Гласдегиб

Гласдегиб является ингибитором сигнального пути Hedgehog (Hh). Передача сигнала Hh необходима для поддержания популяции лейкозных стволовых клеток при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ), а также связана с устойчивостью к химиотерапии и таргетной терапии. Гласдегиб применяют вместе с цитарабином в низких дозах.

Механизм действия

• Мишень: гласдегиб связывается со Smoothened (SMO) — трансмембранным белком. Это снижает активность транскрипционных факторов онкогена, ассоциированного с глиомой (GLI), и последующую передачу сигнала по пути.
• Действие на лейкозные клетки: ингибирование SMO снижает уровень GLI1 в клетках ОМЛ и уменьшает их потенциал инициации лейкоза.
• Комбинация: в доклинической модели ОМЛ гласдегиб в сочетании с цитарабином в низких дозах сдерживал рост опухоли сильнее, чем каждый из препаратов по отдельности. Механизм действия комбинации изучен не полностью.
• Электрофизиология сердца: удлинение QTc наблюдалось при супратерапевтической дозе выше 270 мг. В перекрёстном исследовании с участием 36 здоровых добровольцев наибольшее изменение QTc с поправкой на плацебо и исходное значение составило 8,03 мс при терапевтических концентрациях (однократная доза 150 мг) и 13,43 мс при концентрациях примерно вдвое выше (однократная доза 300 мг). Ни у одного участника абсолютное значение QTc не достигло 480 мс или более, и не было отмечено повышения на 30 мс или более от исходного значения.

Фармакокинетика

• Всасывание: быстрое; после однократной дозы 100 мг медианное время достижения максимальной концентрации составляет 2 часа (примерно от 1,3 до 1,8 часа в равновесном состоянии). Абсолютная пероральная биодоступность составляет 77,1 % по сравнению с внутривенным введением. Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий снижает экспозицию (AUC) на 16 %, что не имеет клинического значения. При дозе 100 мг один раз в сутки у пациентов с онкологическими заболеваниями средняя максимальная концентрация составила 1 252 нг/мл.
• Распределение: in vitro 91 % связывается с белками плазмы человека; кажущийся объём распределения около 188 л после однократной дозы 100 мг у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.
• Метаболизм: основные пути — N-деметилирование, глюкуронидирование, окисление и дегидрирование. In vitro большая часть метаболизма приходится на CYP3A4, второстепенную роль играют CYP2C8 и UGT1A9. N-десметильный и N-глюкуронидный метаболиты составляют 7,9 % и 7,2 % циркулирующей радиоактивности; ни один другой метаболит не превышает 5 %.
• Выведение: средний период полувыведения из плазмы 17,4 часа после однократной дозы 100 мг; среднегеометрический пероральный клиренс при повторном приёме 6,45 л/ч. После приёма радиоактивно меченной дозы около 49 % обнаружено в моче и 42 % — в кале.
• Особые группы пациентов: возраст, раса, пол и масса тела не требуют иной начальной дозы. Коррекция дозы не рекомендуется при нарушении функции печени или почек любой степени.

• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): в комбинации с цитарабином в низких дозах для лечения впервые диагностированного первичного (de novo) или вторичного ОМЛ у взрослых, не являющихся кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию.

• Гиперчувствительность к гласдегибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1 SmPC.

Данные о безопасности получены в клиническом исследовании с участием 84 пациентов (75 с ОМЛ и 9 с миелодиспластическим синдромом высокого риска), получавших гласдегиб и цитарабин в низких дозах, при медианной длительности воздействия 75,5 дня. Реакции, наблюдавшиеся у 20 % и более пациентов: анемия и кровотечение (по 45,2 %), фебрильная нейтропения и тошнота (по 35,7 %), снижение аппетита, утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, лихорадка, диарея, пневмония, дисгевзия, периферические отёки, запор, боль в животе, сыпь, одышка, рвота и снижение массы тела. Наиболее частыми причинами снижения дозы были мышечные спазмы (4,7 %), утомляемость и фебрильная нейтропения (по 3,5 %), а также анемия, тромбоцитопения и удлинение интервала QT на ЭКГ (по 2,3 %); наиболее частыми причинами окончательной отмены были пневмония (5,9 %), фебрильная нейтропения (3,5 %) и тошнота (2,3 %).

Очень частые (≥1/10): пневмония; анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения; снижение аппетита; дисгевзия (включая агевзию); кровотечение (сгруппированный термин, охватывающий кровотечения различной локализации, в том числе носовое кровотечение, кровоподтёки, желудочно-кишечные, внутричерепные и конъюнктивальные кровотечения); одышка; тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота; сыпь, алопеция; мышечные спазмы, артралгия; утомляемость, снижение массы тела, лихорадка, периферические отёки; снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов.

Частые (≥1/100 до <1/10): сепсис, инфекция мочевыводящих путей; удлинение интервала QT на ЭКГ (сгруппированный термин, включающий желудочковую тахикардию); фибрилляция предсердий; стоматит.

Важными серьёзными реакциями являются фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис, кровотечения (3-й степени или выше у 11,9 % пациентов), удлинение интервала QT с аритмией и связанные с мышцами явления с повышением креатинфосфокиназы.

Гласдегиб выводится главным образом с участием CYP3A4, поэтому сильные модуляторы этого фермента изменяют его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A4: кетоконазол (400 мг в сутки в течение 7 дней) увеличил AUC однократной дозы гласдегиба 200 мг примерно в 2,4 раза, а максимальную концентрацию — на 40 %. Сильные ингибиторы (например, боцепревир, кобицистат, кониваптан, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телапревир, тролеандомицин, вориконазол, ритонавир, грейпфрут или грейпфрутовый сок) применять с осторожностью; по возможности выбирать препарат без ингибирования CYP3A4 или с минимальным ингибированием.
• Сильные индукторы CYP3A4: рифампицин (600 мг в сутки в течение 11 дней) снизил AUC однократной дозы 100 мг на 70 %, а максимальную концентрацию — на 35 %. Следует избегать сильных индукторов, таких как рифампицин, карбамазепин, энзалутамид, митотан и фенитоин. Зверобой также индуцирует CYP3A, и его следует избегать.
• Умеренные индукторы CYP3A4: избегать; если сочетания избежать нельзя, дозу гласдегиба увеличивают (см. Применение и дозировка).
• Препараты, удлиняющие интервал QT: проанализировать всю сопутствующую терапию; для препаратов с известным удлиняющим QT действием следует рассмотреть альтернативы, а мониторинг ЭКГ при их применении проводится чаще.
• Препараты, снижающие кислотность: ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов и антациды разрешены. Рабепразол не изменял экспозицию гласдегиба.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Гласдегиб назначается врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов, или под его наблюдением. Таблетку принимают внутрь один раз в сутки, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Рекомендуемая доза

• 100 мг один раз в сутки в комбинации с цитарабином в низких дозах, пока пациент получает клиническую пользу.
• Если необходимо снижение дозы из соображений безопасности или переносимости, доза составляет 50 мг один раз в сутки.

Контроль до и во время лечения

• Перед началом: общий анализ крови, электролиты, функция почек и печени, креатинфосфокиназа (КФК) сыворотки и ЭКГ. Проверяется статус беременности у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом (см. Особые указания).
• Не реже одного раза в неделю в течение первого месяца: анализ крови, электролиты, функция почек и печени. Затем электролиты и функцию почек проверяют ежемесячно, а анализ крови и функцию печени — по клиническим показаниям, но не реже одного раза в месяц.
• ЭКГ примерно через неделю после начала, затем ежемесячно в течение следующих двух месяцев; чаще при врождённом синдроме удлинённого интервала QT, застойной сердечной недостаточности, нарушениях электролитного баланса или приёме препаратов, удлиняющих интервал QT.
• КФК — по клиническим показаниям, например при появлении мышечных симптомов.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Удлинение интервала QT (подтверждённое как минимум на 2 отдельных ЭКГ): при скорректированном QT от 480 до 500 мс скорректировать электролиты, пересмотреть препараты, удлиняющие интервал QT, и проверять ЭКГ не реже одного раза в неделю в течение 2 недель после возвращения QT к 480 мс или менее. При значении выше 500 мс дополнительно прервать приём гласдегиба и возобновить его в дозе 50 мг один раз в сутки, когда QT находится в пределах 30 мс от исходного значения или составляет 480 мс или менее; рассмотреть возврат к дозе 100 мг, если найдена другая причина. При жизнеугрожающей аритмии отменить окончательно.
• Повышение КФК и мышечные явления: 1-я степень (не более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы) — продолжать и контролировать КФК еженедельно. 2-я степень без нарушения функции почек: прервать приём, возобновить в той же дозе, когда КФК вернётся к исходному значению, и начать заново с 50 мг один раз в сутки, если симптомы возобновятся. 3-я или 4-я степень без нарушения функции почек: прервать приём и рассмотреть возобновление с 50 мг один раз в сутки, если функция почек нормальна, а КФК вернулась к исходному значению. 2–4-я степень с нарушением функции почек: прервать приём, провести гидратацию, искать другие причины и рассматривать 50 мг один раз в сутки только при возвращении КФК и креатинина к исходному значению; в противном случае отменить окончательно.
• Гематологическая токсичность: тромбоциты ниже 10 × 10⁹/л или нейтрофилы ниже 0,5 × 10⁹/л в течение более 42 дней при отсутствии заболевания: окончательно отменить гласдегиб и цитарабин в низких дозах.
• Негематологическая токсичность: 3-я степень — прервать приём до 1-й степени или исходного состояния, затем возобновить в той же дозе или в дозе 50 мг (цитарабин в той же дозе или сниженный до 15 мг или 10 мг); отменить при повторении. 4-я степень — приостановить до 1-й степени или исходного состояния, затем возобновить в дозе 50 мг или отменить по усмотрению назначающего врача. Реакцию, связанную только с цитарабином, можно устранить изменением режима цитарабина при продолжении приёма гласдегиба. Если цитарабин в низких дозах отменён окончательно, гласдегиб тоже отменяют, если только пациент не получает пользу и хорошо его переносит.
• Умеренные индукторы CYP3A4: если их применения нельзя избежать, увеличить дозу со 100 мг до 200 мг один раз в сутки или с 50 мг до 100 мг один раз в сутки при условии переносимости; вернуться к прежней дозе через 7 дней после отмены индуктора.

Особые группы пациентов

• Пожилые (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой степени; данных у пациентов на гемодиализе нет.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгкой, умеренной или тяжёлой степени.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, и гласдегиб не следует применять, поскольку значимого преимущества перед существующими видами лечения не ожидается.

Пропущенная доза или рвота после приёма

• Дозу, потерянную из-за рвоты, не восполняют; следует дождаться следующей запланированной дозы.
• Пропущенную дозу принимают, как только о ней вспомнят, если с запланированного времени не прошло более 10 часов; в противном случае её пропускают. Нельзя принимать две дозы одновременно.

Проверка на беременность, контрацепция и презервативы

• Риск для будущего ребёнка: исходя из механизма действия и данных исследований на животных, гласдегиб может вызвать эмбрио-фетальную гибель или тяжёлые врождённые пороки развития. Его нельзя применять во время беременности, а также у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию.
• Беременность исключена до начала лечения: статус беременности у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо проверить до начала лечения.
• Женщины: использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего лечения и не менее 30 дней после последней дозы. О беременности или подозрении на беременность во время лечения или в течение этих 30 дней необходимо немедленно сообщить медицинскому работнику.
• Мужчины: гласдегиб может присутствовать в сперме. Пациенты-мужчины, имеющие партнёрш, должны всегда использовать эффективную контрацепцию, включая презерватив (со спермицидом, если он доступен), даже после вазэктомии, во время лечения и не менее 30 дней после последней дозы, чтобы не подвергать воздействию беременную партнёршу или партнёршу, которая может забеременеть. В этот период они не должны сдавать сперму и должны немедленно сообщить медицинскому работнику, если их партнёрша забеременела.

Удлинение интервала QT

В рандомизированном исследовании удлинение интервала QT на ЭКГ 3-й или 4-й степени возникло у 3,5 % пациентов, получавших гласдегиб с цитарабином в низких дозах, и у 2,4 % пациентов, получавших только цитарабин в низких дозах. Электролиты проверяют до начала лечения, еженедельно в первый месяц, затем ежемесячно, а нарушения корректируют. Сопутствующие препараты анализируют, а для препаратов, удлиняющих интервал QT или сильно ингибирующих CYP3A4, рассматривают альтернативы.

Анализ крови, функция печени и почек

Анализ крови и функция печени могут потребовать изменения дозы (см. Применение и дозировка). Пациентов с имеющимся нарушением функции почек или факторами риска почечной дисфункции тщательно наблюдают; функцию почек оценивают до начала лечения и еженедельно в течение первого месяца, затем электролиты и функцию почек проверяют ежемесячно.

Нежелательные явления со стороны мышц

Мышечные спазмы возникли у 22,6 % пациентов, получавших гласдегиб с цитарабином в низких дозах, и у 4,8 % пациентов, получавших только цитарабин в низких дозах. Каждого пациента информируют об этом риске, и он должен незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, в том числе о симптомах, которые сохраняются после прекращения лечения. КФК сыворотки определяют до начала лечения и по клиническим показаниям.

Грудное вскармливание и фертильность

• Грудное вскармливание: не рекомендуется во время лечения и не менее одной недели после последней дозы; неизвестно, проникает ли гласдегиб в грудное молоко.
• Фертильность: гласдегиб может нарушать репродуктивную функцию у мужчин, и мужчинам следует обратиться за консультацией по сохранению фертильности до начала лечения. Исходя из механизма действия, он может также нарушать фертильность у женщин.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат лактозу; пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией их принимать не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Гласдегиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам с утомляемостью или другими симптомами, такими как мышечные судороги, боль или тошнота, следует соблюдать осторожность.

Для Daurismo особых условий хранения не требуется. Препарат поставляется в блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги по 10 таблеток или во флаконах из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена: картонные пачки с дозировкой 25 мг содержат 60 таблеток (6 блистеров или 1 флакон), а пачки с дозировкой 100 мг — 30 таблеток (3 блистера или 1 флакон). Не все размеры упаковок могут находиться в обращении.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B): назначается врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов, или под его наблюдением. Daurismo принимают дома, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. SmPC включает в лечение следующее: проверку статуса беременности до начала лечения, эффективную контрацепцию для женщин и презервативы для мужчин во время лечения и не менее 30 дней после последней дозы. Это условия лечения, а не программа предупреждения беременности с ограничениями отпуска.