Глофітамаб

Глофітамаб — гуманізоване біспецифічне антитіло до CD20/CD3, яке виробляють у клітинах яєчників китайського хом’ячка методом рекомбінантної ДНК. Воно спрямовує власні Т-клітини пацієнта проти В-клітин, що експресують CD20, зокрема клітин лімфоми. Оскільки антитіло перенаправляє Т-клітини, воно також спричиняє вивільнення цитокінів, чим пояснюються його основні токсичні ефекти та обережне поступове підвищення доз на початку лікування.

Механізм дії

• Подвійне зв’язування: глофітамаб зв’язується бівалентно з CD20 на поверхні В-клітин і моновалентно з CD3 у комплексі Т-клітинного рецептора на Т-клітинах.
• Імунологічний синапс: зв’язуючись з обома клітинами одночасно, він утворює імунологічний синапс, що призводить до активації та проліферації Т-клітин, секреції цитокінів і вивільнення цитолітичних білків, а отже, до лізису В-клітин, що експресують CD20.
• Виснаження В-клітин: у дослідженні NP30179 у 84 % пацієнтів В-клітини були виснажені (менш ніж 70 клітин/мкл) ще до попереднього лікування обінутузумабом; після нього виснаження відзначалося в усіх 94 пацієнтів, яких можна було оцінити, а кількість В-клітин залишалася низькою під час лікування. У дослідженні STARGLO частка зросла з 63,9 % до 79,4 %.
• Цитокіни: під час поступового підвищення доз у циклі 1 рівень ІЛ-6 у плазмі короткочасно підвищувався приблизно через 6 годин після інфузії, залишався підвищеним через 20 годин і повертався до вихідного рівня до наступної інфузії.
• Електрофізіологія серця: значення QTc понад 450 мс після вихідного рівня відзначено у 16 з 145 пацієнтів (дослідження монотерапії) і у 16 зі 172 пацієнтів (дослідження комбінації); один випадок визнано клінічно значущим, і жоден пацієнт не припинив лікування з цієї причини.

Фармакокінетика

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенною інфузією; максимальна концентрація досягається наприкінці інфузії. Фармакокінетика лінійна та пропорційна дозі в діапазоні від 0,005 до 30 мг і не змінюється з часом.
• Розподіл: центральний об’єм розподілу 3,34 л, близький до загального об’єму сироватки; периферичний об’єм 2,35 л.
• Метаболізм: не вивчався. Як і інші антитіла, він, як очікується, виводиться переважно шляхом катаболізму до невеликих пептидів і амінокислот.
• Виведення: дані щодо сироватки описуються двокамерною моделлю з незалежним від часу кліренсом 0,633 л/добу та початковим кліренсом, що змінюється з часом, 0,814 л/добу, який швидко знижується (період напіврозпаду цього зниження 0,471 доби). Ефективний період напіввиведення в лінійній фазі становить 7,92 доби (середнє геометричне).
• Особливі групи пацієнтів: експозиція у пацієнтів віком 65 років і старших така сама, як у молодших. Легке або помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну від 30 до менш ніж 90 мл/хв) і легке порушення функції печінки не змінюють експозицію. Даних при тяжкому порушенні функції нирок, а також при помірному або тяжкому порушенні функції печінки немає.

• Комбінація з гемцитабіном і оксаліплатином: дорослі з рецидивуючою або рефрактерною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою без додаткових уточнень (ДВВКЛ БДУ), які не підходять для аутологічної трансплантації стовбурових клітин (ауто-ТСК).
• Монотерапія: дорослі з рецидивуючою або рефрактерною дифузною великоклітинною В-клітинною лімфомою (ДВВКЛ) після двох або більше ліній системної терапії.

Дані щодо CD20-негативної ДВВКЛ обмежені, і користь при ній може бути меншою; перед лікуванням таких пацієнтів слід зважити ризики та користь.

• Гіперчутливість до глофітамабу, до обінутузумабу або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Протипоказання обінутузумабу (вводиться для попереднього лікування) див. у SmPC обінутузумабу.

При монотерапії (145 пацієнтів) найчастішими реакціями (≥20 %) були синдром вивільнення цитокінів, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія та висип. У поєднанні з гемцитабіном і оксаліплатином (172 пацієнти) це були тромбоцитопенія, синдром вивільнення цитокінів, нейтропенія, анемія, нудота, периферична нейропатія, діарея, підвищення АСТ і АЛТ, висип, лімфопенія, гарячка та блювання. Наведені нижче частоти стосуються всіх ступенів.

Дуже часті (≥1/10)

• Монотерапія: вірусні інфекції, спалах пухлини, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, синдром вивільнення цитокінів, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, головний біль, закреп, діарея, нудота, висип, гарячка.
• У поєднанні з гемцитабіном і оксаліплатином: COVID-19, інфекції дихальних шляхів, пневмонія, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лімфопенія, синдром вивільнення цитокінів, гіпокаліємія, гіпонатріємія, периферична нейропатія, нудота, діарея, блювання, біль у животі, закреп, висип, скелетно-м’язовий біль, гарячка, підвищення АСТ, АЛТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази та лактатдегідрогенази.

Часті (≥1/100 до <1/10)

• Монотерапія: бактеріальні інфекції, інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, сечовивідних шляхів і грибкові інфекції, сепсис, пневмонія, лімфопенія, фебрильна нейтропенія, гіпонатріємія, синдром лізису пухлини, стан сплутаності свідомості, ICANS, сонливість, тремор, шлунково-кишкова кровотеча, блювання, підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтрансферази, білірубіну та інших печінкових ферментів.
• У поєднанні з гемцитабіном і оксаліплатином: цитомегаловірусні та герпетичні вірусні інфекції, інфекція сечовивідних шляхів, сепсис, інфекції, спричинені Candida, спалах пухлини, фебрильна нейтропенія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, синдром лізису пухлини, ICANS, головний біль, пневмоніт, коліт, панкреатит, підвищення білірубіну.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100)

• Монотерапія: мієліт, коліт.
• У поєднанні з гемцитабіном і оксаліплатином: пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, тремор, підвищення рівня печінкових ферментів.

Серйозні реакції, що виникли щонайменше у 2 % пацієнтів, включали синдром вивільнення цитокінів (22,1 % при монотерапії, 20,3 % при комбінації), сепсис, COVID-19, пневмонію, гарячку, тромбоцитопенію та фебрильну нейтропенію. Серйозні інфекції виникли у 15,9 % пацієнтів при монотерапії та у 22,7 % при комбінації; смерті, пов’язані з інфекціями, зареєстровано у 4,8 % і 3,5 % відповідно. У двох пацієнтів (1,2 %), які отримували комбінацію, розвинувся смертельний пневмоніт. Лікування було остаточно припинено через небажану реакцію у 5,5 % (монотерапія) та 20,9 % (комбінація), здебільшого через COVID-19.

Дослідження взаємодій не проводилися, і взаємодії через ферменти цитохрому P450, інші метаболізуючі ферменти або транспортери не очікуються.

• Субстрати CYP450 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, варфарин, циклоспорин): вивільнення цитокінів на початку лікування може тимчасово пригнічувати ферменти CYP450. Ризик найвищий протягом тижня після кожної з перших двох доз (цикл 1, дні 8 і 15), тому за такими пацієнтами слід спостерігати на початку лікування.
• Гемцитабін і оксаліплатин: вони не змінюють фармакокінетику глофітамабу.
• Обінутузумаб: вводиться для попереднього лікування за 7 днів до першої дози глофітамабу; див. його власний SmPC.

Глофітамаб слід вводити лише під наглядом медичного працівника, який має досвід діагностики та лікування раку, за наявності доступу до медичної допомоги при тяжкому синдромі вивільнення цитокінів і ICANS. Перед кожною інфузією в циклах 1 і 2 має бути напоготові щонайменше одна доза тоцилізумабу, і ще одну дозу має бути можливо отримати протягом 8 годин після попередньої. Препарат призначений лише для внутрішньовенного застосування: медичний працівник розводить його з дотриманням асептичної техніки та вводить у вигляді інфузії через окрему лінію, але ніколи не струминно й не болюсом.

Попереднє лікування та премедикація

• Обінутузумаб: одноразова внутрішньовенна доза 1 000 мг у циклі 1, день 1, за 7 днів до першої дози глофітамабу, для зниження кількості циркулюючих і лімфоїдних В-клітин. Його вводять зі швидкістю 50 мг/год, збільшуючи на 50 мг/год кожні 30 хвилин до максимуму 400 мг/год.
• Гідратація та премедикація СВЦ: пацієнти мають бути добре гідратовані. Перед інфузіями в циклі 1 (дні 8 і 15), циклі 2 (день 1) та циклі 3 (день 1) усі пацієнти отримують 20 мг дексаметазону внутрішньовенно (введення завершують щонайменше за 1 годину до інфузії), пероральний знеболювальний/жарознижувальний засіб (наприклад, 1 000 мг парацетамолу) та антигістамінний засіб (наприклад, 50 мг дифенгідраміну), обидва щонайменше за 30 хвилин до інфузії. Якщо дексаметазон застосувати не можна, замість нього дають 100 мг преднізону/преднізолону або 80 мг метилпреднізолону.
• Подальші інфузії: усі пацієнти отримують знеболювальний/жарознижувальний та антигістамінний засіб; дексаметазон додають пацієнтам, у яких при попередній дозі розвинувся синдром вивільнення цитокінів.
• Профілактика інфекцій: рекомендується; у пацієнтів із підвищеним ризиком слід розглянути профілактику цитомегаловірусної та герпетичної інфекцій, пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, та інших опортуністичних інфекцій.

Рекомендована доза: монотерапія

Кожен цикл триває 21 день.

• Цикл 1: день 1 — обінутузумаб 1 000 мг; день 8 — глофітамаб 2,5 мг; день 15 — глофітамаб 10 мг (4-годинні інфузії).
• Цикл 2, день 1: 30 мг протягом 4 годин.
• Цикли з 3 по 12, день 1: 30 мг протягом 2 годин, на розсуд лікаря, якщо попередня інфузія добре переносилася; після синдрому вивільнення цитокінів при попередній дозі тривалість інфузії залишається 4 години.
• Тривалість: максимум 12 циклів або до прогресування захворювання чи неконтрольованої токсичності.

Рекомендована доза: у поєднанні з гемцитабіном і оксаліплатином

• Цикл 1: день 1 — обінутузумаб 1 000 мг; день 2 — гемцитабін 1 000 мг/м², потім оксаліплатин 100 мг/м²; день 8 — глофітамаб 2,5 мг і день 15 — глофітамаб 10 мг (по 4 години кожна).
• Цикл 2: день 1 — глофітамаб 30 мг протягом 4 годин, потім гемцитабін і оксаліплатин у тих самих дозах.
• Цикли з 3 по 8: глофітамаб 30 мг протягом 2 годин перед гемцитабіном і оксаліплатином, які можна вводити в день 1 або 2 (спочатку гемцитабін).
• Цикли з 9 по 12: лише глофітамаб 30 мг протягом 2 годин.
• Тривалість: 8 циклів комбінації, потім 4 цикли лише глофітамабу, усього 12, або до прогресування чи неконтрольованої токсичності.

Спостереження під час лікування

• При монотерапії за пацієнтами спостерігають під час усіх інфузій і щонайменше 10 годин після першої інфузії (2,5 мг, цикл 1, день 8). При комбінації спостереження після цієї першої інфузії триває 4 години.
• За пацієнтами, у яких при попередній інфузії розвинувся синдром вивільнення цитокінів 2-го ступеня або вище, спостерігають і після наступної інфузії.
• Усім пацієнтам роз’яснюють ознаки синдрому вивільнення цитокінів і ICANS та повідомляють, що за їх появи слід негайно звернутися до свого медичного працівника.

Зміна дози та відкладені дози

• Зниження доз глофітамабу не рекомендується.
• Синдром вивільнення цитокінів: тактика залежить від ступеня. Ступінь 1: лікувати симптоми (за тривалості понад 48 годин можна розглянути кортикостероїди або тоцилізумаб). Ступінь 2: припинити інфузію, якщо реакція виникла під час неї, лікувати симптоми та призначити кортикостероїди; можна розглянути тоцилізумаб. Ступінь 3: припинити інфузію, призначити кортикостероїди та тоцилізумаб; якщо ступінь 3 або вище повторюється при подальшій інфузії, лікування припиняють остаточно. Ступінь 4: припинити остаточно, з кортикостероїдами та тоцилізумабом. Перед наступною інфузією симптоми мають бути відсутніми щонайменше 72 години, а інфузію можна уповільнити (до 8 годин). Тоцилізумаб вводять у дозі 8 мг/кг (максимум 800 мг), не більше 3 доз за 6 тижнів.
• ICANS: за перших ознак слід розглянути підтримувальну терапію та консультацію невролога й відкласти введення глофітамабу до вирішення. Дексаметазон 10 мг внутрішньовенно кожні 6 годин застосовують при ступені 2 і вище, а також можна розглянути неседативний протисудомний препарат, наприклад леветирацетам. При ICANS ступеня 3, що не покращується протягом 7 днів, слід розглянути остаточне припинення лікування; при ступені 4 потрібна остаточна відміна.
• Пропущені дози при поступовому підвищенні доз: якщо введення дози 2,5 мг затримується більш ніж на 1 тиждень після обінутузумабу, обінутузумаб вводять повторно. Якщо після дози 2,5 мг або 10 мг минає від 2 до 6 тижнів, повторюють останню перенесену дозу та відновлюють поступове підвищення. Після понад 6 тижнів повторюють обінутузумаб і все поступове підвищення доз повністю.
• Після циклу 2: якщо між циклами минає понад 6 тижнів, обінутузумаб і поступове підвищення доз повторюють перед поверненням до дози 30 мг.

Особливі групи пацієнтів

• Літні пацієнти: корекція дози у пацієнтів віком 65 років і старших не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому або помірному порушенні; при тяжкому порушенні не вивчалося.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому порушенні; при помірному або тяжкому порушенні не вивчалося.
• Діти та підлітки: безпека та ефективність у осіб віком до 18 років не встановлені.

Синдром вивільнення цитокінів

Повідомлялося про синдром вивільнення цитокінів, зокрема життєзагрозливі реакції. Його найчастіші ознаки — гарячка, тахікардія, артеріальна гіпотензія, озноб і гіпоксія, а реакції, пов’язані з інфузією, можуть виглядати так само. Більшість випадків виникає після першої дози: синдром будь-якого ступеня розвинувся у 54,5 % пацієнтів на монотерапії після дози 2,5 мг, із медіаною часу до початку близько 12,6 години. Загалом синдром вивільнення цитокінів будь-якого ступеня розвинувся у 67,6 % (монотерапія) і 44,2 % (комбінація) пацієнтів, ступеня 3 або вище — у 4,2 % і 2,3 % відповідно. Разом із ним відзначалося підвищення печінкових показників. Необхідно виключити інші причини гарячки, гіпоксії та артеріальної гіпотензії, такі як інфекція чи сепсис. Пацієнти носять із собою картку пацієнта й мають негайно звертатися по медичну допомогу, якщо симптоми з’являються в будь-який час.

Нейротоксичний синдром, асоційований з імунними ефекторними клітинами (ICANS)

Відзначався серйозний, потенційно життєзагрозливий або смертельний ICANS. Він може початися одночасно із синдромом вивільнення цитокінів, після його вирішення або без нього. Ознаки включають сплутаність свідомості, пригнічення свідомості, дезорієнтацію, судомний напад, афазію та дисграфію; більшість випадків почалася через період від 1 до 7 днів (медіана 2 дні) після останньої дози.

Інфекції, нейтропенія та лізис пухлини

Відзначалися серйозні інфекції, зокрема з летальним наслідком, і рекомендується профілактика. При монотерапії нейтропенія розвинулася у 40,0 % пацієнтів (ступеня 3 або 4 — у 29,0 %), розпочавшись через 29 днів (медіана) після початку лікування та тривши понад 30 днів у 11,7 %. Спалах пухлини відзначено у 11,7 % пацієнтів на монотерапії, переважно в циклі 1, з болем в уражених лімфатичних вузлах або задишкою через плевральний випіт. Синдром лізису пухлини розвинувся у 1,4 %. Повідомлялося також про коліт і, при комбінації, про пневмоніт.

Простежуваність

Для забезпечення простежуваності біологічних препаратів необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінки репродуктивного віку повинні використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 2 місяці після останньої дози.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок і досліджень репродуктивної токсичності на тваринах немає. Глофітамаб — антитіло класу IgG, а IgG проникає крізь плаценту, тому він, імовірно, спричиняє виснаження В-клітин плода. Його не рекомендується застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію. Пацієнткам слід повідомити лікаря, якщо вони завагітніли.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає глофітамаб у грудне молоко. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 2 місяці після останньої дози.
• Фертильність: даних щодо фертильності у людини та у тварин немає.

Полісорбат 20

Кожен флакон об’ємом 2,5 мл містить 1,25 мг, а кожен флакон об’ємом 10 мл — 5 мг полісорбату 20 (0,5 мг/мл).

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Глофітамаб суттєво впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через ризик ICANS і пригнічення свідомості. Пацієнтам слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами протягом 48 годин після кожної з перших двох доз під час поступового підвищення доз, а також у разі появи симптомів ICANS або синдрому вивільнення цитокінів.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Препарат потребує дотримання холодового ланцюга від виробника до місця застосування. Після розведення використовувати негайно; якщо його не використано одразу, стабільність під час використання становить 72 години за 2–8 °C або 24 години за 30 °C з подальшою інфузією тривалістю до 8 годин, а за час зберігання відповідає користувач; він зазвичай не має перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

30 місяців для невідкритого флакона. Для розведеного розчину див. розділ «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx). Глофітамаб підлягає обмеженому відпуску за медичним рецептом (Додаток II B) і застосовується під наглядом фахівця, який має досвід лікування раку. Його вводять інфузією в лікарні, тому він постачається до лікарні чи клініки, де його вводять, із дотриманням холодового ланцюга за 2–8 °C.