Glofitamab

Le glofitamab est un anticorps bispécifique anti-CD20/anti-CD3 humanisé, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Il engage les propres lymphocytes T du patient contre les lymphocytes B exprimant le CD20, y compris les cellules du lymphome. Comme l’anticorps redirige les lymphocytes T, il déclenche aussi un relargage de cytokines, ce qui explique ses principales toxicités et l’augmentation progressive prudente des doses utilisée pour débuter le traitement.

Mécanisme d’action

• Double liaison : le glofitamab se lie de façon bivalente au CD20 à la surface des lymphocytes B et de façon monovalente au CD3 dans le complexe du récepteur des lymphocytes T, sur les lymphocytes T.
• Synapse immunologique : en se liant aux deux cellules à la fois, il forme une synapse immunologique, qui conduit à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T, à la sécrétion de cytokines et à la libération de protéines cytolytiques, et ainsi à la lyse des lymphocytes B exprimant le CD20.
• Déplétion en lymphocytes B : dans l’étude NP30179, 84 % des patients présentaient déjà une déplétion en lymphocytes B (moins de 70 cellules/µl) avant le prétraitement par l’obinutuzumab ; après celui-ci, les 94 patients évaluables présentaient une déplétion, et les taux de lymphocytes B sont restés bas pendant le traitement. Dans l’étude STARGLO, la proportion est passée de 63,9 % à 79,4 %.
• Cytokines : pendant l’augmentation progressive des doses du cycle 1, l’IL-6 plasmatique a augmenté brièvement, environ 6 heures après la perfusion, est restée élevée à 20 heures et est revenue à la valeur initiale avant la perfusion suivante.
• Électrophysiologie cardiaque : un QTc supérieur à 450 ms après la mesure initiale est survenu chez 16 des 145 patients (étude en monothérapie) et chez 16 des 172 patients (étude en association) ; un cas a été jugé cliniquement significatif et aucun patient n’a arrêté le traitement pour cette raison.

Pharmacocinétique

• Absorption : administré en perfusion intraveineuse ; la concentration maximale est atteinte à la fin de la perfusion. La pharmacocinétique est linéaire et proportionnelle à la dose entre 0,005 et 30 mg et ne change pas avec le temps.
• Distribution : volume de distribution central de 3,34 l, proche du volume sérique total ; volume périphérique de 2,35 l.
• Métabolisme : non étudié. Comme pour les autres anticorps, il devrait être éliminé principalement par catabolisme en petits peptides et en acides aminés.
• Élimination : un modèle à deux compartiments décrit les données sériques, avec une clairance indépendante du temps de 0,633 l/jour et une clairance initiale variable dans le temps de 0,814 l/jour qui décroît rapidement (demi-vie de décroissance de 0,471 jour). La demi-vie effective en phase linéaire est de 7,92 jours (moyenne géométrique).
• Populations particulières : l’exposition est la même chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients plus jeunes. Une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 ml/min) et une insuffisance hépatique légère ne modifient pas l’exposition. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance rénale sévère ni d’insuffisance hépatique modérée ou sévère.

• Association avec la gemcitabine et l’oxaliplatine : adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié par ailleurs (LDGCB NOS) en rechute ou réfractaire, non éligibles à une autogreffe de cellules souches (ACS).
• Monothérapie : adultes atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) en rechute ou réfractaire après deux lignes ou plus de traitement systémique.

Les données sont limitées dans le LDGCB CD20-négatif, où le bénéfice peut être plus faible ; les risques et les bénéfices doivent être pesés avant de traiter ces patients.

• Hypersensibilité au glofitamab, à l’obinutuzumab ou à l’un des excipients.
• Pour les contre-indications de l’obinutuzumab (administré en prétraitement), voir le RCP de l’obinutuzumab.

En monothérapie (145 patients), les réactions les plus fréquentes (≥20 %) ont été le syndrome de relargage des cytokines, la neutropénie, l’anémie, la thrombopénie et l’éruption cutanée. Avec la gemcitabine et l’oxaliplatine (172 patients), il s’agissait de la thrombopénie, du syndrome de relargage des cytokines, de la neutropénie, de l’anémie, des nausées, de la neuropathie périphérique, de la diarrhée, de l’augmentation de l’AST et de l’ALT, de l’éruption cutanée, de la lymphopénie, de la fièvre et des vomissements. Les fréquences ci-dessous concernent tous les grades.

Très fréquents (≥1/10)

• Monothérapie : infections virales, poussée tumorale, neutropénie, anémie, thrombopénie, syndrome de relargage des cytokines, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypokaliémie, céphalées, constipation, diarrhée, nausées, éruption cutanée, fièvre.
• Avec la gemcitabine et l’oxaliplatine : COVID-19, infections des voies respiratoires, pneumonie, thrombopénie, neutropénie, anémie, lymphopénie, syndrome de relargage des cytokines, hypokaliémie, hyponatrémie, neuropathie périphérique, nausées, diarrhée, vomissements, douleur abdominale, constipation, éruption cutanée, douleur musculosquelettique, fièvre, augmentation de l’AST, de l’ALT, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase et de la lactate déshydrogénase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

• Monothérapie : infections bactériennes, des voies respiratoires supérieures et inférieures, des voies urinaires et fongiques, sepsis, pneumonie, lymphopénie, neutropénie fébrile, hyponatrémie, syndrome de lyse tumorale, état confusionnel, ICANS, somnolence, tremblements, hémorragie gastro-intestinale, vomissements, augmentation de l’ALT, de l’AST, de la phosphatase alcaline, de la gamma-glutamyltransférase, de la bilirubine et d’autres enzymes hépatiques.
• Avec la gemcitabine et l’oxaliplatine : infections à cytomégalovirus et à herpèsvirus, infection des voies urinaires, sepsis, infections à Candida, poussée tumorale, neutropénie fébrile, hypomagnésémie, hypocalcémie, hypophosphatémie, syndrome de lyse tumorale, ICANS, céphalées, pneumopathie inflammatoire, colite, pancréatite, augmentation de la bilirubine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100)

• Monothérapie : myélite, colite.
• Avec la gemcitabine et l’oxaliplatine : pneumonie à Pneumocystis jirovecii, tremblements, augmentation des enzymes hépatiques.

Les réactions graves survenues chez au moins 2 % des patients comprenaient le syndrome de relargage des cytokines (22,1 % en monothérapie, 20,3 % avec l’association), le sepsis, la COVID-19, la pneumonie, la fièvre, la thrombopénie et la neutropénie fébrile. Des infections graves sont survenues chez 15,9 % des patients en monothérapie et 22,7 % avec l’association ; des décès liés à une infection ont été rapportés chez 4,8 % et 3,5 % des patients, respectivement. Deux patients (1,2 %) sous association ont présenté une pneumopathie inflammatoire d’issue fatale. Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 5,5 % (monothérapie) et 20,9 % (association) des patients, le plus souvent à cause de la COVID-19.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée, et aucune interaction n’est attendue par l’intermédiaire des enzymes du cytochrome P450, d’autres enzymes métabolisantes ou de transporteurs.

• Substrats du CYP450 à marge thérapeutique étroite (par exemple la warfarine, la ciclosporine) : le relargage de cytokines au début du traitement peut supprimer temporairement les enzymes du CYP450. Le risque est le plus élevé dans la semaine suivant chacune des deux premières doses (cycle 1, jours 8 et 15) ; ces patients doivent donc être surveillés au début du traitement.
• Gemcitabine et oxaliplatine : ils ne modifient pas la pharmacocinétique du glofitamab.
• Obinutuzumab : administré en prétraitement 7 jours avant la première dose de glofitamab ; voir son propre RCP.

Le glofitamab doit être administré uniquement sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté dans le diagnostic et le traitement du cancer, ayant accès à un soutien médical en cas de syndrome de relargage des cytokines sévère et d’ICANS. Au moins une dose de tocilizumab doit être disponible avant chaque perfusion des cycles 1 et 2, et une autre dose doit pouvoir être obtenue dans les 8 heures suivant la précédente. Il est réservé à la voie intraveineuse : un professionnel de santé le dilue selon une technique aseptique et l’administre en perfusion par une ligne dédiée, jamais en injection intraveineuse directe ni en bolus.

Prétraitement et prémédication

• Obinutuzumab : une dose intraveineuse unique de 1 000 mg au cycle 1, jour 1, 7 jours avant la première dose de glofitamab, afin de réduire les lymphocytes B circulants et lymphoïdes. Il est perfusé à 50 mg/h, augmenté de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu’à un maximum de 400 mg/h.
• Hydratation et prémédication du SRC : les patients doivent être bien hydratés. Pour les perfusions du cycle 1 (jours 8 et 15), du cycle 2 (jour 1) et du cycle 3 (jour 1), tous les patients reçoivent 20 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse (terminée au moins 1 heure avant la perfusion), un analgésique/antipyrétique oral (par exemple 1 000 mg de paracétamol) et un antihistaminique (par exemple 50 mg de diphénhydramine), tous deux au moins 30 minutes avant. Si la dexaméthasone ne peut pas être utilisée, 100 mg de prednisone/prednisolone ou 80 mg de méthylprednisolone sont administrés à la place.
• Perfusions suivantes : tous les patients reçoivent l’analgésique/antipyrétique et l’antihistaminique ; la dexaméthasone est ajoutée chez les patients ayant présenté un syndrome de relargage des cytokines avec la dose précédente.
• Prophylaxie des infections : recommandée ; envisager une prophylaxie contre le cytomégalovirus, l’herpès, la pneumonie à Pneumocystis jirovecii et d’autres infections opportunistes chez les patients à risque accru.

Dose recommandée : monothérapie

Chaque cycle dure 21 jours.

• Cycle 1 : jour 1 obinutuzumab 1 000 mg ; jour 8 glofitamab 2,5 mg ; jour 15 glofitamab 10 mg (perfusions de 4 heures).
• Cycle 2, jour 1 : 30 mg en 4 heures.
• Cycles 3 à 12, jour 1 : 30 mg en 2 heures, à la discrétion du médecin si la perfusion précédente a été bien tolérée ; après un syndrome de relargage des cytokines avec la dose précédente, la durée de perfusion reste de 4 heures.
• Durée : un maximum de 12 cycles, ou jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité ingérable.

Dose recommandée : avec la gemcitabine et l’oxaliplatine

• Cycle 1 : jour 1 obinutuzumab 1 000 mg ; jour 2 gemcitabine 1 000 mg/m² puis oxaliplatine 100 mg/m² ; jour 8 glofitamab 2,5 mg et jour 15 glofitamab 10 mg (4 heures chacune).
• Cycle 2 : jour 1 glofitamab 30 mg en 4 heures, puis gemcitabine et oxaliplatine aux mêmes doses.
• Cycles 3 à 8 : glofitamab 30 mg en 2 heures avant la gemcitabine et l’oxaliplatine, qui peuvent être administrées au jour 1 ou 2 (gemcitabine en premier).
• Cycles 9 à 12 : glofitamab 30 mg seul en 2 heures.
• Durée : 8 cycles avec l’association, puis 4 cycles de glofitamab seul, soit 12 au total, ou jusqu’à la progression ou une toxicité ingérable.

Surveillance pendant le traitement

• En monothérapie, les patients sont surveillés pendant toutes les perfusions et pendant au moins 10 heures après la première perfusion (2,5 mg, cycle 1 jour 8). Avec l’association, la surveillance se poursuit pendant 4 heures après cette première perfusion.
• Les patients ayant présenté un syndrome de relargage des cytokines de grade 2 ou supérieur lors de la perfusion précédente sont également surveillés après la perfusion suivante.
• Tous les patients sont informés des signes du syndrome de relargage des cytokines et de l’ICANS et invités à contacter immédiatement leur professionnel de santé s’ils apparaissent.

Modifications de dose et doses retardées

• Aucune réduction de dose du glofitamab n’est recommandée.
• Syndrome de relargage des cytokines : pris en charge selon le grade. Grade 1 : traiter les symptômes (des corticoïdes ou du tocilizumab peuvent être envisagés s’il dure plus de 48 heures). Grade 2 : arrêter la perfusion s’il survient pendant celle-ci, traiter les symptômes et administrer des corticoïdes ; le tocilizumab peut être envisagé. Grade 3 : arrêter la perfusion, administrer des corticoïdes et du tocilizumab ; si un grade 3 ou supérieur réapparaît lors d’une perfusion ultérieure, le traitement est arrêté définitivement. Grade 4 : arrêt définitif, avec des corticoïdes et du tocilizumab. Avant la perfusion suivante, les symptômes doivent avoir disparu depuis au moins 72 heures, et la perfusion peut être ralentie (jusqu’à 8 heures). Le tocilizumab est administré à 8 mg/kg (maximum 800 mg), avec au plus 3 doses en 6 semaines.
• ICANS : dès le premier signe, envisager des soins de support et un avis neurologique, et suspendre le glofitamab jusqu’à la résolution. La dexaméthasone 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures est utilisée à partir du grade 2, et un antiépileptique non sédatif tel que le lévétiracétam peut être envisagé. En cas d’ICANS de grade 3 qui ne s’améliore pas dans les 7 jours, envisager l’arrêt définitif ; le grade 4 impose l’arrêt définitif.
• Doses manquées pendant l’augmentation progressive des doses : si la dose de 2,5 mg est retardée de plus de 1 semaine après l’obinutuzumab, l’obinutuzumab est répété. Si 2 à 6 semaines s’écoulent après la dose de 2,5 mg ou de 10 mg, la dernière dose tolérée est répétée et l’augmentation progressive reprend. Au-delà de 6 semaines, l’obinutuzumab et toute l’augmentation progressive des doses sont répétés.
• Après le cycle 2 : si plus de 6 semaines s’écoulent entre deux cycles, l’obinutuzumab et l’augmentation progressive des doses sont répétés avant de revenir à la dose de 30 mg.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de dose chez les patients âgés de 65 ans et plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; non étudié en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de syndrome de relargage des cytokines, y compris des réactions engageant le pronostic vital, ont été rapportés. Ses signes les plus fréquents sont la fièvre, la tachycardie, l’hypotension, les frissons et l’hypoxie, et les réactions liées à la perfusion peuvent avoir le même aspect. La plupart des événements surviennent après la première dose : un syndrome de tout grade est survenu chez 54,5 % des patients en monothérapie après la dose de 2,5 mg, avec un délai médian d’apparition d’environ 12,6 heures. Au total, un syndrome de relargage des cytokines de tout grade est survenu chez 67,6 % (monothérapie) et 44,2 % (association) des patients, de grade 3 ou supérieur chez 4,2 % et 2,3 %. Des élévations des tests hépatiques sont survenues en même temps. Les autres causes de fièvre, d’hypoxie et d’hypotension, telles qu’une infection ou un sepsis, doivent être écartées. Les patients portent une carte patient et doivent demander immédiatement une aide médicale si des symptômes apparaissent à tout moment.

Syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)

Un ICANS grave, pouvant engager le pronostic vital ou d’issue fatale, est survenu. Il peut débuter en même temps que le syndrome de relargage des cytokines, après sa résolution ou sans lui. Les signes comprennent confusion, altération du niveau de conscience, désorientation, convulsion, aphasie et dysgraphie ; la plupart des cas ont débuté 1 à 7 jours (médiane de 2 jours) après la dernière dose.

Infections, neutropénie et lyse tumorale

Des infections graves, y compris mortelles, sont survenues, et une prophylaxie est recommandée. En monothérapie, une neutropénie est survenue chez 40,0 % des patients (grade 3 ou 4 chez 29,0 %), débutant 29 jours (médiane) après le début du traitement et durant plus de 30 jours chez 11,7 %. Une poussée tumorale est survenue chez 11,7 % des patients en monothérapie, surtout au cycle 1, avec des douleurs dans les ganglions lymphatiques atteints ou un essoufflement dû à un épanchement pleural. Un syndrome de lyse tumorale est survenu chez 1,4 %. Une colite et, avec l’association, une pneumopathie inflammatoire ont également été rapportées.

Traçabilité

Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 2 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni d’études de reproduction chez l’animal. Le glofitamab est un anticorps IgG, et les IgG traversent le placenta ; il est donc probable qu’il entraîne une déplétion des lymphocytes B fœtaux. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les patientes doivent informer leur médecin si elles débutent une grossesse.
• Allaitement : on ne sait pas si le glofitamab passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 2 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données chez l’être humain ni chez l’animal concernant la fertilité.

Polysorbate 20

Chaque flacon de 2,5 ml contient 1,25 mg et chaque flacon de 10 ml 5 mg de polysorbate 20 (0,5 mg/ml).

Effet sur la conduite

Le glofitamab a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du risque d’ICANS et d’altération du niveau de conscience. Les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines pendant 48 heures après chacune des deux premières doses lors de l’augmentation progressive des doses, ainsi qu’en cas de symptômes d’ICANS ou de syndrome de relargage des cytokines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans leur carton extérieur pour les protéger de la lumière. Ne pas congeler. Le produit nécessite une manipulation en chaîne du froid depuis le fabricant jusqu’au lieu d’utilisation. Après dilution, utiliser immédiatement ; s’il n’est pas utilisé immédiatement, la stabilité en cours d’utilisation est de 72 heures à 2–8 °C ou de 24 heures à 30 °C suivies d’une durée de perfusion pouvant atteindre 8 heures, et l’utilisateur est responsable des durées de conservation, qui ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

30 mois pour le flacon non ouvert. Pour la solution diluée, voir Conditions de conservation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Le glofitamab est soumis à prescription médicale restreinte (annexe II B) et est utilisé sous la surveillance d’un spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer. Il est perfusé à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, en chaîne du froid à 2–8 °C.