzorem pracownika opieki zdrowotnej doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu nowotworów, z dostępem do wsparcia medycznego w przypadku ciężkiego zespołu uwalniania cytokin i ICANS. Przed każdym wlewem w cyklach 1 i 2 musi być pod ręką co najmniej jedna dawka tocylizumabu, a kolejną dawkę musi być możliwe uzyskać w ciągu 8 godzin od poprzedniej. Jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego: pracownik opieki zdrowotnej rozcieńcza go z zachowaniem aseptyki i podaje we wlewie przez oddzielny dostęp, nigdy w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa.

Leczenie wstępne i premedykacja

• Obinutuzumab: pojedyncza dawka dożylna 1000 mg w cyklu 1, dniu 1, 7 dni przed pierwszą dawką glofitamabu, w celu zmniejszenia liczby krążących i limfatycznych limfocytów B. Podaje się go z szybkością 50 mg/godz., zwiększaną o 50 mg/godz. co 30 minut do maksymalnie 400 mg/godz.
• Nawodnienie i premedykacja CRS: pacjenci powinni być dobrze nawodnieni. Przed wlewami w cyklu 1 (dni 8 i 15), cyklu 2 (dzień 1) i cyklu 3 (dzień 1) wszyscy pacjenci otrzymują 20 mg deksametazonu dożylnie (zakończone co najmniej 1 godzinę przed wlewem), doustny lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy (na przykład 1000 mg paracetamolu) i lek przeciwhistaminowy (na przykład 50 mg difenhydraminy), oba co najmniej 30 minut wcześniej. Jeśli nie można zastosować deksametazonu, podaje się zamiast niego 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu.
• Kolejne wlewy: wszyscy pacjenci otrzymują lek przeciwbólowy/przeciwgorączkowy i lek przeciwhistaminowy; deksametazon dodaje się u pacjentów, u których po poprzedniej dawce wystąpił zespół uwalniania cytokin.
• Profilaktyka zakażeń: zalecana; u pacjentów o zwiększonym ryzyku należy rozważyć profilaktykę zakażeń cytomegalowirusem, wirusem opryszczki, zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii i innych zakażeń oportunistycznych.

Zalecana dawka: monoterapia

Każdy cykl trwa 21 dni.

• Cykl 1: dzień 1 obinutuzumab 1000 mg; dzień 8 glofitamab 2,5 mg; dzień 15 glofitamab 10 mg (wlewy 4-godzinne).
• Cykl 2, dzień 1: 30 mg w ciągu 4 godzin.
• Cykle od 3 do 12, dzień 1: 30 mg w ciągu 2 godzin, według uznania lekarza, jeśli poprzedni wlew był dobrze tolerowany; po wystąpieniu zespołu uwalniania cytokin po poprzedniej dawce wlew nadal trwa 4 godziny.
• Czas trwania: maksymalnie 12 cykli lub do progresji choroby albo niemożliwej do opanowania toksyczności.

Zalecana dawka: w skojarzeniu z gemcytabiną i oksaliplatyną

• Cykl 1: dzień 1 obinutuzumab 1000 mg; dzień 2 gemcytabina 1000 mg/m², następnie oksaliplatyna 100 mg/m²; dzień 8 glofitamab 2,5 mg i dzień 15 glofitamab 10 mg (po 4 godziny każdy).
• Cykl 2: dzień 1 glofitamab 30 mg w ciągu 4 godzin, następnie gemcytabina i oksaliplatyna w tych samych dawkach.
• Cykle od 3 do 8: glofitamab 30 mg w ciągu 2 godzin przed gemcytabiną i oksaliplatyną, które można podawać w dniu 1 lub 2 (najpierw gemcytabina).
• Cykle od 9 do 12: sam glofitamab 30 mg w ciągu 2 godzin.
• Czas trwania: 8 cykli ze skojarzeniem, następnie 4 cykle samego glofitamabu, łącznie 12, lub do progresji albo niemożliwej do opanowania toksyczności.

Monitorowanie podczas leczenia

• W monoterapii pacjentów monitoruje się podczas wszystkich wlewów oraz przez co najmniej 10 godzin po pierwszym wlewie (2,5 mg, cykl 1, dzień 8). W skojarzeniu monitorowanie po tym pierwszym wlewie trwa 4 godziny.
• Pacjentów, u których po poprzednim wlewie wystąpił zespół uwalniania cytokin stopnia 2. lub wyższego, monitoruje się również po następnym wlewie.
• Wszystkich pacjentów informuje się o objawach zespołu uwalniania cytokin i ICANS oraz poleca im niezwłocznie skontaktować się z pracownikiem opieki zdrowotnej, jeśli się pojawią.

Modyfikacje dawki i opóźnione dawki

• Nie zaleca się zmniejszania dawek glofitamabu.
• Zespół uwalniania cytokin: postępowanie zależy od stopnia nasilenia. Stopień 1: leczyć objawy (jeśli trwa dłużej niż 48 godzin, można rozważyć kortykosteroidy lub tocylizumab). Stopień 2: przerwać wlew, jeśli wystąpił w jego trakcie, leczyć objawy i podać kortykosteroidy; można rozważyć tocylizumab. Stopień 3: przerwać wlew, podać kortykosteroidy i tocylizumab; jeśli stopień 3 lub wyższy nawróci przy kolejnym wlewie, leczenie przerywa się na stałe. Stopień 4: przerwać na stałe, z kortykosteroidami i tocylizumabem. Przed następnym wlewem objawy muszą ustąpić na co najmniej 72 godziny, a wlew można spowolnić (do 8 godzin). Tocylizumab podaje się w dawce 8 mg/kg (maksymalnie 800 mg), nie więcej niż 3 dawki w ciągu 6 tygodni.
• ICANS: przy pierwszych objawach rozważyć leczenie wspomagające i konsultację neurologiczną oraz wstrzymać podawanie glofitamabu do czasu ustąpienia. Deksametazon w dawce 10 mg dożylnie co 6 godzin stosuje się od stopnia 2, a można rozważyć niesedatywny lek przeciwdrgawkowy, taki jak lewetyracetam. W przypadku ICANS stopnia 3, który nie ustępuje w ciągu 7 dni, rozważyć trwałe przerwanie leczenia; stopień 4 wymaga trwałego odstawienia.
• Pominięte dawki podczas stopniowego zwiększania dawek: jeśli podanie dawki 2,5 mg jest opóźnione o więcej niż 1 tydzień po obinutuzumabie, obinutuzumab podaje się ponownie. Jeśli po dawce 2,5 mg lub 10 mg mija od 2 do 6 tygodni, powtarza się ostatnią tolerowaną dawkę i wznawia stopniowe zwiększanie dawek. Po upływie ponad 6 tygodni powtarza się obinutuzumab i całe stopniowe zwiększanie dawek.
• Po cyklu 2: jeśli między cyklami mija ponad 6 tygodni, obinutuzumab i stopniowe zwiększanie dawek powtarza się przed powrotem do dawki 30 mg.

Specjalne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; nie badano w ciężkich zaburzeniach.
• Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach; nie badano w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat.

Zespół uwalniania cytokin

Zgłaszano zespół uwalniania cytokin, w tym reakcje zagrażające życiu. Jego najczęstszymi objawami są gorączka, tachykardia, niedociśnienie, dreszcze i hipoksja, a reakcje związane z wlewem mogą wyglądać tak samo. Większość zdarzeń występuje po pierwszej dawce: zespół dowolnego stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów w monoterapii po dawce 2,5 mg, z medianą czasu do wystąpienia około 12,6 godziny. Łącznie zespół uwalniania cytokin dowolnego stopnia wystąpił u 67,6% (monoterapia) i 44,2% (skojarzenie) pacjentów, stopnia 3 lub wyższego u 4,2% i 2,3%. Jednocześnie obserwowano zwiększone wyniki badań czynności wątroby. Należy wykluczyć inne przyczyny gorączki, hipoksji i niedociśnienia, takie jak zakażenie lub posocznica. Pacjenci noszą przy sobie kartę pacjenta i muszą natychmiast zasięgnąć pomocy medycznej, jeśli objawy pojawią się w dowolnym momencie.

Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

Wystąpił ciężki, potencjalnie zagrażający życiu lub śmiertelny ICANS. Może rozpocząć się równocześnie z zespołem uwalniania cytokin, po jego ustąpieniu lub bez niego. Objawy obejmują splątanie, zaburzenia świadomości, dezorientację, drgawki, afazję i dysgrafię; większość przypadków rozpoczęła się od 1 do 7 dni (mediana 2 dni) po ostatniej dawce.

Zakażenia, neutropenia i rozpad guza

Wystąpiły ciężkie zakażenia, w tym zakończone zgonem, i zaleca się profilaktykę. W monoterapii neutropenia wystąpiła u 40,0% pacjentów (stopnia 3 lub 4 u 29,0%), z medianą czasu do wystąpienia 29 dni od rozpoczęcia leczenia, i trwała ponad 30 dni u 11,7%. Zaostrzenie nowotworu wystąpiło u 11,7% pacjentów w monoterapii, najczęściej w cyklu 1, z bólem w zajętych węzłach chłonnych lub dusznością z powodu wysięku w opłucnej. Zespół rozpadu guza wystąpił u 1,4%. Zgłaszano również zapalenie jelita grubego oraz, w skojarzeniu, pneumonitis.

Identyfikowalność

Aby zapewnić identyfikowalność produktów leczniczych biologicznych, należy wyraźnie odnotować nazwę i numer serii podanego produktu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 2 miesiące po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży i brak badań reprodukcyjnych na zwierzętach. Glofitamab jest przeciwciałem IgG, a IgG przenika przez łożysko, dlatego prawdopodobnie powoduje deplecję limfocytów B płodu. Nie zaleca się go w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Pacjentki powinny poinformować lekarza, jeśli zajdą w ciążę.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy glofitamab przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i na 2 miesiące po ostatniej dawce.
• Płodność: brak danych dotyczących płodności u ludzi i zwierząt.

Polisorbat 20

Każda fiolka o objętości 2,5 ml zawiera 1,25 mg, a każda fiolka o objętości 10 ml 5 mg polisorbatu 20 (0,5 mg/ml).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Glofitamab wywiera duży wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn z powodu ryzyka ICANS i zaburzeń świadomości. Pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn przez 48 godzin po każdej z pierwszych dwóch dawek podczas stopniowego zwiększania dawek oraz w razie wystąpienia objawów ICANS lub zespołu uwalniania cytokin.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Produkt wymaga postępowania w łańcuchu chłodniczym od producenta do miejsca użycia. Po rozcieńczeniu zużyć natychmiast; jeśli nie zostanie zużyty od razu, stabilność podczas stosowania wynosi 72 godziny w temperaturze 2–8 °C lub 24 godziny w temperaturze 30 °C, a następnie wlew trwający do 8 godzin, a za czas przechowywania odpowiada użytkownik; zwykle nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

30 miesięcy dla nieotwartej fiolki. Dla roztworu rozcieńczonego patrz Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx). Glofitamab podlega ograniczonej recepcie lekarskiej (aneks II B) i jest stosowany pod nadzorem specjalisty doświadczonego w leczeniu nowotworów. Jest podawany we wlewie w szpitalu, dlatego dostarcza się go do szpitala lub kliniki, które go podają, w warunkach łańcucha chłodniczego w temperaturze 2–8 °C.