Glofitamab

Glofitamab is een gehumaniseerd bispecifiek anti-CD20/anti-CD3-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het zet de eigen T-cellen van de patiënt in tegen B-cellen die CD20 tot expressie brengen, waaronder lymfoomcellen. Doordat het antilichaam T-cellen omleidt, veroorzaakt het ook een vrijgave van cytokinen, wat de belangrijkste toxiciteiten verklaart en de zorgvuldige step-updosering waarmee de behandeling wordt gestart.

Werkingsmechanisme

• Dubbele binding: glofitamab bindt bivalent aan CD20 op het oppervlak van B-cellen en monovalent aan CD3 in het T-celreceptorcomplex op T-cellen.
• Immunologische synaps: door beide cellen tegelijk te binden vormt het een immunologische synaps, die leidt tot activatie en proliferatie van T-cellen, secretie van cytokinen en vrijgave van cytolytische eiwitten, en zo tot lysis van de B-cellen die CD20 tot expressie brengen.
• B-celdepletie: in studie NP30179 hadden 84% van de patiënten al een B-celdepletie (minder dan 70 cellen/µl) vóór de voorbehandeling met obinutuzumab; daarna hadden alle 94 evalueerbare patiënten een depletie, en bleven de B-celaantallen tijdens de behandeling laag. In studie STARGLO steeg het aandeel van 63,9% naar 79,4%.
• Cytokinen: tijdens de step-updosering in cyclus 1 steeg het IL-6 in het plasma kortstondig, ongeveer 6 uur na de infusie, bleef na 20 uur verhoogd en keerde vóór de volgende infusie terug naar de uitgangswaarde.
• Cardiale elektrofysiologie: een QTc van meer dan 450 ms na baseline kwam voor bij 16 van de 145 patiënten (monotherapiestudie) en bij 16 van de 172 patiënten (combinatiestudie); één geval werd als klinisch significant beoordeeld en geen enkele patiënt stopte om deze reden met de behandeling.

Farmacokinetiek

• Absorptie: gegeven als intraveneuze infusie; de piekconcentratie wordt aan het einde van de infusie bereikt. De farmacokinetiek is lineair en dosisproportioneel over 0,005 tot 30 mg en verandert niet in de tijd.
• Distributie: centraal distributievolume 3,34 l, dicht bij het totale serumvolume; perifeer volume 2,35 l.
• Metabolisme: niet onderzocht. Net als bij andere antilichamen wordt verwacht dat het vooral wordt geklaard door katabolisme tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: een tweecompartimentenmodel beschrijft de serumgegevens, met een tijdsonafhankelijke klaring van 0,633 l/dag en een aanvankelijke tijdsafhankelijke klaring van 0,814 l/dag die snel afneemt (halfwaardetijd van de afname 0,471 dagen). De effectieve halfwaardetijd in de lineaire fase bedraagt 7,92 dagen (geometrisch gemiddelde).
• Speciale populaties: de blootstelling is bij patiënten van 65 jaar en ouder gelijk aan die bij jongere patiënten. Lichte of matige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 tot minder dan 90 ml/min) en lichte leverfunctiestoornis veranderen de blootstelling niet. Er zijn geen gegevens bij ernstige nierfunctiestoornis of bij matige of ernstige leverfunctiestoornis.

• Combinatie met gemcitabine en oxaliplatine: volwassenen met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom, niet anderszins gespecificeerd (DLBCL NOS), die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie (ASCT).
• Monotherapie: volwassenen met recidiverend of refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) na twee of meer lijnen systemische therapie.

De gegevens bij CD20-negatief DLBCL zijn beperkt, en het voordeel kan daar kleiner zijn; de risico’s en voordelen moeten worden afgewogen voordat dergelijke patiënten worden behandeld.

• Overgevoeligheid voor glofitamab, voor obinutuzumab of voor een van de hulpstoffen.
• Voor de contra-indicaties van obinutuzumab (gegeven als voorbehandeling), zie de SmPC van obinutuzumab.

Bij monotherapie (145 patiënten) waren de meest voorkomende reacties (≥20%) cytokinevrijgavesyndroom, neutropenie, anemie, trombocytopenie en huiduitslag. Met gemcitabine en oxaliplatine (172 patiënten) waren dat trombocytopenie, cytokinevrijgavesyndroom, neutropenie, anemie, misselijkheid, perifere neuropathie, diarree, verhoogde AST- en ALT-waarden, huiduitslag, lymfopenie, koorts en braken. De onderstaande frequenties hebben betrekking op alle graden.

Zeer vaak (≥1/10)

• Monotherapie: virale infecties, tumor flare, neutropenie, anemie, trombocytopenie, cytokinevrijgavesyndroom, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypokaliëmie, hoofdpijn, constipatie, diarree, misselijkheid, huiduitslag, koorts.
• Met gemcitabine en oxaliplatine: COVID-19, luchtweginfecties, pneumonie, trombocytopenie, neutropenie, anemie, lymfopenie, cytokinevrijgavesyndroom, hypokaliëmie, hyponatriëmie, perifere neuropathie, misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, constipatie, huiduitslag, pijn van het skeletspierstelsel, koorts, verhoogde waarden van AST, ALT, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase en lactaatdehydrogenase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10)

• Monotherapie: bacteriële infecties, infecties van de bovenste en onderste luchtwegen, urineweginfecties en schimmelinfecties, sepsis, pneumonie, lymfopenie, febriele neutropenie, hyponatriëmie, tumorlysissyndroom, verwardheid, ICANS, somnolentie, tremor, gastro-intestinale bloeding, braken, verhoogde waarden van ALT, AST, alkalische fosfatase, gamma-glutamyltransferase, bilirubine en andere leverenzymen.
• Met gemcitabine en oxaliplatine: cytomegalovirus- en herpesvirusinfecties, urineweginfectie, sepsis, Candida-infecties, tumor flare, febriele neutropenie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypofosfatemie, tumorlysissyndroom, ICANS, hoofdpijn, pneumonitis, colitis, pancreatitis, verhoogd bilirubine.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100)

• Monotherapie: myelitis, colitis.
• Met gemcitabine en oxaliplatine: Pneumocystis jirovecii-pneumonie, tremor, verhoogde leverenzymen.

Ernstige reacties bij ten minste 2% van de patiënten waren onder meer cytokinevrijgavesyndroom (22,1% bij monotherapie, 20,3% bij de combinatie), sepsis, COVID-19, pneumonie, koorts, trombocytopenie en febriele neutropenie. Ernstige infecties traden op bij 15,9% van de patiënten op monotherapie en 22,7% op de combinatie; infectiegerelateerde sterfgevallen werden gemeld bij respectievelijk 4,8% en 3,5%. Twee patiënten (1,2%) op de combinatie hadden fatale pneumonitis. De behandeling werd wegens een bijwerking permanent gestaakt bij 5,5% (monotherapie) en 20,9% (combinatie), vooral wegens COVID-19.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd, en interacties via cytochroom P450-enzymen, andere metaboliserende enzymen of transporters worden niet verwacht.

• CYP450-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijvoorbeeld warfarine, ciclosporine): de cytokinevrijgave aan het begin van de behandeling kan CYP450-enzymen tijdelijk onderdrukken. Het risico is het hoogst in de week na elk van de eerste twee doses (cyclus 1, dag 8 en 15), dus deze patiënten moeten bij het begin van de behandeling worden gecontroleerd.
• Gemcitabine en oxaliplatine: zij veranderen de farmacokinetiek van glofitamab niet.
• Obinutuzumab: gegeven als voorbehandeling 7 dagen vóór de eerste dosis glofitamab; zie de eigen SmPC.

Glofitamab mag alleen worden gegeven onder toezicht van een zorgverlener met ervaring in het diagnosticeren en behandelen van kanker, met toegang tot medische ondersteuning bij ernstig cytokinevrijgavesyndroom en ICANS. Vóór elke infusie in cyclus 1 en 2 moet ten minste één dosis tocilizumab binnen handbereik zijn, en binnen 8 uur na de vorige dosis moet een volgende dosis verkrijgbaar zijn. Het is uitsluitend voor intraveneus gebruik: een zorgverlener verdunt het met aseptische techniek en geeft het als infusie via een afzonderlijke lijn, nooit als intraveneuze push of bolus.

Voorbehandeling en premedicatie

• Obinutuzumab: één enkele intraveneuze dosis van 1.000 mg op cyclus 1, dag 1, 7 dagen vóór de eerste dosis glofitamab, om circulerende en lymfoïde B-cellen te verlagen. Het wordt toegediend met 50 mg/uur, elke 30 minuten verhoogd met 50 mg/uur tot maximaal 400 mg/uur.
• Hydratie en CRS-premedicatie: patiënten moeten goed gehydrateerd zijn. Voor de infusies op cyclus 1 (dag 8 en 15), cyclus 2 (dag 1) en cyclus 3 (dag 1) krijgen alle patiënten 20 mg intraveneus dexamethason (ten minste 1 uur vóór de infusie afgerond), een oraal analgeticum/antipyreticum (bijvoorbeeld 1.000 mg paracetamol) en een antihistaminicum (bijvoorbeeld 50 mg difenhydramine), beide ten minste 30 minuten eerder. Als dexamethason niet kan worden gebruikt, worden in plaats daarvan 100 mg prednison/prednisolon of 80 mg methylprednisolon gegeven.
• Latere infusies: alle patiënten krijgen het analgeticum/antipyreticum en het antihistaminicum; dexamethason wordt toegevoegd bij patiënten die bij de vorige dosis cytokinevrijgavesyndroom hadden.
• Infectieprofylaxe: aanbevolen; overweeg profylaxe tegen cytomegalovirus, herpes, Pneumocystis jirovecii-pneumonie en andere opportunistische infecties bij patiënten met een verhoogd risico.

Aanbevolen dosis: monotherapie

Elke cyclus duurt 21 dagen.

• Cyclus 1: dag 1 obinutuzumab 1.000 mg; dag 8 glofitamab 2,5 mg; dag 15 glofitamab 10 mg (infusies van 4 uur).
• Cyclus 2, dag 1: 30 mg gedurende 4 uur.
• Cycli 3 tot en met 12, dag 1: 30 mg gedurende 2 uur, naar goeddunken van de arts als de vorige infusie goed werd verdragen; na cytokinevrijgavesyndroom bij de vorige dosis blijft de infusie 4 uur duren.
• Duur: maximaal 12 cycli, of tot ziekteprogressie of niet te beheersen toxiciteit.

Aanbevolen dosis: met gemcitabine en oxaliplatine

• Cyclus 1: dag 1 obinutuzumab 1.000 mg; dag 2 gemcitabine 1.000 mg/m², daarna oxaliplatine 100 mg/m²; dag 8 glofitamab 2,5 mg en dag 15 glofitamab 10 mg (elk 4 uur).
• Cyclus 2: dag 1 glofitamab 30 mg gedurende 4 uur, daarna gemcitabine en oxaliplatine in dezelfde doses.
• Cycli 3 tot en met 8: glofitamab 30 mg gedurende 2 uur vóór gemcitabine en oxaliplatine, die op dag 1 of 2 kunnen worden gegeven (eerst gemcitabine).
• Cycli 9 tot en met 12: glofitamab 30 mg alleen gedurende 2 uur.
• Duur: 8 cycli met de combinatie, daarna 4 cycli glofitamab alleen, in totaal 12, of tot progressie of niet te beheersen toxiciteit.

Controle tijdens de behandeling

• Bij monotherapie worden patiënten tijdens alle infusies en ten minste 10 uur na de eerste infusie (2,5 mg, cyclus 1 dag 8) gecontroleerd. Bij de combinatie duurt de controle na die eerste infusie 4 uur.
• Patiënten die bij de vorige infusie cytokinevrijgavesyndroom van graad 2 of hoger hadden, worden ook na de volgende infusie gecontroleerd.
• Alle patiënten worden voorgelicht over de tekenen van cytokinevrijgavesyndroom en ICANS en krijgen te horen dat zij onmiddellijk contact moeten opnemen met hun zorgverlener als die optreden.

Dosisaanpassingen en uitgestelde doses

• Geen dosisverlagingen van glofitamab worden aanbevolen.
• Cytokinevrijgavesyndroom: wordt per graad behandeld. Graad 1: symptomen behandelen (corticosteroïden of tocilizumab kunnen worden overwogen als het langer dan 48 uur aanhoudt). Graad 2: de infusie stoppen als het daarbij optreedt, symptomen behandelen en corticosteroïden geven; tocilizumab kan worden overwogen. Graad 3: de infusie stoppen, corticosteroïden en tocilizumab geven; als graad 3 of hoger bij een latere infusie terugkeert, wordt de behandeling permanent gestaakt. Graad 4: permanent stoppen, met corticosteroïden en tocilizumab. Vóór de volgende infusie moeten de symptomen ten minste 72 uur verdwenen zijn, en de infusie kan worden vertraagd (tot 8 uur). Tocilizumab wordt gegeven met 8 mg/kg (maximaal 800 mg), met niet meer dan 3 doses in 6 weken.
• ICANS: bij het eerste teken overweeg ondersteunende zorg en een neurologische beoordeling, en houd glofitamab achter tot het is verdwenen. Dexamethason 10 mg intraveneus elke 6 uur wordt gebruikt bij graad 2 en hoger, en een niet-sederend anti-epilepticum zoals levetiracetam kan worden overwogen. Bij ICANS van graad 3 dat niet verbetert binnen 7 dagen, overweeg permanent stoppen; graad 4 vereist permanente stopzetting.
• Gemiste doses tijdens de step-updosering: als de dosis van 2,5 mg na obinutuzumab met meer dan 1 week wordt uitgesteld, wordt obinutuzumab herhaald. Als er 2 tot 6 weken verstrijken na de dosis van 2,5 mg of 10 mg, wordt de laatst verdragen dosis herhaald en wordt de step-updosering hervat. Na meer dan 6 weken worden obinutuzumab en de hele step-updosering herhaald.
• Na cyclus 2: als er meer dan 6 weken verstrijken tussen cycli, worden obinutuzumab en de step-updosering herhaald voordat wordt teruggekeerd naar de dosis van 30 mg.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar en ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; niet onderzocht bij ernstige stoornis.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; niet onderzocht bij matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij personen jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.

Cytokinevrijgavesyndroom

Er is cytokinevrijgavesyndroom gemeld, ook levensbedreigende reacties. De meest voorkomende tekenen zijn koorts, tachycardie, hypotensie, koude rillingen en hypoxie, en infusiegerelateerde reacties kunnen er hetzelfde uitzien. De meeste voorvallen volgen op de eerste dosis: een voorval van elke graad kwam voor bij 54,5% van de patiënten op monotherapie na de dosis van 2,5 mg, met een mediane aanvang na ongeveer 12,6 uur. In totaal kwam cytokinevrijgavesyndroom van elke graad voor bij 67,6% (monotherapie) en 44,2% (combinatie) van de patiënten, met graad 3 of hoger bij 4,2% en 2,3%. Verhoogde leverwaarden zijn samen daarmee opgetreden. Andere oorzaken van koorts, hypoxie en hypotensie, zoals infectie of sepsis, moeten worden uitgesloten. Patiënten dragen een patiëntenkaart bij zich en moeten onmiddellijk medische hulp zoeken als er op enig moment symptomen optreden.

Immuuneffectorcel-geassocieerd neurotoxiciteitssyndroom (ICANS)

Er is ernstig, mogelijk levensbedreigend of fataal ICANS opgetreden. Het kan samen met cytokinevrijgavesyndroom beginnen, nadat dit is verdwenen, of zonder. Tekenen zijn onder meer verwardheid, verlaagd bewustzijn, desoriëntatie, epileptische aanval, afasie en dysgrafie; de meeste gevallen begonnen 1 tot 7 dagen (mediaan 2 dagen) na de laatste dosis.

Infecties, neutropenie en tumorlyse

Er zijn ernstige infecties opgetreden, ook fatale, en profylaxe wordt aanbevolen. Bij monotherapie kwam neutropenie voor bij 40,0% van de patiënten (graad 3 of 4 bij 29,0%), beginnend mediaan 29 dagen na de start van de behandeling en langer dan 30 dagen durend bij 11,7%. Tumor flare kwam voor bij 11,7% van de patiënten op monotherapie, meestal in cyclus 1, met pijn in de aangedane lymfeklieren of ademnood door pleurale effusie. Tumorlysissyndroom kwam voor bij 1,4%. Colitis en, bij de combinatie, pneumonitis zijn eveneens gemeld.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te waarborgen, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste dosis zeer effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en geen reproductiestudies bij dieren. Glofitamab is een IgG-antilichaam en IgG passeert de placenta, dus het veroorzaakt waarschijnlijk depletie van foetale B-cellen. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Patiënten moeten hun arts inlichten als zij zwanger worden.
• Borstvoeding: het is niet bekend of glofitamab in de moedermelk overgaat. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens bij mensen of dieren over vruchtbaarheid.

Polysorbaat 20

Elke injectieflacon van 2,5 ml bevat 1,25 mg en elke injectieflacon van 10 ml 5 mg polysorbaat 20 (0,5 mg/ml).

Effect op de rijvaardigheid

Glofitamab heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen vanwege het risico op ICANS en een verlaagd bewustzijn. Patiënten moeten het besturen van voertuigen of het bedienen van machines vermijden gedurende 48 uur na elk van de eerste twee doses tijdens de step-updosering, en als er symptomen van ICANS of cytokinevrijgavesyndroom optreden.

De injectieflacons bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. Het product vereist hantering in de koudeketen van de fabrikant tot het gebruiksmoment. Na verdunning onmiddellijk gebruiken; als het niet direct wordt gebruikt, bedraagt de stabiliteit tijdens gebruik 72 uur bij 2–8 °C of 24 uur bij 30 °C gevolgd door een infusieduur van maximaal 8 uur, en is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden, die normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2–8 °C mogen duren, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.

30 maanden voor de ongeopende injectieflacon. Voor de verdunde oplossing, zie Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx). Glofitamab valt onder beperkt medisch voorschrift (bijlage II B) en wordt gebruikt onder toezicht van een specialist met ervaring in de behandeling van kanker. Het wordt in het ziekenhuis toegediend als infusie, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, onder koudeketenomstandigheden bij 2–8 °C.