Glasdegib

O glasdegib é um inibidor da via de transdução de sinal Hedgehog (Hh). A sinalização Hh é necessária para manter a população de células estaminais leucémicas na leucemia mieloide aguda (LMA) e está também implicada na resistência à quimioterapia e à terapêutica dirigida. O glasdegib é administrado juntamente com citarabina em dose baixa.

Mecanismo de ação

• Alvo: o glasdegib liga-se ao Smoothened (SMO), uma proteína transmembranar. Isto diminui a atividade dos fatores de transcrição do oncogene associado ao glioma (GLI) e a sinalização a jusante da via.
• Efeito nas células leucémicas: a inibição do SMO reduz os níveis de GLI1 nas células de LMA e diminui o seu potencial de iniciação da leucemia.
• Associação: num modelo pré-clínico de LMA, o glasdegib com citarabina em dose baixa limitou o crescimento tumoral mais do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. O mecanismo da associação não é totalmente conhecido.
• Eletrofisiologia cardíaca: observou-se prolongamento do QTc com uma dose supraterapêutica superior a 270 mg. Num estudo cruzado em 36 indivíduos saudáveis, a maior alteração do QTc ajustada ao placebo e ao valor inicial foi de 8,03 ms com concentrações terapêuticas (uma dose única de 150 mg) e de 13,43 ms com concentrações cerca de duas vezes superiores (uma dose única de 300 mg). Nenhum indivíduo atingiu um QTc absoluto de 480 ms ou mais, nem um aumento de 30 ms ou mais em relação ao valor inicial.

Farmacocinética

• Absorção: rápida; após uma dose única de 100 mg, o tempo mediano até à concentração máxima é de 2 horas (cerca de 1,3 a 1,8 horas no estado estacionário). A biodisponibilidade oral absoluta é de 77,1% em comparação com a administração intravenosa. Uma refeição rica em gordura e calorias reduz a exposição (AUC) em 16%, o que não é clinicamente relevante. Com 100 mg uma vez por dia em doentes com cancro, a concentração máxima média foi de 1252 ng/ml.
• Distribuição: 91% ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro; volume de distribuição aparente de cerca de 188 l após uma dose única de 100 mg em doentes com neoplasias hematológicas.
• Metabolismo: as vias principais são a N-desmetilação, a glucuronidação, a oxidação e a desidrogenação. A CYP3A4 é responsável pela maior parte do metabolismo in vitro, com papéis menores da CYP2C8 e da UGT1A9. Os metabolitos N-desmetilado e N-glucuronido representam 7,9% e 7,2% da radioatividade circulante; nenhum outro metabolito excede 5%.
• Eliminação: semivida plasmática média de 17,4 horas após uma dose única de 100 mg; média geométrica da depuração oral após administração repetida de 6,45 l/h. Após uma dose radiomarcada, cerca de 49% foram recuperados na urina e 42% nas fezes.
• Populações especiais: a idade, a raça, o sexo e o peso corporal não exigem uma dose inicial diferente. Não se recomenda ajuste da dose no compromisso hepático ou renal de qualquer grau.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): em associação com citarabina em dose baixa, para o tratamento da LMA de novo ou secundária recentemente diagnosticada em adultos que não são candidatos a quimioterapia de indução padrão.

• Hipersensibilidade ao glasdegib ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1 do RCM.

Os dados de segurança provêm de um estudo clínico em 84 doentes (75 com LMA e 9 com síndrome mielodisplásica de alto risco) tratados com glasdegib e citarabina em dose baixa, com uma exposição mediana de 75,5 dias. As reações observadas em 20% ou mais dos doentes foram anemia e hemorragia (45,2% cada), neutropenia febril e náuseas (35,7% cada), diminuição do apetite, fadiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pirexia, diarreia, pneumonia, disgeusia, edema periférico, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, dispneia, vómitos e perda de peso. Os motivos mais frequentes de redução da dose foram os espasmos musculares (4,7%), a fadiga e a neutropenia febril (3,5% cada) e a anemia, a trombocitopenia e o prolongamento do intervalo QT no ECG (2,3% cada); os motivos mais frequentes de descontinuação permanente foram a pneumonia (5,9%), a neutropenia febril (3,5%) e as náuseas (2,3%).

Muito frequentes (≥1/10): pneumonia; anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia; diminuição do apetite; disgeusia (incluindo ageusia); hemorragia (termo agrupado que abrange hemorragias em muitas localizações, entre as quais epistaxe, nódoas negras e hemorragia gastrointestinal, intracraniana e conjuntival); dispneia; náuseas, diarreia, obstipação, dor abdominal, vómitos; erupção cutânea, alopecia; espasmos musculares, artralgia; fadiga, peso diminuído, pirexia, edema periférico; diminuição da contagem de plaquetas, de glóbulos brancos e de neutrófilos.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): sépsis, infeção do trato urinário; prolongamento do intervalo QT no ECG (termo agrupado que inclui taquicardia ventricular); fibrilhação auricular; estomatite.

As reações graves importantes são a neutropenia febril, a pneumonia e a sépsis, a hemorragia (de grau 3 ou superior em 11,9% dos doentes), o prolongamento do QT com arritmia e os acontecimentos musculares com creatina cinase aumentada.

O glasdegib é depurado principalmente pela CYP3A4, pelo que os moduladores potentes desta enzima alteram a sua exposição.

• Inibidores potentes da CYP3A4: o cetoconazol (400 mg por dia durante 7 dias) aumentou a AUC de uma dose única de 200 mg de glasdegib cerca de 2,4 vezes e a concentração máxima em 40%. Utilizar com precaução com inibidores potentes (por exemplo, boceprevir, cobicistate, conivaptano, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicina, voriconazol, ritonavir, toranja ou sumo de toranja); sempre que possível, escolher um medicamento sem inibição ou com inibição mínima da CYP3A4.
• Indutores potentes da CYP3A4: a rifampicina (600 mg por dia durante 11 dias) reduziu a AUC de uma dose única de 100 mg em 70% e a concentração máxima em 35%. Devem evitar-se os indutores potentes, como a rifampicina, a carbamazepina, a enzalutamida, o mitotano e a fenitoína. O hipericão também induz a CYP3A e deve ser evitado.
• Indutores moderados da CYP3A4: evitar; se a associação não puder ser evitada, a dose de glasdegib é aumentada (ver Administração e posologia).
• Medicamentos que prolongam o QT: rever toda a medicação concomitante; para os medicamentos com efeitos conhecidos de prolongamento do QT, devem considerar-se alternativas, e a monitorização com ECG é mais frequente quando são utilizados.
• Medicamentos que reduzem a acidez: os inibidores da bomba de protões, os antagonistas dos recetores H2 e os antiácidos são permitidos. O rabeprazol não alterou a exposição ao glasdegib.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

O glasdegib é prescrito por um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, ou sob a sua supervisão. O comprimido é tomado por via oral uma vez por dia, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Dose recomendada

• 100 mg uma vez por dia em associação com citarabina em dose baixa, continuados enquanto o doente obtiver benefício clínico.
• Se for necessária uma redução por motivos de segurança ou tolerabilidade, a dose é de 50 mg uma vez por dia.

Monitorização antes e durante o tratamento

• Antes de começar: hemograma completo, eletrólitos, função renal e hepática, creatina cinase (CK) sérica e um ECG. O estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar é verificado (ver Advertências e precauções especiais).
• Pelo menos uma vez por semana durante o primeiro mês: hemograma, eletrólitos, função renal e hepática. Depois, os eletrólitos e a função renal são verificados mensalmente, e o hemograma e a função hepática conforme clinicamente indicado, mas pelo menos uma vez por mês.
• ECG cerca de uma semana após o início e, depois, mensalmente durante os dois meses seguintes; com mais frequência na síndrome do QT longo congénito, na insuficiência cardíaca congestiva, nas anomalias eletrolíticas ou quando são tomados medicamentos que prolongam o QT.
• CK conforme clinicamente indicado, por exemplo quando são comunicados sintomas musculares.

Ajustes da dose por efeitos indesejáveis

• Prolongamento do QT (confirmado em pelo menos 2 ECG separados): para um QT corrigido de 480 a 500 ms, corrigir os eletrólitos, rever os medicamentos que prolongam o QT e verificar os ECG pelo menos uma vez por semana durante 2 semanas depois de o QT voltar a 480 ms ou menos. Acima de 500 ms, interromper também o glasdegib e retomar com 50 mg uma vez por dia quando o QT estiver a menos de 30 ms do valor inicial ou for de 480 ms ou menos; considerar voltar a 100 mg se for encontrada outra causa. Em caso de arritmia potencialmente fatal, parar definitivamente.
• Aumento da CK e acontecimentos musculares: grau 1 (até 2,5 vezes o limite superior do normal): continuar e monitorizar a CK semanalmente. Grau 2 sem compromisso renal: interromper, retomar com a mesma dose quando a CK voltar ao valor inicial e reiniciar com 50 mg uma vez por dia se os sintomas regressarem. Grau 3 ou 4 sem compromisso renal: interromper e considerar retomar com 50 mg uma vez por dia se a função renal for normal e a CK tiver voltado ao valor inicial. Grau 2 a 4 com compromisso renal: interromper, hidratar, procurar outras causas e considerar 50 mg uma vez por dia apenas se a CK e a creatinina voltarem ao valor inicial; caso contrário, parar definitivamente.
• Toxicidade hematológica: plaquetas abaixo de 10 × 10⁹/l, ou neutrófilos abaixo de 0,5 × 10⁹/l, durante mais de 42 dias na ausência de doença: parar definitivamente o glasdegib e a citarabina em dose baixa.
• Toxicidade não hematológica: grau 3, interromper até ao grau 1 ou ao valor inicial e depois retomar com a mesma dose ou com 50 mg (citarabina com a mesma dose ou reduzida para 15 mg ou 10 mg); parar se voltar a ocorrer. Grau 4, suspender até ao grau 1 ou ao valor inicial e depois retomar com 50 mg ou parar, a critério do prescritor. Uma reação atribuída apenas à citarabina pode ser tratada alterando a citarabina enquanto o glasdegib continua. Se a citarabina em dose baixa for parada definitivamente, o glasdegib também é parado, a menos que o doente esteja a beneficiar e a tolerá-lo.
• Indutores moderados da CYP3A4: se inevitáveis, aumentar de 100 mg para 200 mg uma vez por dia, ou de 50 mg para 100 mg uma vez por dia, conforme tolerado; voltar à dose anterior 7 dias depois de parar o indutor.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave; sem dados em doentes em hemodiálise.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas, e o glasdegib não deve ser utilizado porque não se espera um benefício significativo em relação aos tratamentos existentes.

Dose esquecida ou vomitada

• Uma dose vomitada não é substituída; aguardar pela dose seguinte programada.
• Uma dose esquecida é tomada assim que se lembrar, a menos que tenham passado mais de 10 horas desde a hora programada; nesse caso, é ignorada. Nunca tomar duas doses ao mesmo tempo.

Verificação da gravidez, contraceção e preservativos

• Risco para o nascituro: com base no seu mecanismo de ação e em estudos em animais, o glasdegib pode causar morte embriofetal ou malformações congénitas graves. Não deve ser utilizado durante a gravidez, nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção.
• Gravidez excluída antes de começar: o estado de gravidez das mulheres com potencial para engravidar tem de ser verificado antes do início do tratamento.
• Mulheres: utilizar contraceção eficaz durante todo o tratamento e durante, pelo menos, 30 dias após a última dose. Uma gravidez ou suspeita de gravidez durante o tratamento, ou nesses 30 dias, deve ser comunicada imediatamente ao profissional de saúde.
• Homens: o glasdegib pode estar presente no sémen. Os doentes do sexo masculino com parceiras do sexo feminino têm de utilizar sempre contraceção eficaz, incluindo um preservativo (com espermicida, se disponível), mesmo após uma vasectomia, durante o tratamento e durante, pelo menos, 30 dias após a última dose, para evitar expor uma parceira grávida ou uma parceira que possa engravidar. Não devem doar sémen durante este período e têm de informar imediatamente o seu profissional de saúde se a parceira engravidar.

Prolongamento do intervalo QT

No estudo aleatorizado, o prolongamento do QT de grau 3 ou 4 no ECG ocorreu em 3,5% dos doentes tratados com glasdegib e citarabina em dose baixa e em 2,4% dos tratados apenas com citarabina em dose baixa. Os eletrólitos são verificados antes do tratamento, semanalmente no primeiro mês e depois mensalmente, e as anomalias são corrigidas. A medicação concomitante é revista e são consideradas alternativas para os medicamentos que prolongam o intervalo QT ou inibem fortemente a CYP3A4.

Hemograma, função hepática e renal

O hemograma e a função hepática podem exigir modificação da dose (ver Administração e posologia). Os doentes com compromisso renal existente ou fatores de risco para disfunção renal são monitorizados de perto; a função renal é avaliada antes do início e semanalmente no primeiro mês, e depois os eletrólitos e a função renal são verificados mensalmente.

Acontecimentos adversos musculares

Os espasmos musculares ocorreram em 22,6% dos doentes tratados com glasdegib e citarabina em dose baixa e em 4,8% dos tratados apenas com citarabina em dose baixa. Todos os doentes são informados deste risco e têm de comunicar prontamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada, incluindo sintomas que persistam após a paragem. A CK sérica é medida antes do início e conforme clinicamente indicado.

Amamentação e fertilidade

• Amamentação: não recomendada durante o tratamento e durante, pelo menos, uma semana após a última dose; desconhece-se se o glasdegib passa para o leite materno.
• Fertilidade: o glasdegib pode afetar a função reprodutora masculina, e os homens devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento. Com base no seu mecanismo de ação, pode também afetar a fertilidade feminina.

Excipientes

Os comprimidos contêm lactose; os doentes com intolerância hereditária rara à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é essencialmente isento de sódio.

Efeito sobre a condução

O glasdegib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes com fadiga ou outros sintomas, como cãibras musculares, dor ou náuseas, devem ter cuidado.

O Daurismo não necessita de condições especiais de conservação. É fornecido em blisters de PVC/folha de alumínio de 10 comprimidos ou em frascos de polietileno de alta densidade com fecho de polipropileno: as embalagens de 25 mg contêm 60 comprimidos (6 blisters ou 1 frasco) e as embalagens de 100 mg contêm 30 comprimidos (3 blisters ou 1 frasco). Podem não ser comercializadas todas as apresentações.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B): prescrito por um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos, ou sob a sua supervisão. O Daurismo é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica. O RCM inclui o seguinte como parte do tratamento: verificação do estado de gravidez antes do início do tratamento, contraceção eficaz para as mulheres e preservativos para os homens durante o tratamento e durante, pelo menos, 30 dias após a última dose. Estas são condições do tratamento e não um programa de prevenção da gravidez com limitações à dispensa.