Гласдегіб

Гласдегіб є інгібітором сигнального шляху Hedgehog (Hh). Передавання сигналу Hh необхідне для підтримання популяції лейкозних стовбурових клітин при гострому мієлоїдному лейкозі (ГМЛ), а також пов’язане зі стійкістю до хіміотерапії та таргетної терапії. Гласдегіб застосовують разом із цитарабіном у низьких дозах.

Механізм дії

• Мішень: гласдегіб зв’язується зі Smoothened (SMO) — трансмембранним білком. Це знижує активність транскрипційних факторів онкогена, асоційованого з гліомою (GLI), та подальше передавання сигналу по шляху.
• Вплив на лейкозні клітини: інгібування SMO знижує рівень GLI1 у клітинах ГМЛ і зменшує їхній потенціал ініціації лейкозу.
• Комбінація: у доклінічній моделі ГМЛ гласдегіб у поєднанні з цитарабіном у низьких дозах стримував ріст пухлини сильніше, ніж кожен із препаратів окремо. Механізм дії комбінації вивчено не повністю.
• Електрофізіологія серця: подовження QTc спостерігали при супратерапевтичній дозі понад 270 мг. У перехресному дослідженні за участю 36 здорових добровольців найбільша зміна QTc з поправкою на плацебо та вихідне значення становила 8,03 мс при терапевтичних концентраціях (одноразова доза 150 мг) і 13,43 мс при концентраціях приблизно вдвічі вищих (одноразова доза 300 мг). У жодного з учасників абсолютне значення QTc не досягло 480 мс або більше, а підвищення на 30 мс або більше від вихідного значення не зафіксовано.

Фармакокінетика

• Всмоктування: швидке; після одноразової дози 100 мг медіанний час до досягнення максимальної концентрації становить 2 години (приблизно від 1,3 до 1,8 години в рівноважному стані). Абсолютна пероральна біодоступність становить 77,1 % порівняно з внутрішньовенним уведенням. Прийом їжі з високим вмістом жирів і калорій знижує експозицію (AUC) на 16 %, що не має клінічного значення. При дозі 100 мг один раз на добу в пацієнтів з онкологічними захворюваннями середня максимальна концентрація становила 1 252 нг/мл.
• Розподіл: in vitro 91 % зв’язується з білками плазми людини; уявний об’єм розподілу близько 188 л після одноразової дози 100 мг у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями.
• Метаболізм: основні шляхи — N-деметилювання, глюкуронування, окиснення та дегідрування. In vitro більша частина метаболізму припадає на CYP3A4, другорядну роль відіграють CYP2C8 і UGT1A9. N-десметильний і N-глюкуронідний метаболіти становлять 7,9 % і 7,2 % циркулюючої радіоактивності; жоден інший метаболіт не перевищує 5 %.
• Виведення: середній період напіввиведення з плазми 17,4 години після одноразової дози 100 мг; середньогеометричний пероральний кліренс після повторного прийому 6,45 л/год. Після прийому радіоактивно міченої дози близько 49 % виявлено в сечі та 42 % — у калі.
• Особливі групи пацієнтів: вік, раса, стать і маса тіла не потребують іншої початкової дози. Корекція дози не рекомендується при порушенні функції печінки або нирок будь-якого ступеня.

• Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): у комбінації з цитарабіном у низьких дозах для лікування вперше діагностованого первинного (de novo) або вторинного ГМЛ у дорослих, які не є кандидатами на стандартну індукційну хіміотерапію.

• Гіперчутливість до гласдегібу або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1 SmPC.

Дані про безпеку отримано в клінічному дослідженні за участю 84 пацієнтів (75 з ГМЛ і 9 з мієлодиспластичним синдромом високого ризику), які отримували гласдегіб і цитарабін у низьких дозах, при медіанній тривалості впливу 75,5 дня. Реакції, що спостерігалися у 20 % і більше пацієнтів: анемія та кровотеча (по 45,2 %), фебрильна нейтропенія та нудота (по 35,7 %), зниження апетиту, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, гарячка, діарея, пневмонія, дисгевзія, периферичні набряки, закреп, біль у животі, висип, задишка, блювання та зниження маси тіла. Найчастішими причинами зниження дози були м’язові спазми (4,7 %), втомлюваність і фебрильна нейтропенія (по 3,5 %), а також анемія, тромбоцитопенія та подовження інтервалу QT на ЕКГ (по 2,3 %); найчастішими причинами остаточної відміни були пневмонія (5,9 %), фебрильна нейтропенія (3,5 %) і нудота (2,3 %).

Дуже часті (≥1/10): пневмонія; анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, нейтропенія; зниження апетиту; дисгевзія (включно з агевзією); кровотеча (згрупований термін, що охоплює кровотечі різної локалізації, зокрема носову кровотечу, синці, шлунково-кишкові, внутрішньочерепні та кон’юнктивальні кровотечі); задишка; нудота, діарея, закреп, біль у животі, блювання; висип, алопеція; м’язові спазми, артралгія; втомлюваність, зниження маси тіла, гарячка, периферичні набряки; зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і нейтрофілів.

Часті (≥1/100 до <1/10): сепсис, інфекція сечовивідних шляхів; подовження інтервалу QT на ЕКГ (згрупований термін, що включає шлуночкову тахікардію); фібриляція передсердь; стоматит.

Важливими серйозними реакціями є фебрильна нейтропенія, пневмонія та сепсис, кровотечі (3-го ступеня або вище у 11,9 % пацієнтів), подовження інтервалу QT з аритмією та пов’язані з м’язами події з підвищенням креатинфосфокінази.

Гласдегіб виводиться переважно за участю CYP3A4, тому потужні модулятори цього ферменту змінюють його експозицію.

• Потужні інгібітори CYP3A4: кетоконазол (400 мг на добу впродовж 7 днів) збільшив AUC одноразової дози гласдегібу 200 мг приблизно у 2,4 раза, а максимальну концентрацію — на 40 %. Потужні інгібітори (наприклад, боцепревір, кобіцистат, кониваптан, ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, телапревір, тролеандоміцин, вориконазол, ритонавір, грейпфрут або грейпфрутовий сік) слід застосовувати з обережністю; за можливості обирати препарат без інгібування CYP3A4 або з мінімальним інгібуванням.
• Потужні індуктори CYP3A4: рифампіцин (600 мг на добу впродовж 11 днів) знизив AUC одноразової дози 100 мг на 70 %, а максимальну концентрацію — на 35 %. Слід уникати потужних індукторів, таких як рифампіцин, карбамазепін, ензалутамід, мітотан і фенітоїн. Звіробій також індукує CYP3A, і його слід уникати.
• Помірні індуктори CYP3A4: уникати; якщо уникнути комбінації неможливо, дозу гласдегібу збільшують (див. Застосування та дозування).
• Препарати, що подовжують інтервал QT: переглянути всю супутню терапію; для препаратів із відомим подовжувальним впливом на QT слід розглянути альтернативи, а моніторинг ЕКГ при їх застосуванні проводять частіше.
• Препарати, що знижують кислотність: інгібітори протонної помпи, блокатори H2-рецепторів та антациди дозволені. Рабепразол не змінював експозицію гласдегібу.
• Їжа: таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня.

Гласдегіб призначається лікарем, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, або під його наглядом. Таблетку приймають внутрішньо один раз на добу, незалежно від прийому їжі, приблизно в один і той самий час щодня.

Рекомендована доза

• 100 мг один раз на добу у комбінації з цитарабіном у низьких дозах, доки пацієнт отримує клінічну користь.
• Якщо необхідне зниження дози з міркувань безпеки або переносимості, доза становить 50 мг один раз на добу.

Контроль до і під час лікування

• Перед початком: загальний аналіз крові, електроліти, функція нирок і печінки, креатинфосфокіназа (КФК) сироватки та ЕКГ. Перевіряється статус вагітності в жінок репродуктивного віку (див. Особливі застереження).
• Щонайменше один раз на тиждень протягом першого місяця: аналіз крові, електроліти, функція нирок і печінки. Далі електроліти та функцію нирок перевіряють щомісяця, а аналіз крові та функцію печінки — за клінічними показаннями, але щонайменше щомісяця.
• ЕКГ приблизно через тиждень після початку, потім щомісяця впродовж наступних двох місяців; частіше при вродженому синдромі подовженого інтервалу QT, застійній серцевій недостатності, порушеннях електролітного балансу або прийомі препаратів, що подовжують інтервал QT.
• КФК — за клінічними показаннями, наприклад коли повідомляють про м’язові симптоми.

Корекція дози при побічних ефектах

• Подовження інтервалу QT (підтверджене щонайменше на 2 окремих ЕКГ): при скоригованому QT від 480 до 500 мс скоригувати електроліти, переглянути препарати, що подовжують інтервал QT, і перевіряти ЕКГ щонайменше раз на тиждень упродовж 2 тижнів після повернення QT до 480 мс або менше. При значенні понад 500 мс додатково перервати прийом гласдегібу та відновити його в дозі 50 мг один раз на добу, коли QT перебуває в межах 30 мс від вихідного значення або становить 480 мс чи менше; розглянути повернення до дози 100 мг, якщо виявлено іншу причину. При аритмії, що загрожує життю, остаточно відмінити.
• Підвищення КФК і м’язові події: 1-й ступінь (не більш ніж у 2,5 раза вище верхньої межі норми) — продовжувати та контролювати КФК щотижня. 2-й ступінь без порушення функції нирок: перервати прийом, відновити в тій самій дозі, коли КФК повернеться до вихідного значення, і розпочати знову з 50 мг один раз на добу, якщо симптоми повернуться. 3-й або 4-й ступінь без порушення функції нирок: перервати прийом і розглянути відновлення з 50 мг один раз на добу, якщо функція нирок нормальна, а КФК повернулася до вихідного значення. 2–4-й ступінь із порушенням функції нирок: перервати прийом, провести гідратацію, шукати інші причини та розглядати 50 мг один раз на добу лише за умови повернення КФК і креатиніну до вихідного значення; в іншому разі остаточно відмінити.
• Гематологічна токсичність: тромбоцити нижче 10 × 10⁹/л або нейтрофіли нижче 0,5 × 10⁹/л упродовж понад 42 днів за відсутності захворювання: остаточно відмінити гласдегіб і цитарабін у низьких дозах.
• Негематологічна токсичність: 3-й ступінь — перервати прийом до 1-го ступеня або вихідного стану, потім відновити в тій самій дозі або в дозі 50 мг (цитарабін у тій самій дозі або знижений до 15 мг чи 10 мг); відмінити в разі повторення. 4-й ступінь — призупинити до 1-го ступеня або вихідного стану, потім відновити в дозі 50 мг або відмінити на розсуд лікаря, який призначає. Реакцію, пов’язану лише з цитарабіном, можна усунути зміною режиму цитарабіну за продовження прийому гласдегібу. Якщо цитарабін у низьких дозах остаточно відмінено, гласдегіб також відміняють, якщо тільки пацієнт не отримує користь і добре його переносить.
• Помірні індуктори CYP3A4: якщо їх застосування неможливо уникнути, збільшити дозу зі 100 мг до 200 мг один раз на добу або з 50 мг до 100 мг один раз на добу залежно від переносимості; повернутися до попередньої дози через 7 днів після відміни індуктора.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому ступені; даних щодо пацієнтів на гемодіалізі немає.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому, помірному чи тяжкому ступені.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність у осіб віком до 18 років не встановлено, і гласдегіб не слід застосовувати, оскільки значної переваги над наявними методами лікування не очікується.

Пропущена доза або блювання після прийому

• Дозу, втрачену через блювання, не відновлюють; слід дочекатися наступної запланованої дози.
• Пропущену дозу приймають, щойно про неї згадають, якщо від запланованого часу не минуло понад 10 годин; інакше її пропускають. Не можна приймати дві дози одночасно.

Перевірка на вагітність, контрацепція та презервативи

• Ризик для майбутньої дитини: з огляду на механізм дії та дані досліджень на тваринах, гласдегіб може спричинити ембріо-фетальну загибель або тяжкі вроджені вади розвитку. Його не можна застосовувати під час вагітності, а також у жінок репродуктивного віку, які не використовують контрацепцію.
• Вагітність виключено до початку лікування: статус вагітності в жінок репродуктивного віку необхідно перевірити до початку лікування.
• Жінки: використовувати ефективну контрацепцію протягом усього лікування та щонайменше 30 днів після останньої дози. Про вагітність або підозру на вагітність під час лікування чи впродовж цих 30 днів необхідно негайно повідомити медичного працівника.
• Чоловіки: гласдегіб може бути присутній у спермі. Пацієнти-чоловіки, які мають партнерок, повинні завжди використовувати ефективну контрацепцію, зокрема презерватив (зі сперміцидом, якщо він доступний), навіть після вазектомії, під час лікування та щонайменше 30 днів після останньої дози, щоб не наражати на вплив вагітну партнерку або партнерку, яка може завагітніти. У цей період вони не повинні здавати сперму й мають негайно повідомити медичного працівника, якщо їхня партнерка завагітніла.

Подовження інтервалу QT

У рандомізованому дослідженні подовження інтервалу QT 3-го або 4-го ступеня на ЕКГ виникло у 3,5 % пацієнтів, які отримували гласдегіб із цитарабіном у низьких дозах, і у 2,4 % пацієнтів, які отримували лише цитарабін у низьких дозах. Електроліти перевіряють до початку лікування, щотижня протягом першого місяця, а потім щомісяця, а порушення коригують. Супутні препарати переглядають, а для препаратів, що подовжують інтервал QT або сильно інгібують CYP3A4, розглядають альтернативи.

Аналіз крові, функція печінки та нирок

Аналіз крові та функція печінки можуть потребувати зміни дози (див. Застосування та дозування). За пацієнтами з наявним порушенням функції нирок або чинниками ризику ниркової дисфункції ретельно спостерігають; функцію нирок оцінюють до початку лікування та щотижня протягом першого місяця, потім електроліти та функцію нирок перевіряють щомісяця.

Небажані явища з боку м’язів

М’язові спазми виникли у 22,6 % пацієнтів, які отримували гласдегіб із цитарабіном у низьких дозах, і у 4,8 % пацієнтів, які отримували лише цитарабін у низьких дозах. Кожного пацієнта інформують про цей ризик, і він повинен негайно повідомляти про будь-який нез’ясований м’язовий біль, болючість або слабкість, зокрема про симптоми, що зберігаються після припинення лікування. КФК сироватки визначають до початку лікування та за клінічними показаннями.

Годування груддю та фертильність

• Годування груддю: не рекомендується під час лікування та щонайменше тиждень після останньої дози; невідомо, чи проникає гласдегіб у грудне молоко.
• Фертильність: гласдегіб може порушувати репродуктивну функцію чоловіків, і чоловікам слід звернутися за консультацією щодо збереження фертильності до початку лікування. З огляду на механізм дії він може також порушувати фертильність жінок.

Допоміжні речовини

Таблетки містять лактозу; пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, повною недостатністю лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією їх приймати не слід. Кожна таблетка містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Гласдегіб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтам із втомлюваністю або іншими симптомами, такими як м’язові судоми, біль чи нудота, слід бути обережними.

Для Daurismo особливих умов зберігання не потрібно. Препарат постачається в блістерах із ПВХ/алюмінієвої фольги по 10 таблеток або у флаконах із поліетилену високої щільності з кришкою з поліпропілену: картонні пачки з дозуванням 25 мг містять 60 таблеток (6 блістерів або 1 флакон), а пачки з дозуванням 100 мг — 30 таблеток (3 блістери або 1 флакон). Не всі розміри упаковок можуть перебувати в обігу.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим медичним призначенням (Додаток II B): призначає лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів, або призначається під його наглядом. Daurismo приймають удома, тому він постачається пацієнту або клініці, що його лікує, за рецептом. SmPC включає до лікування таке: перевірку статусу вагітності до початку лікування, ефективну контрацепцію для жінок і презервативи для чоловіків під час лікування та щонайменше 30 днів після останньої дози. Це умови лікування, а не програма запобігання вагітності з обмеженнями відпуску.