Glasdegib

Glasdegib è un inibitore della via di trasduzione del segnale Hedgehog (Hh). La segnalazione Hh è necessaria per mantenere la popolazione di cellule staminali leucemiche nella leucemia mieloide acuta (LMA) ed è anche implicata nella resistenza alla chemioterapia e alla terapia mirata. Glasdegib viene somministrato insieme a citarabina a basso dosaggio.

Meccanismo d’azione

• Bersaglio: glasdegib si lega a Smoothened (SMO), una proteina transmembrana. Ciò riduce l’attività dei fattori di trascrizione dell’oncogene associato al glioma (GLI) e la segnalazione a valle della via.
• Effetto sulle cellule leucemiche: l’inibizione di SMO riduce i livelli di GLI1 nelle cellule di LMA e ne diminuisce il potenziale di innesco della leucemia.
• Associazione: in un modello preclinico di LMA, glasdegib con citarabina a basso dosaggio ha limitato la crescita tumorale più di ciascun medicinale da solo. Il meccanismo dell’associazione non è del tutto noto.
• Elettrofisiologia cardiaca: è stato osservato un prolungamento del QTc a una dose sovraterapeutica superiore a 270 mg. In uno studio crossover su 36 soggetti sani, la massima variazione del QTc corretta per placebo e valore basale è stata di 8,03 ms alle concentrazioni terapeutiche (una dose singola da 150 mg) e di 13,43 ms a concentrazioni circa doppie (una dose singola da 300 mg). Nessun soggetto ha raggiunto un QTc assoluto di 480 ms o più, né un aumento di 30 ms o più rispetto al basale.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido; dopo una singola dose da 100 mg il tempo mediano al picco di concentrazione è di 2 ore (circa da 1,3 a 1,8 ore allo stato stazionario). La biodisponibilità orale assoluta è del 77,1% rispetto alla somministrazione endovenosa. Un pasto ricco di grassi e ipercalorico riduce l’esposizione (AUC) del 16%, senza rilevanza clinica. A 100 mg una volta al giorno in pazienti con cancro, il picco di concentrazione medio è stato di 1.252 ng/ml.
• Distribuzione: legame del 91% alle proteine plasmatiche umane in vitro; volume di distribuzione apparente di circa 188 l dopo una singola dose da 100 mg in pazienti con neoplasie ematologiche.
• Metabolismo: le vie principali sono N-demetilazione, glucuronidazione, ossidazione e deidrogenazione. CYP3A4 è responsabile della maggior parte del metabolismo in vitro, con ruoli minori di CYP2C8 e UGT1A9. I metaboliti N-desmetilato e N-glucuronide costituiscono il 7,9% e il 7,2% della radioattività circolante; nessun altro metabolita supera il 5%.
• Eliminazione: emivita plasmatica media di 17,4 ore dopo una singola dose da 100 mg; clearance orale media geometrica dopo dosi ripetute di 6,45 l/h. Dopo una dose radiomarcata, circa il 49% è stato recuperato nelle urine e il 42% nelle feci.
• Popolazioni speciali: età, razza, sesso e peso corporeo non richiedono una dose iniziale diversa. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di compromissione epatica o renale di qualsiasi grado.

• Leucemia mieloide acuta (LMA): in associazione con citarabina a basso dosaggio, per il trattamento della LMA de novo o secondaria di nuova diagnosi negli adulti che non sono candidati alla chemioterapia di induzione standard.

• Ipersensibilità a glasdegib o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione 6.1 dell’RCP.

I dati di sicurezza provengono da uno studio clinico su 84 pazienti (75 con LMA e 9 con sindrome mielodisplastica ad alto rischio) trattati con glasdegib e citarabina a basso dosaggio, con un’esposizione mediana di 75,5 giorni. Le reazioni osservate nel 20% o più dei pazienti sono state anemia ed emorragia (45,2% ciascuna), neutropenia febbrile e nausea (35,7% ciascuna), appetito ridotto, affaticamento, spasmi muscolari, trombocitopenia, piressia, diarrea, polmonite, disgeusia, edema periferico, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, dispnea, vomito e perdita di peso. I motivi più frequenti di riduzione della dose sono stati spasmi muscolari (4,7%), affaticamento e neutropenia febbrile (3,5% ciascuno) e anemia, trombocitopenia e prolungamento del QT all’ECG (2,3% ciascuno); i motivi più frequenti di interruzione definitiva sono stati polmonite (5,9%), neutropenia febbrile (3,5%) e nausea (2,3%).

Molto comuni (≥1/10): polmonite; anemia, neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia; appetito ridotto; disgeusia (inclusa ageusia); emorragia (termine raggruppato che comprende sanguinamenti in molte sedi, tra cui epistassi, lividi, emorragia gastrointestinale, intracranica e congiuntivale); dispnea; nausea, diarrea, stipsi, dolore addominale, vomito; eruzione cutanea, alopecia; spasmi muscolari, artralgia; affaticamento, peso diminuito, piressia, edema periferico; riduzione della conta delle piastrine, dei globuli bianchi e dei neutrofili.

Comuni (≥1/100, <1/10): sepsi, infezione delle vie urinarie; ECG QT prolungato (termine raggruppato che comprende la tachicardia ventricolare); fibrillazione atriale; stomatite.

Le reazioni gravi importanti sono neutropenia febbrile, polmonite e sepsi, sanguinamento (di grado 3 o superiore nell’11,9% dei pazienti), prolungamento del QT con aritmia ed eventi muscolari con aumento della creatinchinasi.

Glasdegib viene eliminato principalmente da CYP3A4, quindi i forti modulatori di questo enzima ne modificano l’esposizione.

• Forti inibitori di CYP3A4: ketoconazolo (400 mg al giorno per 7 giorni) ha aumentato l’AUC di una singola dose da 200 mg di glasdegib di circa 2,4 volte e il picco di concentrazione del 40%. Usare con cautela con i forti inibitori (ad esempio boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir, troleandomicina, voriconazolo, ritonavir, pompelmo o succo di pompelmo); se possibile, scegliere un medicinale senza inibizione di CYP3A4 o con inibizione minima.
• Forti induttori di CYP3A4: rifampicina (600 mg al giorno per 11 giorni) ha ridotto l’AUC di una singola dose da 100 mg del 70% e il picco di concentrazione del 35%. Evitare i forti induttori come rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano e fenitoina. Anche l’erba di San Giovanni induce CYP3A e deve essere evitata.
• Induttori moderati di CYP3A4: evitare; se l’associazione non può essere evitata, la dose di glasdegib viene aumentata (vedere Somministrazione e posologia).
• Medicinali che prolungano il QT: rivedere tutti i medicinali concomitanti; per i medicinali con noto effetto di prolungamento del QT si devono considerare alternative, e il monitoraggio con ECG è più frequente quando vengono utilizzati.
• Medicinali che riducono l’acidità: inibitori di pompa protonica, antagonisti del recettore H2 e antiacidi sono consentiti. Rabeprazolo non ha modificato l’esposizione a glasdegib.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Glasdegib è prescritto da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, o sotto la sua supervisione. La compressa viene assunta per via orale una volta al giorno, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Dose raccomandata

• 100 mg una volta al giorno in associazione con citarabina a basso dosaggio, proseguiti finché il paziente trae beneficio clinico.
• Se è necessaria una riduzione per motivi di sicurezza o tollerabilità, la dose è di 50 mg una volta al giorno.

Monitoraggio prima e durante il trattamento

• Prima dell’inizio: emocromo completo, elettroliti, funzionalità renale ed epatica, creatinchinasi (CK) sierica ed ECG. Viene verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile (vedere Avvertenze speciali).
• Almeno una volta alla settimana nel primo mese: emocromo, elettroliti, funzionalità renale ed epatica. Successivamente elettroliti e funzionalità renale vengono controllati ogni mese, mentre emocromo e funzionalità epatica secondo indicazione clinica ma almeno ogni mese.
• ECG circa una settimana dopo l’inizio, poi ogni mese per i due mesi successivi; più spesso in caso di sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, alterazioni elettrolitiche o assunzione di medicinali che prolungano il QT.
• CK secondo indicazione clinica, ad esempio quando vengono riferiti sintomi muscolari.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Prolungamento del QT (confermato su almeno 2 ECG separati): per un QT corretto da 480 a 500 ms, correggere gli elettroliti, rivedere i medicinali che prolungano il QT e controllare l’ECG almeno una volta alla settimana per 2 settimane dopo che il QT è tornato a 480 ms o meno. Sopra i 500 ms, interrompere inoltre glasdegib e riprenderlo a 50 mg una volta al giorno quando il QT rientra entro 30 ms dal basale o è pari a 480 ms o meno; valutare il ritorno a 100 mg se si trova un’altra causa. In caso di aritmia potenzialmente letale, sospendere definitivamente.
• Aumento della CK ed eventi muscolari: grado 1 (fino a 2,5 volte il limite superiore della norma): proseguire e monitorare la CK ogni settimana. Grado 2 senza compromissione renale: interrompere, riprendere alla stessa dose quando la CK è tornata al basale e ricominciare con 50 mg una volta al giorno se i sintomi ricompaiono. Grado 3 o 4 senza compromissione renale: interrompere e valutare la ripresa con 50 mg una volta al giorno se la funzionalità renale è normale e la CK è tornata al basale. Grado da 2 a 4 con compromissione renale: interrompere, idratare, cercare altre cause e valutare 50 mg una volta al giorno solo se CK e creatinina tornano al basale; altrimenti sospendere definitivamente.
• Tossicità ematologica: piastrine inferiori a 10 × 10⁹/l, o neutrofili inferiori a 0,5 × 10⁹/l, per più di 42 giorni in assenza di malattia: sospendere definitivamente glasdegib e citarabina a basso dosaggio.
• Tossicità non ematologica: grado 3, interrompere fino a grado 1 o al basale, poi riprendere alla stessa dose o a 50 mg (citarabina alla stessa dose o ridotta a 15 mg o 10 mg); sospendere se si ripresenta. Grado 4, sospendere temporaneamente fino a grado 1 o al basale, poi riprendere a 50 mg o sospendere a discrezione del prescrittore. Una reazione attribuita alla sola citarabina può essere gestita modificando la citarabina mentre glasdegib prosegue. Se la citarabina a basso dosaggio viene sospesa definitivamente, viene sospeso anche glasdegib, a meno che il paziente non ne tragga beneficio e lo tolleri.
• Induttori moderati di CYP3A4: se inevitabili, aumentare da 100 mg a 200 mg una volta al giorno, o da 50 mg a 100 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità; tornare alla dose precedente 7 giorni dopo la sospensione dell’induttore.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento per compromissione lieve, moderata o grave; nessun dato nei pazienti in emodialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento per compromissione lieve, moderata o grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite, e glasdegib non deve essere usato perché non è atteso alcun beneficio significativo rispetto ai trattamenti esistenti.

Dose dimenticata o vomitata

• Una dose vomitata non viene sostituita; attendere la successiva dose programmata.
• Una dose dimenticata viene assunta non appena ci si ricorda, a meno che non siano trascorse più di 10 ore dall’orario programmato; in tal caso viene saltata. Non assumere mai due dosi contemporaneamente.

Verifica della gravidanza, contraccezione e preservativi

• Rischio per il nascituro: dal suo meccanismo d’azione e dagli studi sugli animali, glasdegib può causare morte embrio-fetale o gravi malformazioni congenite. Non deve essere usato durante la gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione.
• Gravidanza esclusa prima dell’inizio: lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima dell’inizio del trattamento.
• Donne: usare una contraccezione efficace per tutta la durata del trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose. Una gravidanza o un sospetto di gravidanza durante il trattamento, o entro questi 30 giorni, deve essere segnalata immediatamente all’operatore sanitario.
• Uomini: glasdegib può essere presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile devono sempre usare una contraccezione efficace, compreso il preservativo (con spermicida, se disponibile), anche dopo una vasectomia, durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose, per evitare di esporre una partner in gravidanza o una partner che potrebbe iniziare una gravidanza. Non devono donare liquido seminale in questo periodo e devono informare subito il proprio operatore sanitario se la partner inizia una gravidanza.

Prolungamento dell’intervallo QT

Nello studio randomizzato, il prolungamento del QT di grado 3 o 4 all’ECG si è verificato nel 3,5% dei pazienti trattati con glasdegib e citarabina a basso dosaggio e nel 2,4% di quelli trattati con sola citarabina a basso dosaggio. Gli elettroliti vengono controllati prima del trattamento, ogni settimana nel primo mese e poi ogni mese, e le anomalie vengono corrette. I medicinali concomitanti vengono rivisti e si valutano alternative per i medicinali che prolungano l’intervallo QT o che inibiscono fortemente CYP3A4.

Emocromo, funzionalità epatica e renale

L’emocromo e la funzionalità epatica possono richiedere una modifica della dose (vedere Somministrazione e posologia). I pazienti con compromissione renale preesistente o fattori di rischio di disfunzione renale vengono monitorati attentamente; la funzionalità renale viene valutata prima dell’inizio e ogni settimana nel primo mese, poi elettroliti e funzionalità renale vengono controllati ogni mese.

Eventi avversi muscolari

Gli spasmi muscolari si sono verificati nel 22,6% dei pazienti trattati con glasdegib e citarabina a basso dosaggio e nel 4,8% di quelli trattati con sola citarabina a basso dosaggio. Ogni paziente viene informato di questo rischio e deve segnalare tempestivamente qualsiasi dolore, dolorabilità o debolezza muscolare inspiegabili, compresi i sintomi che persistono dopo la sospensione. La CK sierica viene misurata prima dell’inizio e secondo indicazione clinica.

Allattamento e fertilità

• Allattamento: non raccomandato durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose; non è noto se glasdegib passi nel latte materno.
• Fertilità: glasdegib può compromettere la funzione riproduttiva maschile, e gli uomini devono richiedere un parere sulla preservazione della fertilità prima del trattamento. Dal suo meccanismo d’azione può anche compromettere la fertilità femminile.

Eccipienti

Le compresse contengono lattosio; i pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente priva di sodio.

Effetto sulla guida

Glasdegib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti con affaticamento o altri sintomi come crampi muscolari, dolore o nausea devono prestare attenzione.

Daurismo non richiede particolari condizioni di conservazione. È fornito in blister di PVC/lamina di alluminio da 10 compresse o in flaconi di polietilene ad alta densità con chiusura in polipropilene: le confezioni da 25 mg contengono 60 compresse (6 blister o 1 flacone) e le confezioni da 100 mg contengono 30 compresse (3 blister o 1 flacone). Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): prescritto da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, o sotto la sua supervisione. Daurismo viene assunto a casa, pertanto viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. L’RCP include quanto segue come parte del trattamento: verifica dello stato di gravidanza prima dell’inizio del trattamento, contraccezione efficace per le donne e preservativo per gli uomini durante il trattamento e per almeno 30 giorni dopo l’ultima dose. Si tratta di condizioni del trattamento, non di un programma di prevenzione della gravidanza con limitazioni alla dispensazione.