Glasdegib

Glasdegib es un inhibidor de la vía de transducción de señales Hedgehog (Hh). La señalización de Hh es necesaria para mantener la población de células madre leucémicas en la leucemia mieloide aguda (LMA) y también se ha implicado en la resistencia a la quimioterapia y al tratamiento dirigido. Glasdegib se administra junto con citarabina en dosis bajas.

Mecanismo de acción

• Diana: glasdegib se une a Smoothened (SMO), una proteína transmembrana. Esto disminuye la actividad de los factores de transcripción del oncogén asociado a glioma (GLI) y la señalización posterior de la vía.
• Efecto sobre las células leucémicas: la inhibición de SMO reduce los niveles de GLI1 en las células de LMA y disminuye su potencial iniciador de leucemia.
• Combinación: en un modelo preclínico de LMA, glasdegib con citarabina en dosis bajas limitó el crecimiento tumoral más que cualquiera de los medicamentos por separado. El mecanismo de la combinación no se conoce por completo.
• Electrofisiología cardíaca: se ha observado prolongación del QTc con una dosis supraterapéutica superior a 270 mg. En un estudio cruzado en 36 sujetos sanos, el mayor cambio del QTc ajustado por placebo y por el valor basal fue de 8,03 ms con concentraciones terapéuticas (una dosis única de 150 mg) y de 13,43 ms con concentraciones unas dos veces superiores (una dosis única de 300 mg). Ningún sujeto alcanzó un QTc absoluto de 480 ms o más, ni un aumento de 30 ms o más respecto al valor basal.

Farmacocinética

• Absorción: rápida; tras una dosis única de 100 mg, el tiempo mediano hasta la concentración máxima es de 2 horas (unas 1,3 a 1,8 horas en el estado estacionario). La biodisponibilidad oral absoluta es del 77,1 % en comparación con la administración intravenosa. Una comida rica en grasas y calorías reduce la exposición (AUC) en un 16 %, lo que no es clínicamente relevante. Con 100 mg una vez al día en pacientes con cáncer, la concentración máxima media fue de 1.252 ng/ml.
• Distribución: unión del 91 % a las proteínas plasmáticas humanas in vitro; volumen de distribución aparente de unos 188 l tras una dosis única de 100 mg en pacientes con neoplasias hematológicas.
• Metabolismo: las vías principales son la N-desmetilación, la glucuronidación, la oxidación y la deshidrogenación. CYP3A4 es responsable de la mayor parte del metabolismo in vitro, con un papel menor de CYP2C8 y UGT1A9. Los metabolitos N-desmetilado y N-glucurónido representan el 7,9 % y el 7,2 % de la radiactividad circulante; ningún otro metabolito supera el 5 %.
• Eliminación: semivida plasmática media de 17,4 horas tras una dosis única de 100 mg; media geométrica del aclaramiento oral tras dosis repetidas de 6,45 l/h. Tras una dosis radiomarcada, se recuperó aproximadamente el 49 % en la orina y el 42 % en las heces.
• Poblaciones especiales: la edad, la raza, el sexo y el peso corporal no requieren una dosis inicial diferente. No se recomienda ajustar la dosis en la insuficiencia hepática o renal de ningún grado.

• Leucemia mieloide aguda (LMA): en combinación con citarabina en dosis bajas, para el tratamiento de la LMA de novo o secundaria de nuevo diagnóstico en adultos que no son candidatos a quimioterapia de inducción estándar.

• Hipersensibilidad a glasdegib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 de la ficha técnica.

Los datos de seguridad proceden de un estudio clínico en 84 pacientes (75 con LMA y 9 con síndrome mielodisplásico de alto riesgo) tratados con glasdegib y citarabina en dosis bajas, con una exposición mediana de 75,5 días. Las reacciones observadas en el 20 % o más de los pacientes fueron anemia y hemorragia (45,2 % cada una), neutropenia febril y náuseas (35,7 % cada una), disminución del apetito, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pirexia, diarrea, neumonía, disgeusia, edema periférico, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, disnea, vómitos y pérdida de peso. Los motivos más frecuentes de reducción de la dosis fueron los espasmos musculares (4,7 %), la fatiga y la neutropenia febril (3,5 % cada una), y la anemia, la trombocitopenia y la prolongación del intervalo QT en el ECG (2,3 % cada una); los motivos más frecuentes de suspensión definitiva fueron la neumonía (5,9 %), la neutropenia febril (3,5 %) y las náuseas (2,3 %).

Muy frecuentes (≥1/10): neumonía; anemia, neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia; disminución del apetito; disgeusia (incluida ageusia); hemorragia (término agrupado que abarca hemorragias de muchas localizaciones, entre ellas epistaxis, moratones y hemorragia gastrointestinal, intracraneal y conjuntival); disnea; náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, vómitos; erupción cutánea, alopecia; espasmos musculares, artralgia; fatiga, peso disminuido, pirexia, edema periférico; disminución del recuento de plaquetas, de glóbulos blancos y de neutrófilos.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): sepsis, infección de las vías urinarias; prolongación del intervalo QT en el ECG (término agrupado que incluye taquicardia ventricular); fibrilación auricular; estomatitis.

Las reacciones graves importantes son la neutropenia febril, la neumonía y la sepsis, las hemorragias (de grado 3 o superior en el 11,9 % de los pacientes), la prolongación del QT con arritmia y los acontecimientos musculares con elevación de la creatina cinasa.

Glasdegib se aclara principalmente por CYP3A4, por lo que los moduladores potentes de esta enzima modifican su exposición.

• Inhibidores potentes de CYP3A4: ketoconazol (400 mg al día durante 7 días) aumentó el AUC de una dosis única de 200 mg de glasdegib unas 2,4 veces y la concentración máxima en un 40 %. Debe usarse con precaución con inhibidores potentes (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, conivaptán, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicina, voriconazol, ritonavir, pomelo o zumo de pomelo); cuando sea posible, se elegirá un medicamento sin inhibición de CYP3A4 o con una inhibición mínima.
• Inductores potentes de CYP3A4: rifampicina (600 mg al día durante 11 días) redujo el AUC de una dosis única de 100 mg en un 70 % y la concentración máxima en un 35 %. Deben evitarse los inductores potentes, como rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano y fenitoína. La hierba de San Juan también induce CYP3A y debe evitarse.
• Inductores moderados de CYP3A4: evitar; si no se puede evitar la combinación, se aumenta la dosis de glasdegib (véase Administración y posología).
• Medicamentos que prolongan el QT: revisar toda la medicación concomitante; para los medicamentos con efectos conocidos de prolongación del QT, deben considerarse alternativas, y la monitorización con ECG es más frecuente cuando se utilizan.
• Medicamentos que reducen la acidez: se permiten los inhibidores de la bomba de protones, los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos. Rabeprazol no modificó la exposición a glasdegib.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.

Glasdegib es prescrito por un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer, o bajo su supervisión. El comprimido se toma por vía oral una vez al día, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.

Dosis recomendada

• 100 mg una vez al día en combinación con citarabina en dosis bajas, mientras el paciente obtenga beneficio clínico.
• Si es necesaria una reducción por motivos de seguridad o tolerabilidad, la dosis es de 50 mg una vez al día.

Monitorización antes y durante el tratamiento

• Antes de empezar: hemograma completo, electrolitos, función renal y hepática, creatina cinasa (CK) sérica y un ECG. Se verifica el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil (véase Precauciones especiales).
• Al menos una vez por semana durante el primer mes: hemograma, electrolitos, función renal y hepática. Después, los electrolitos y la función renal se comprueban mensualmente, y el hemograma y la función hepática según esté clínicamente indicado, pero al menos una vez al mes.
• ECG aproximadamente una semana después de empezar y, a continuación, mensualmente durante los dos meses siguientes; con más frecuencia en caso de síndrome de QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas o cuando se toman medicamentos que prolongan el QT.
• CK según esté clínicamente indicado, por ejemplo cuando se refieren síntomas musculares.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Prolongación del QT (confirmada en al menos 2 ECG distintos): para un QT corregido de 480 a 500 ms, corregir los electrolitos, revisar los medicamentos que prolongan el QT y comprobar los ECG al menos una vez por semana durante 2 semanas después de que el QT vuelva a 480 ms o menos. Por encima de 500 ms, interrumpir además glasdegib y reanudarlo con 50 mg una vez al día cuando el QT esté a menos de 30 ms del valor basal o sea de 480 ms o menos; considerar volver a 100 mg si se encuentra otra causa. En caso de arritmia potencialmente mortal, suspender definitivamente.
• Elevación de la CK y acontecimientos musculares: grado 1 (hasta 2,5 veces el límite superior de la normalidad): continuar y controlar la CK semanalmente. Grado 2 sin insuficiencia renal: interrumpir, reanudar con la misma dosis cuando la CK haya vuelto al valor basal y reiniciar con 50 mg una vez al día si los síntomas reaparecen. Grado 3 o 4 sin insuficiencia renal: interrumpir y considerar reanudar con 50 mg una vez al día si la función renal es normal y la CK ha vuelto al valor basal. Grado 2 a 4 con insuficiencia renal: interrumpir, hidratar, buscar otras causas y considerar 50 mg una vez al día solo si la CK y la creatinina vuelven al valor basal; en caso contrario, suspender definitivamente.
• Toxicidad hematológica: plaquetas por debajo de 10 × 10⁹/l, o neutrófilos por debajo de 0,5 × 10⁹/l, durante más de 42 días en ausencia de enfermedad: suspender definitivamente glasdegib y citarabina en dosis bajas.
• Toxicidad no hematológica: grado 3, interrumpir hasta grado 1 o el valor basal y reanudar después con la misma dosis o con 50 mg (citarabina con la misma dosis o reducida a 15 mg o 10 mg); suspender si reaparece. Grado 4, suspender temporalmente hasta grado 1 o el valor basal y reanudar después con 50 mg o suspender a criterio del prescriptor. Una reacción atribuida únicamente a la citarabina puede tratarse modificando la citarabina mientras se continúa con glasdegib. Si se suspende definitivamente la citarabina en dosis bajas, también se suspende glasdegib, salvo que el paciente se esté beneficiando y lo tolere.
• Inductores moderados de CYP3A4: si son inevitables, aumentar de 100 mg a 200 mg una vez al día, o de 50 mg a 100 mg una vez al día, según la tolerancia; volver a la dosis anterior 7 días después de suspender el inductor.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores): sin ajuste de la dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave; no hay datos en pacientes en hemodiálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años, y glasdegib no debe utilizarse porque no se espera un beneficio significativo respecto a los tratamientos existentes.

Dosis omitida o vomitada

• Una dosis vomitada no se repone; esperar a la siguiente dosis programada.
• Una dosis omitida se toma en cuanto se recuerde, salvo que hayan pasado más de 10 horas desde la hora programada; en ese caso se omite. Nunca deben tomarse dos dosis a la vez.

Comprobación del embarazo, anticoncepción y preservativos

• Riesgo para el feto: por su mecanismo de acción y los estudios en animales, glasdegib puede causar muerte embriofetal o defectos congénitos graves. No debe utilizarse durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción.
• Embarazo descartado antes de empezar: el estado de embarazo de las mujeres en edad fértil debe verificarse antes de iniciar el tratamiento.
• Mujeres: usar anticoncepción eficaz durante todo el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis. Un embarazo o una sospecha de embarazo durante el tratamiento, o en esos 30 días, debe comunicarse de inmediato al profesional sanitario.
• Hombres: glasdegib puede estar presente en el semen. Los pacientes varones con parejas femeninas deben usar siempre anticoncepción eficaz, incluido un preservativo (con espermicida, si está disponible), incluso después de una vasectomía, durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis, para evitar exponer a una pareja embarazada o a una pareja que pudiera quedar embarazada. No deben donar semen durante este tiempo y deben informar de inmediato a su profesional sanitario si su pareja se queda embarazada.

Prolongación del intervalo QT

En el estudio aleatorizado, la prolongación del QT de grado 3 o 4 en el ECG se produjo en el 3,5 % de los pacientes tratados con glasdegib y citarabina en dosis bajas y en el 2,4 % de los tratados solo con citarabina en dosis bajas. Los electrolitos se comprueban antes del tratamiento, semanalmente durante el primer mes y después mensualmente, y se corrigen las alteraciones. Se revisan los medicamentos concomitantes y se consideran alternativas para los medicamentos que prolongan el intervalo QT o que inhiben con fuerza CYP3A4.

Hemograma, función hepática y renal

El hemograma y la función hepática pueden requerir una modificación de la dosis (véase Administración y posología). Los pacientes con insuficiencia renal previa o con factores de riesgo de disfunción renal se vigilan de cerca; la función renal se evalúa antes de empezar y semanalmente durante el primer mes, y después se comprueban mensualmente los electrolitos y la función renal.

Acontecimientos adversos musculares

Los espasmos musculares se produjeron en el 22,6 % de los pacientes tratados con glasdegib y citarabina en dosis bajas y en el 4,8 % de los tratados solo con citarabina en dosis bajas. Se informa a todos los pacientes de este riesgo, y deben comunicar sin demora cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicados, incluidos los síntomas que persistan tras suspender el tratamiento. La CK sérica se mide antes de empezar y según esté clínicamente indicado.

Lactancia y fertilidad

• Lactancia: no se recomienda durante el tratamiento ni durante al menos una semana después de la última dosis; se desconoce si glasdegib pasa a la leche materna.
• Fertilidad: glasdegib puede alterar la función reproductora masculina, y los hombres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento. Por su mecanismo de acción, también puede alterar la fertilidad femenina.

Excipientes

Los comprimidos contienen lactosa; los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efecto sobre la conducción

Glasdegib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes con fatiga u otros síntomas, como calambres musculares, dolor o náuseas, deben tener precaución.

Daurismo no requiere condiciones especiales de conservación. Se presenta en blísteres de PVC/lámina de aluminio de 10 comprimidos o en frascos de polietileno de alta densidad con cierre de polipropileno: los envases de 25 mg contienen 60 comprimidos (6 blísteres o 1 frasco) y los envases de 100 mg contienen 30 comprimidos (3 blísteres o 1 frasco). Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B): prescrito por un médico con experiencia en medicamentos contra el cáncer, o bajo su supervisión. Daurismo se toma en casa, por lo que se suministra con receta al paciente o a la clínica que lo trata. La ficha técnica incluye lo siguiente como parte del tratamiento: verificación del estado de embarazo antes de iniciar el tratamiento, anticoncepción eficaz en las mujeres y preservativos en los hombres durante el tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis. Son condiciones del tratamiento, no un programa de prevención del embarazo con limitaciones de dispensación.