Glofitamab

Glofitamab es un anticuerpo biespecífico anti-CD20/anti-CD3 humanizado producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Dirige los propios linfocitos T del paciente contra los linfocitos B que expresan CD20, incluidas las células del linfoma. Como el anticuerpo redirige los linfocitos T, también desencadena una liberación de citocinas, lo que explica sus principales toxicidades y la cuidadosa dosificación escalonada con la que se inicia el tratamiento.

Mecanismo de acción

• Unión dual: glofitamab se une de forma bivalente a CD20 en la superficie de los linfocitos B y de forma monovalente a CD3 en el complejo del receptor de linfocitos T presente en los linfocitos T.
• Sinapsis inmunológica: al unirse a ambas células a la vez forma una sinapsis inmunológica, que conduce a la activación y proliferación de los linfocitos T, a la secreción de citocinas y a la liberación de proteínas citolíticas y, por tanto, a la lisis de los linfocitos B que expresan CD20.
• Depleción de linfocitos B: en el estudio NP30179, el 84 % de los pacientes ya presentaba depleción de linfocitos B (menos de 70 células/µl) antes del pretratamiento con obinutuzumab; después de este, los 94 pacientes evaluables presentaban depleción, y los recuentos de linfocitos B se mantuvieron bajos durante el tratamiento. En el estudio STARGLO la proporción aumentó del 63,9 % al 79,4 %.
• Citocinas: durante la dosificación escalonada del ciclo 1, la IL-6 plasmática aumentó brevemente, unas 6 horas después de la perfusión, se mantuvo elevada a las 20 horas y volvió al valor basal antes de la siguiente perfusión.
• Electrofisiología cardiaca: un QTc posterior al inicio superior a 450 ms se produjo en 16 de 145 pacientes (estudio de monoterapia) y en 16 de 172 pacientes (estudio de combinación); un caso se consideró clínicamente significativo y ningún paciente suspendió el tratamiento por este motivo.

Farmacocinética

• Absorción: se administra mediante perfusión intravenosa; la concentración máxima se alcanza al final de la perfusión. La farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis entre 0,005 y 30 mg y no cambia con el tiempo.
• Distribución: volumen de distribución central de 3,34 l, cercano al volumen sérico total; volumen periférico de 2,35 l.
• Metabolismo: no estudiado. Como ocurre con otros anticuerpos, se espera que se elimine principalmente por catabolismo a péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: un modelo bicompartimental describe los datos séricos, con un aclaramiento independiente del tiempo de 0,633 l/día y un aclaramiento inicial variable con el tiempo de 0,814 l/día que decae rápidamente (semivida de decaimiento de 0,471 días). La semivida efectiva en la fase lineal es de 7,92 días (media geométrica).
• Poblaciones especiales: la exposición es la misma en los pacientes de 65 años o más que en los más jóvenes. La insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a menos de 90 ml/min) y la insuficiencia hepática leve no modifican la exposición. No hay datos en la insuficiencia renal grave ni en la insuficiencia hepática moderada o grave.

• Combinación con gemcitabina y oxaliplatino: adultos con linfoma difuso de células B grandes no especificado de otro modo (LDCBG NOS) en recaída o refractario que no son candidatos a un trasplante autólogo de células madre (TACM).
• Monoterapia: adultos con linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) en recaída o refractario tras dos o más líneas de tratamiento sistémico.

Los datos son limitados en el LDCBG con CD20 negativo, en el que el beneficio puede ser menor; deben sopesarse los riesgos y los beneficios antes de tratar a estos pacientes.

• Hipersensibilidad a glofitamab, a obinutuzumab o a alguno de los excipientes.
• Para las contraindicaciones de obinutuzumab (administrado como pretratamiento), véase la ficha técnica de obinutuzumab.

Con la monoterapia (145 pacientes), las reacciones más frecuentes (≥20 %) fueron síndrome de liberación de citocinas, neutropenia, anemia, trombocitopenia y erupción cutánea. Con gemcitabina y oxaliplatino (172 pacientes) fueron trombocitopenia, síndrome de liberación de citocinas, neutropenia, anemia, náuseas, neuropatía periférica, diarrea, aumento de AST y ALT, erupción cutánea, linfopenia, pirexia y vómitos. Las frecuencias que se indican a continuación se refieren a todos los grados.

Muy frecuentes (≥1/10)

• Monoterapia: infecciones víricas, exacerbación tumoral, neutropenia, anemia, trombocitopenia, síndrome de liberación de citocinas, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipopotasemia, cefalea, estreñimiento, diarrea, náuseas, erupción cutánea, pirexia.
• Con gemcitabina y oxaliplatino: COVID-19, infecciones del tracto respiratorio, neumonía, trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, síndrome de liberación de citocinas, hipopotasemia, hiponatremia, neuropatía periférica, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, erupción cutánea, dolor musculoesquelético, pirexia, aumento de AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa y lactato deshidrogenasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

• Monoterapia: infecciones bacterianas, del tracto respiratorio superior e inferior, del tracto urinario y fúngicas, sepsis, neumonía, linfopenia, neutropenia febril, hiponatremia, síndrome de lisis tumoral, estado confusional, ICANS, somnolencia, temblor, hemorragia gastrointestinal, vómitos, aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina, gamma-glutamiltransferasa, bilirrubina y otras enzimas hepáticas.
• Con gemcitabina y oxaliplatino: infecciones por citomegalovirus y por virus del herpes, infección del tracto urinario, sepsis, infecciones por Candida, exacerbación tumoral, neutropenia febril, hipomagnesemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, síndrome de lisis tumoral, ICANS, cefalea, neumonitis, colitis, pancreatitis, aumento de bilirrubina.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

• Monoterapia: mielitis, colitis.
• Con gemcitabina y oxaliplatino: neumonía por Pneumocystis jirovecii, temblor, aumento de las enzimas hepáticas.

Las reacciones graves que se produjeron en al menos el 2 % de los pacientes incluyeron síndrome de liberación de citocinas (22,1 % con monoterapia, 20,3 % con la combinación), sepsis, COVID-19, neumonía, pirexia, trombocitopenia y neutropenia febril. Se produjeron infecciones graves en el 15,9 % de los pacientes con monoterapia y en el 22,7 % con la combinación; se notificaron muertes relacionadas con infecciones en el 4,8 % y el 3,5 %, respectivamente. Dos pacientes (1,2 %) con la combinación presentaron una neumonitis mortal. El tratamiento se suspendió de forma permanente debido a una reacción adversa en el 5,5 % (monoterapia) y el 20,9 % (combinación), sobre todo por COVID-19.

No se han realizado estudios de interacciones y no se esperan interacciones a través de las enzimas del citocromo P450, de otras enzimas metabolizadoras ni de transportadores.

• Sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, warfarina, ciclosporina): la liberación de citocinas al inicio del tratamiento puede suprimir temporalmente las enzimas del CYP450. El riesgo es mayor en la semana posterior a cada una de las dos primeras dosis (ciclo 1, días 8 y 15), por lo que debe vigilarse a estos pacientes al comenzar el tratamiento.
• Gemcitabina y oxaliplatino: no modifican la farmacocinética de glofitamab.
• Obinutuzumab: se administra como pretratamiento 7 días antes de la primera dosis de glofitamab; véase su propia ficha técnica.

Glofitamab debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un profesional sanitario con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer, con acceso a apoyo médico para el síndrome de liberación de citocinas grave y el ICANS. Debe haber al menos una dosis de tocilizumab disponible antes de cada perfusión en los ciclos 1 y 2, y debe poder obtenerse otra dosis en un plazo de 8 horas desde la anterior. Es solo para uso intravenoso: un profesional sanitario lo diluye con técnica aséptica y lo administra mediante perfusión a través de una vía exclusiva, nunca como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Pretratamiento y premedicación

• Obinutuzumab: una única dosis intravenosa de 1.000 mg el día 1 del ciclo 1, 7 días antes de la primera dosis de glofitamab, para reducir los linfocitos B circulantes y linfoides. Se perfunde a 50 mg/h, aumentando 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h.
• Hidratación y premedicación del SLC: los pacientes deben estar bien hidratados. Para las perfusiones del ciclo 1 (días 8 y 15), del ciclo 2 (día 1) y del ciclo 3 (día 1), todos los pacientes reciben 20 mg de dexametasona intravenosa (terminada al menos 1 hora antes de la perfusión), un analgésico/antipirético oral (por ejemplo, 1.000 mg de paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo, 50 mg de difenhidramina), ambos al menos 30 minutos antes. Si no se puede utilizar dexametasona, se administran en su lugar 100 mg de prednisona/prednisolona o bien 80 mg de metilprednisolona.
• Perfusiones posteriores: todos los pacientes reciben el analgésico/antipirético y el antihistamínico; se añade dexametasona en los pacientes que presentaron síndrome de liberación de citocinas con la dosis anterior.
• Profilaxis de infecciones: recomendada; considere la profilaxis frente a citomegalovirus, herpes, neumonía por Pneumocystis jirovecii y otras infecciones oportunistas en los pacientes con mayor riesgo.

Dosis recomendada: monoterapia

Cada ciclo dura 21 días.

• Ciclo 1: día 1 obinutuzumab 1.000 mg; día 8 glofitamab 2,5 mg; día 15 glofitamab 10 mg (perfusiones de 4 horas).
• Ciclo 2, día 1: 30 mg durante 4 horas.
• Ciclos 3 a 12, día 1: 30 mg durante 2 horas, a criterio del médico si la perfusión anterior se toleró bien; tras un síndrome de liberación de citocinas con la dosis anterior, la duración de la perfusión se mantiene en 4 horas.
• Duración: un máximo de 12 ciclos, o hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inmanejable.

Dosis recomendada: con gemcitabina y oxaliplatino

• Ciclo 1: día 1 obinutuzumab 1.000 mg; día 2 gemcitabina 1.000 mg/m² y luego oxaliplatino 100 mg/m²; día 8 glofitamab 2,5 mg y día 15 glofitamab 10 mg (4 horas cada uno).
• Ciclo 2: día 1 glofitamab 30 mg durante 4 horas, seguido de gemcitabina y oxaliplatino a las mismas dosis.
• Ciclos 3 a 8: glofitamab 30 mg durante 2 horas antes de gemcitabina y oxaliplatino, que pueden administrarse el día 1 o el 2 (primero la gemcitabina).
• Ciclos 9 a 12: glofitamab 30 mg solo durante 2 horas.
• Duración: 8 ciclos con la combinación, seguidos de 4 ciclos de glofitamab solo, 12 en total, o hasta la progresión o una toxicidad inmanejable.

Vigilancia durante el tratamiento

• Con la monoterapia, los pacientes se vigilan durante todas las perfusiones y durante al menos 10 horas después de la primera perfusión (2,5 mg, ciclo 1 día 8). Con la combinación, la vigilancia continúa durante 4 horas después de esa primera perfusión.
• Los pacientes que presentaron un síndrome de liberación de citocinas de grado 2 o superior con la perfusión anterior se vigilan también después de la siguiente perfusión.
• Se informa a todos los pacientes sobre los signos del síndrome de liberación de citocinas y del ICANS y se les indica que se pongan en contacto de inmediato con su profesional sanitario si aparecen.

Modificaciones de la dosis y dosis retrasadas

• No se recomiendan reducciones de la dosis de glofitamab.
• Síndrome de liberación de citocinas: se maneja según el grado. Grado 1: tratar los síntomas (pueden considerarse corticosteroides o tocilizumab si dura más de 48 horas). Grado 2: interrumpir la perfusión si ocurre durante esta, tratar los síntomas y administrar corticosteroides; puede considerarse tocilizumab. Grado 3: interrumpir la perfusión, administrar corticosteroides y tocilizumab; si el grado 3 o superior reaparece en una perfusión posterior, el tratamiento se suspende de forma permanente. Grado 4: suspender de forma permanente, con corticosteroides y tocilizumab. Antes de la siguiente perfusión, los síntomas deben haberse resuelto durante al menos 72 horas, y la perfusión puede ralentizarse (hasta 8 horas). Tocilizumab se administra a 8 mg/kg (máximo 800 mg), con no más de 3 dosis en 6 semanas.
• ICANS: ante el primer signo, considerar los cuidados de apoyo y una valoración neurológica, y suspender temporalmente glofitamab hasta que se resuelva. Se utiliza dexametasona 10 mg por vía intravenosa cada 6 horas a partir del grado 2, y puede considerarse un anticonvulsivante no sedante como levetiracetam. En el ICANS de grado 3 que no mejora en 7 días, considerar la suspensión permanente; el grado 4 requiere la suspensión permanente.
• Dosis omitidas durante la dosificación escalonada: si la dosis de 2,5 mg se retrasa más de 1 semana después de obinutuzumab, se repite obinutuzumab. Si transcurren de 2 a 6 semanas después de la dosis de 2,5 mg o de 10 mg, se repite la última dosis tolerada y se reanuda la escalada de dosis. Pasadas más de 6 semanas, se repiten obinutuzumab y toda la dosificación escalonada.
• Después del ciclo 2: si pasan más de 6 semanas entre ciclos, se repiten obinutuzumab y la dosificación escalonada antes de volver a la dosis de 30 mg.

Poblaciones especiales

• Ancianos: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; no estudiado en la insuficiencia grave.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; no estudiado en la insuficiencia moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años.

Síndrome de liberación de citocinas

Se han notificado casos de síndrome de liberación de citocinas, incluidas reacciones potencialmente mortales. Sus signos más frecuentes son pirexia, taquicardia, hipotensión, escalofríos e hipoxia, y las reacciones relacionadas con la perfusión pueden ser idénticas. La mayoría de los episodios siguen a la primera dosis: se produjo un episodio de cualquier grado en el 54,5 % de los pacientes con monoterapia tras la dosis de 2,5 mg, con una mediana de inicio de unas 12,6 horas. En conjunto, el síndrome de liberación de citocinas de cualquier grado se produjo en el 67,6 % (monoterapia) y el 44,2 % (combinación) de los pacientes, con grado 3 o superior en el 4,2 % y el 2,3 %. Se han producido elevaciones de las pruebas hepáticas junto con este. Deben descartarse otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como la infección o la sepsis. Los pacientes llevan una tarjeta del paciente y deben buscar ayuda médica inmediata si aparecen síntomas en cualquier momento.

Síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS)

Se han producido casos graves de ICANS, potencialmente mortales o mortales. Puede comenzar junto con el síndrome de liberación de citocinas, después de que este se haya resuelto o sin él. Entre los signos se incluyen confusión, disminución del nivel de conciencia, desorientación, convulsiones, afasia y disgrafía; la mayoría de los casos comenzaron entre 1 y 7 días (mediana de 2 días) después de la última dosis.

Infecciones, neutropenia y lisis tumoral

Se han producido infecciones graves, algunas mortales, y se recomienda la profilaxis. Con la monoterapia, la neutropenia se produjo en el 40,0 % de los pacientes (grado 3 o 4 en el 29,0 %), comenzando una mediana de 29 días después del inicio del tratamiento y durando más de 30 días en el 11,7 %. La exacerbación tumoral se produjo en el 11,7 % de los pacientes con monoterapia, sobre todo en el ciclo 1, con dolor en los ganglios linfáticos afectados o disnea por un derrame pleural. El síndrome de lisis tumoral se produjo en el 1,4 %. También se han notificado colitis y, con la combinación, neumonitis.

Trazabilidad

Para mantener la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas ni estudios de reproducción en animales. Glofitamab es un anticuerpo IgG, y la IgG atraviesa la placenta, por lo que es probable que provoque depleción de los linfocitos B fetales. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Las pacientes deben informar a su médico si se quedan embarazadas.
• Lactancia: se desconoce si glofitamab pasa a la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante 2 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos en humanos ni en animales sobre la fertilidad.

Polisorbato 20

Cada vial de 2,5 ml contiene 1,25 mg y cada vial de 10 ml 5 mg de polisorbato 20 (0,5 mg/ml).

Efecto sobre la conducción

Glofitamab tiene una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido al riesgo de ICANS y de disminución del nivel de conciencia. Los pacientes deben evitar conducir o utilizar máquinas durante 48 horas después de cada una de las dos primeras dosis durante la dosificación escalonada, y si aparecen síntomas de ICANS o de síndrome de liberación de citocinas.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C, en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. No congelar. El producto requiere una manipulación en cadena de frío desde el fabricante hasta el punto de uso. Tras la dilución, usar inmediatamente; si no se usa de inmediato, la estabilidad en uso es de 72 horas a 2–8 °C o de 24 horas a 30 °C seguidas de un tiempo de perfusión de hasta 8 horas, y el usuario es responsable de los tiempos de conservación, que normalmente no deberían superar las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

30 meses para el vial sin abrir. Para la solución diluida, véase Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx). Glofitamab está sujeto a prescripción médica restringida (anexo II B) y se utiliza bajo la supervisión de un especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer. Se perfunde en el hospital, por lo que se suministra al hospital o clínica que lo administra, en condiciones de cadena de frío a 2–8 °C.