Glasdégib

Le glasdégib est un inhibiteur de la voie de transduction du signal Hedgehog (Hh). La signalisation Hh est nécessaire au maintien de la population de cellules souches leucémiques dans la leucémie aiguë myéloïde (LAM) et est également impliquée dans la résistance à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées. Le glasdégib est administré avec la cytarabine à faible dose.

Mécanisme d’action

• Cible : le glasdégib se lie à Smoothened (SMO), une protéine transmembranaire. Cela diminue l’activité des facteurs de transcription de l’oncogène associé au gliome (GLI) et la signalisation en aval de la voie.
• Effet sur les cellules leucémiques : l’inhibition de SMO réduit les taux de GLI1 dans les cellules de LAM et diminue leur potentiel d’initiation de la leucémie.
• Association : dans un modèle préclinique de LAM, le glasdégib associé à la cytarabine à faible dose a limité la croissance tumorale davantage que l’un ou l’autre des médicaments seul. Le mécanisme de l’association n’est pas entièrement élucidé.
• Électrophysiologie cardiaque : un allongement du QTc a été observé à une dose supra-thérapeutique supérieure à 270 mg. Dans une étude croisée portant sur 36 sujets sains, la plus grande variation du QTc corrigée par rapport au placebo et à la valeur initiale était de 8,03 ms aux concentrations thérapeutiques (dose unique de 150 mg) et de 13,43 ms à des concentrations environ deux fois plus élevées (dose unique de 300 mg). Aucun sujet n’a atteint un QTc absolu de 480 ms ou plus, ni une augmentation de 30 ms ou plus par rapport à la valeur initiale.

Pharmacocinétique

• Absorption : rapide ; après une dose unique de 100 mg, le temps médian jusqu’à la concentration maximale est de 2 heures (environ 1,3 à 1,8 heure à l’état d’équilibre). La biodisponibilité orale absolue est de 77,1 % par rapport à l’administration intraveineuse. Un repas riche en graisses et hypercalorique diminue l’exposition (ASC) de 16 %, ce qui n’est pas cliniquement pertinent. À 100 mg une fois par jour chez des patients atteints de cancer, la concentration maximale moyenne était de 1 252 ng/ml.
• Distribution : liaison de 91 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro ; volume de distribution apparent d’environ 188 l après une dose unique de 100 mg chez des patients atteints d’hémopathies malignes.
• Métabolisme : les principales voies sont la N-déméthylation, la glucuronidation, l’oxydation et la déshydrogénation. Le CYP3A4 est responsable de la majeure partie du métabolisme in vitro, avec un rôle mineur du CYP2C8 et de l’UGT1A9. Les métabolites N-desméthylé et N-glucuronide représentent 7,9 % et 7,2 % de la radioactivité circulante ; aucun autre métabolite ne dépasse 5 %.
• Élimination : demi-vie plasmatique moyenne de 17,4 heures après une dose unique de 100 mg ; clairance orale moyenne géométrique après administrations répétées de 6,45 l/h. Après une dose radiomarquée, environ 49 % ont été retrouvés dans l’urine et 42 % dans les fèces.
• Populations particulières : l’âge, l’origine ethnique, le sexe et le poids corporel ne nécessitent pas de dose initiale différente. Aucune adaptation de la dose n’est recommandée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, quel qu’en soit le degré.

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) : en association avec la cytarabine à faible dose, pour le traitement de la LAM de novo ou secondaire nouvellement diagnostiquée chez les adultes qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie d’induction standard.

• Hypersensibilité au glasdégib ou à l’un des excipients listés à la rubrique 6.1 du RCP.

Les données de sécurité proviennent d’une étude clinique portant sur 84 patients (75 atteints de LAM et 9 atteints d’un syndrome myélodysplasique à haut risque) traités par glasdégib et cytarabine à faible dose, avec une exposition médiane de 75,5 jours. Les réactions observées chez 20 % ou plus des patients étaient l’anémie et l’hémorragie (45,2 % chacune), la neutropénie fébrile et les nausées (35,7 % chacune), la diminution de l’appétit, la fatigue, les spasmes musculaires, la thrombopénie, la pyrexie, la diarrhée, la pneumonie, la dysgueusie, l’œdème périphérique, la constipation, la douleur abdominale, l’éruption cutanée, la dyspnée, les vomissements et la perte de poids. Les motifs les plus fréquents de réduction de la dose étaient les spasmes musculaires (4,7 %), la fatigue et la neutropénie fébrile (3,5 % chacune), ainsi que l’anémie, la thrombopénie et l’allongement de l’intervalle QT à l’ECG (2,3 % chacune) ; les motifs les plus fréquents d’arrêt définitif étaient la pneumonie (5,9 %), la neutropénie fébrile (3,5 %) et les nausées (2,3 %).

Très fréquents (≥1/10) : pneumonie ; anémie, neutropénie fébrile, thrombopénie, neutropénie ; diminution de l’appétit ; dysgueusie (y compris agueusie) ; hémorragie (terme regroupé couvrant des saignements de nombreuses localisations, notamment épistaxis, bleus, saignements gastro-intestinaux, intracrâniens et conjonctivaux) ; dyspnée ; nausées, diarrhée, constipation, douleur abdominale, vomissements ; éruption cutanée, alopécie ; spasmes musculaires, arthralgie ; fatigue, perte de poids, pyrexie, œdème périphérique ; diminution du nombre de plaquettes, de globules blancs et de neutrophiles.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : sepsis, infection des voies urinaires ; allongement de l’intervalle QT à l’ECG (terme regroupé incluant la tachycardie ventriculaire) ; fibrillation auriculaire ; stomatite.

Les réactions graves importantes sont la neutropénie fébrile, la pneumonie et le sepsis, les saignements (de grade 3 ou supérieur chez 11,9 % des patients), l’allongement de l’intervalle QT avec arythmie, et les événements musculaires avec élévation de la créatine kinase.

Le glasdégib est éliminé principalement par le CYP3A4 ; les modulateurs puissants de cette enzyme modifient donc son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : le kétoconazole (400 mg par jour pendant 7 jours) a multiplié l’ASC d’une dose unique de 200 mg de glasdégib par environ 2,4 et augmenté la concentration maximale de 40 %. Utiliser avec prudence avec les inhibiteurs puissants (par exemple bocéprévir, cobicistat, conivaptan, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprévir, troléandomycine, voriconazole, ritonavir, pamplemousse ou jus de pamplemousse) ; si possible, choisir un médicament n’inhibant pas ou peu le CYP3A4.
• Inducteurs puissants du CYP3A4 : la rifampicine (600 mg par jour pendant 11 jours) a réduit l’ASC d’une dose unique de 100 mg de 70 % et la concentration maximale de 35 %. Éviter les inducteurs puissants tels que la rifampicine, la carbamazépine, l’enzalutamide, le mitotane et la phénytoïne. Le millepertuis induit également le CYP3A et doit être évité.
• Inducteurs modérés du CYP3A4 : éviter ; si l’association ne peut être évitée, la dose de glasdégib est augmentée (voir Administration et posologie).
• Médicaments allongeant l’intervalle QT : passer en revue tous les traitements concomitants ; pour les médicaments dont l’effet d’allongement du QT est connu, des alternatives doivent être envisagées, et la surveillance par ECG est plus fréquente lorsqu’ils sont utilisés.
• Médicaments réduisant l’acidité : les inhibiteurs de la pompe à protons, les antagonistes des récepteurs H2 et les antiacides sont autorisés. Le rabéprazole n’a pas modifié l’exposition au glasdégib.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.

Le glasdégib est prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, ou sous sa surveillance. Le comprimé est pris par voie orale une fois par jour, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.

Dose recommandée

• 100 mg une fois par jour en association avec la cytarabine à faible dose, poursuivis tant que le patient tire un bénéfice clinique.
• Si une réduction est nécessaire pour des raisons de sécurité ou de tolérance, la dose est de 50 mg une fois par jour.

Surveillance avant et pendant le traitement

• Avant le début : numération formule sanguine complète, électrolytes, fonction rénale et hépatique, créatine kinase (CK) sérique et ECG. Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer est vérifié (voir Précautions particulières).
• Au moins une fois par semaine pendant le premier mois : numérations sanguines, électrolytes, fonction rénale et hépatique. Ensuite, les électrolytes et la fonction rénale sont contrôlés chaque mois, et les numérations sanguines et la fonction hépatique selon l’indication clinique mais au moins une fois par mois.
• ECG environ une semaine après le début, puis chaque mois pendant les deux mois suivants ; plus souvent en cas de syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque congestive, d’anomalies électrolytiques ou de prise de médicaments allongeant l’intervalle QT.
• CK selon l’indication clinique, par exemple lorsque des symptômes musculaires sont rapportés.

Adaptations de la dose en cas d’effets indésirables

• Allongement de l’intervalle QT (confirmé sur au moins 2 ECG distincts) : pour un QT corrigé de 480 à 500 ms, corriger les électrolytes, revoir les médicaments allongeant l’intervalle QT et contrôler les ECG au moins une fois par semaine pendant 2 semaines après le retour du QT à 480 ms ou moins. Au-delà de 500 ms, interrompre en outre le glasdégib et le reprendre à 50 mg une fois par jour lorsque le QT se situe à moins de 30 ms de la valeur initiale ou à 480 ms ou moins ; envisager un retour à 100 mg si une autre cause est trouvée. En cas d’arythmie engageant le pronostic vital, arrêter définitivement.
• Élévation de la CK et événements musculaires : grade 1 (jusqu’à 2,5 fois la limite supérieure de la normale), poursuivre et surveiller la CK chaque semaine. Grade 2 sans insuffisance rénale : interrompre, reprendre à la même dose une fois la CK revenue à la valeur initiale, et redémarrer à 50 mg une fois par jour si les symptômes réapparaissent. Grade 3 ou 4 sans insuffisance rénale : interrompre, et envisager de reprendre à 50 mg une fois par jour si la fonction rénale est normale et que la CK est revenue à la valeur initiale. Grade 2 à 4 avec insuffisance rénale : interrompre, hydrater, rechercher d’autres causes, et n’envisager 50 mg une fois par jour que si la CK et la créatinine reviennent à la valeur initiale ; sinon, arrêter définitivement.
• Toxicité hématologique : plaquettes inférieures à 10 × 10⁹/l, ou neutrophiles inférieurs à 0,5 × 10⁹/l, pendant plus de 42 jours en l’absence de maladie : arrêter définitivement le glasdégib et la cytarabine à faible dose.
• Toxicité non hématologique : grade 3, interrompre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à la même dose ou à 50 mg (cytarabine à la même dose ou réduite à 15 mg ou 10 mg) ; arrêter en cas de récidive. Grade 4, suspendre jusqu’au grade 1 ou à la valeur initiale, puis reprendre à 50 mg ou arrêter à la discrétion du prescripteur. Une réaction attribuée à la cytarabine seule peut être prise en charge en modifiant la cytarabine tout en poursuivant le glasdégib. Si la cytarabine à faible dose est arrêtée définitivement, le glasdégib l’est aussi, sauf si le patient en tire un bénéfice et le tolère.
• Inducteurs modérés du CYP3A4 : si l’association est inévitable, augmenter de 100 mg à 200 mg une fois par jour, ou de 50 mg à 100 mg une fois par jour, selon la tolérance ; revenir à la dose précédente 7 jours après l’arrêt de l’inducteur.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’adaptation de la dose.
• Insuffisance rénale : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère ; pas de données chez les patients hémodialysés.
• Insuffisance hépatique : pas d’adaptation en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies, et le glasdégib ne doit pas être utilisé car aucun bénéfice significatif par rapport aux traitements existants n’est attendu.

Dose oubliée ou vomie

• Une dose vomie n’est pas remplacée ; attendre la prochaine dose prévue.
• Une dose oubliée est prise dès qu’on s’en souvient, sauf si plus de 10 heures se sont écoulées depuis l’heure prévue ; elle est alors sautée. Ne jamais prendre deux doses en même temps.

Vérification du statut de grossesse, contraception et préservatifs

• Risque pour l’enfant à naître : d’après son mécanisme d’action et les études chez l’animal, le glasdégib peut provoquer la mort embryo-fœtale ou de graves malformations congénitales. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception.
• Grossesse exclue avant le début : le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être vérifié avant le début du traitement.
• Femmes : utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose. Une grossesse ou une suspicion de grossesse pendant le traitement, ou dans ces 30 jours, doit être signalée immédiatement au professionnel de santé.
• Hommes : le glasdégib peut être présent dans le sperme. Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines doivent toujours utiliser une contraception efficace, y compris un préservatif (avec spermicide, si disponible), même après une vasectomie, pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose, afin d’éviter d’exposer une partenaire enceinte ou une partenaire susceptible de le devenir. Ils ne doivent pas faire de don de sperme pendant cette période et doivent informer immédiatement leur professionnel de santé si leur partenaire tombe enceinte.

Allongement de l’intervalle QT

Dans l’étude randomisée, un allongement du QT de grade 3 ou 4 à l’ECG est survenu chez 3,5 % des patients sous glasdégib avec cytarabine à faible dose et chez 2,4 % sous cytarabine à faible dose seule. Les électrolytes sont contrôlés avant le traitement, chaque semaine pendant le premier mois, puis chaque mois, et les anomalies sont corrigées. Les médicaments concomitants sont passés en revue, et des alternatives sont envisagées pour les médicaments qui allongent l’intervalle QT ou qui inhibent fortement le CYP3A4.

Numérations sanguines, fonction hépatique et rénale

Les numérations sanguines et la fonction hépatique peuvent nécessiter une modification de la dose (voir Administration et posologie). Les patients présentant une insuffisance rénale préexistante ou des facteurs de risque de dysfonction rénale sont étroitement surveillés ; la fonction rénale est évaluée avant le début du traitement et chaque semaine pendant le premier mois, puis les électrolytes et la fonction rénale sont contrôlés chaque mois.

Événements indésirables musculaires

Des spasmes musculaires sont survenus chez 22,6 % des patients sous glasdégib avec cytarabine à faible dose et chez 4,8 % sous cytarabine à faible dose seule. Chaque patient est informé de ce risque et doit signaler sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, y compris les symptômes qui persistent après l’arrêt. La CK sérique est mesurée avant le début du traitement et selon l’indication clinique.

Allaitement et fertilité

• Allaitement : déconseillé pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose ; on ignore si le glasdégib passe dans le lait maternel.
• Fertilité : le glasdégib peut altérer la fonction reproductrice masculine, et les hommes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement. D’après son mécanisme d’action, il peut également altérer la fertilité féminine.

Excipients

Les comprimés contiennent du lactose ; les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas les prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement exempt de sodium.

Effet sur la conduite

Le glasdégib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients présentant une fatigue ou d’autres symptômes tels que des crampes musculaires, des douleurs ou des nausées doivent être prudents.

Daurismo ne nécessite aucune condition particulière de conservation. Il est présenté en plaquettes en PVC/feuille d’aluminium de 10 comprimés ou en flacons en polyéthylène haute densité avec fermeture en polypropylène : les boîtes de 25 mg contiennent 60 comprimés (6 plaquettes ou 1 flacon) et les boîtes de 100 mg contiennent 30 comprimés (3 plaquettes ou 1 flacon). Toutes les présentations ne sont pas forcément commercialisées.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (Annexe II B) : prescrit par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux, ou sous sa surveillance. Daurismo est pris à domicile ; il est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Le RCP inclut les éléments suivants dans le traitement : statut de grossesse vérifié avant le début du traitement, contraception efficace pour les femmes et préservatifs pour les hommes pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose. Ce sont des conditions de traitement, et non un programme de prévention de la grossesse assorti de limites de délivrance.