Glasdegib

Glasdegib ist ein Inhibitor des Hedgehog-(Hh-)Signaltransduktionswegs. Die Hh-Signalübertragung wird benötigt, um die Population leukämischer Stammzellen bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) zu erhalten, und wird zudem mit einer Resistenz gegenüber Chemotherapie und zielgerichteter Therapie in Verbindung gebracht. Glasdegib wird zusammen mit niedrig dosiertem Cytarabin gegeben.

Wirkmechanismus

• Zielstruktur: Glasdegib bindet an Smoothened (SMO), ein Transmembranprotein. Dadurch verringert sich die Aktivität der Transkriptionsfaktoren des Glioma-assoziierten Onkogens (GLI) sowie der nachgeschalteten Signalübertragung des Signalwegs.
• Wirkung auf Leukämiezellen: Die Hemmung von SMO senkt die GLI1-Spiegel in AML-Zellen und verringert deren leukämieinitiierendes Potenzial.
• Kombination: In einem präklinischen AML-Modell begrenzte Glasdegib mit niedrig dosiertem Cytarabin das Tumorwachstum stärker als jedes der beiden Arzneimittel allein. Der Mechanismus der Kombination ist nicht vollständig geklärt.
• Kardiale Elektrophysiologie: Bei einer supratherapeutischen Dosis über 270 mg wurde eine QTc-Verlängerung beobachtet. In einer Crossover-Studie mit 36 gesunden Probanden betrug die größte placebo- und baselinekorrigierte QTc-Änderung 8,03 ms bei therapeutischen Konzentrationen (Einzeldosis von 150 mg) und 13,43 ms bei etwa dem Doppelten dieser Konzentrationen (Einzeldosis von 300 mg). Bei keinem Probanden wurde ein absoluter QTc-Wert von 480 ms oder mehr oder ein Anstieg um 30 ms oder mehr gegenüber dem Ausgangswert erreicht.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell; nach einer Einzeldosis von 100 mg beträgt die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration 2 Stunden (im Steady State etwa 1,3 bis 1,8 Stunden). Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 77,1 % im Vergleich zur intravenösen Gabe. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkt die Exposition (AUC) um 16 %, was klinisch nicht relevant ist. Bei 100 mg einmal täglich lag die mittlere Spitzenkonzentration bei Patienten mit Krebs bei 1.252 ng/ml.
• Verteilung: in vitro zu 91 % an humane Plasmaproteine gebunden; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 188 l nach einer Einzeldosis von 100 mg bei Patienten mit hämatologischen Malignomen.
• Metabolismus: Die Hauptwege sind N-Demethylierung, Glucuronidierung, Oxidation und Dehydrierung. CYP3A4 ist in vitro für den größten Teil des Metabolismus verantwortlich, CYP2C8 und UGT1A9 spielen eine untergeordnete Rolle. Die N-Desmethyl- und N-Glucuronid-Metaboliten machen 7,9 % bzw. 7,2 % der zirkulierenden Radioaktivität aus; kein anderer Metabolit übersteigt 5 %.
• Elimination: mittlere Plasmahalbwertszeit 17,4 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg; geometrischer Mittelwert der oralen Clearance nach wiederholter Gabe 6,45 l/h. Nach einer radioaktiv markierten Dosis wurden etwa 49 % im Urin und 42 % in den Fäzes wiedergefunden.
• Besondere Patientengruppen: Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht erfordern keine abweichende Anfangsdosis. Bei Leber- oder Nierenfunktionsstörung jeden Grades wird keine Dosisanpassung empfohlen.

• Akute myeloische Leukämie (AML): in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin zur Behandlung der neu diagnostizierten de-novo- oder sekundären AML bei Erwachsenen, die für eine Standard-Induktionschemotherapie nicht geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Glasdegib oder einen der in Abschnitt 6.1 der Fachinformation genannten sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheitsdaten stammen aus einer klinischen Studie mit 84 Patienten (75 mit AML und 9 mit myelodysplastischem Syndrom mit hohem Risiko), die mit Glasdegib und niedrig dosiertem Cytarabin behandelt wurden, bei einer medianen Expositionsdauer von 75,5 Tagen. Reaktionen, die bei 20 % oder mehr der Patienten auftraten, waren Anämie und Blutungen (jeweils 45,2 %), febrile Neutropenie und Übelkeit (jeweils 35,7 %), verminderter Appetit, Erschöpfung, Muskelspasmen, Thrombozytopenie, Fieber, Diarrhö, Pneumonie, Dysgeusie, periphere Ödeme, Obstipation, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Dyspnoe, Erbrechen und Gewichtsverlust. Die häufigsten Gründe für eine Dosisreduktion waren Muskelspasmen (4,7 %), Erschöpfung und febrile Neutropenie (jeweils 3,5 %) sowie Anämie, Thrombozytopenie und eine QT-Verlängerung im EKG (jeweils 2,3 %); die häufigsten Gründe für einen dauerhaften Abbruch waren Pneumonie (5,9 %), febrile Neutropenie (3,5 %) und Übelkeit (2,3 %).

Sehr häufig (≥1/10): Pneumonie; Anämie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Neutropenie; verminderter Appetit; Dysgeusie (einschließlich Ageusie); Blutung (ein gruppierter Begriff, der Blutungen an vielen Stellen umfasst, darunter Epistaxis, Blutergüsse sowie gastrointestinale, intrakranielle und konjunktivale Blutungen); Dyspnoe; Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Erbrechen; Hautausschlag, Alopezie; Muskelspasmen, Arthralgie; Erschöpfung, Gewichtsabnahme, Fieber, periphere Ödeme; verminderte Zahl der Thrombozyten, der weißen Blutkörperchen und der Neutrophilen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Sepsis, Harnwegsinfektion; verlängertes QT-Intervall im EKG (ein gruppierter Begriff, der ventrikuläre Tachykardie einschließt); Vorhofflimmern; Stomatitis.

Wichtige schwerwiegende Reaktionen sind febrile Neutropenie, Pneumonie und Sepsis, Blutungen (Grad 3 oder höher bei 11,9 % der Patienten), QT-Verlängerung mit Arrhythmie sowie muskelbezogene Ereignisse mit erhöhter Kreatinkinase.

Glasdegib wird hauptsächlich über CYP3A4 eliminiert, sodass starke Modulatoren dieses Enzyms seine Exposition verändern.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren: Ketoconazol (400 mg täglich über 7 Tage) erhöhte die AUC einer Einzeldosis von 200 mg Glasdegib auf etwa das 2,4-Fache und die Spitzenkonzentration um 40 %. Bei starken Inhibitoren (zum Beispiel Boceprevir, Cobicistat, Conivaptan, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir, Troleandomycin, Voriconazol, Ritonavir, Grapefruit oder Grapefruitsaft) ist Vorsicht geboten; wenn möglich, ist ein Arzneimittel ohne oder mit nur minimaler CYP3A4-Hemmung zu wählen.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg täglich über 11 Tage) senkte die AUC einer Einzeldosis von 100 mg um 70 % und die Spitzenkonzentration um 35 %. Starke Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan und Phenytoin sind zu vermeiden. Auch Johanniskraut induziert CYP3A und ist zu vermeiden.
• Moderate CYP3A4-Induktoren: vermeiden; lässt sich die Kombination nicht vermeiden, wird die Glasdegib-Dosis erhöht (siehe Verabreichung und Dosierung).
• QT-verlängernde Arzneimittel: die gesamte Begleitmedikation überprüfen; bei Arzneimitteln mit bekannter QT-verlängernder Wirkung sollten Alternativen erwogen werden, und die EKG-Überwachung erfolgt bei deren Anwendung häufiger.
• Säurehemmende Arzneimittel: Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida sind erlaubt. Rabeprazol veränderte die Glasdegib-Exposition nicht.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Glasdegib wird von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt oder unter dessen Aufsicht verschrieben. Die Tablette wird einmal täglich über den Mund eingenommen, mit oder ohne Nahrung, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Empfohlene Dosis

• 100 mg einmal täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin, fortgesetzt, solange der Patient einen klinischen Nutzen daraus zieht.
• Ist aus Gründen der Sicherheit oder Verträglichkeit eine Reduktion erforderlich, beträgt die Dosis 50 mg einmal täglich.

Überwachung vor und während der Behandlung

• Vor Behandlungsbeginn: vollständiges Blutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktion, Serum-Kreatinkinase (CK) und ein EKG. Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter wird überprüft (siehe Besondere Hinweise).
• Mindestens einmal wöchentlich im ersten Monat: Blutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktion. Danach werden Elektrolyte und Nierenfunktion monatlich kontrolliert, Blutbild und Leberfunktion nach klinischer Notwendigkeit, jedoch mindestens monatlich.
• EKG etwa eine Woche nach Behandlungsbeginn, danach monatlich in den folgenden zwei Monaten; häufiger bei angeborenem Long-QT-Syndrom, kongestiver Herzinsuffizienz, Elektrolytstörungen oder bei Einnahme QT-verlängernder Arzneimittel.
• CK nach klinischer Notwendigkeit, zum Beispiel wenn Muskelsymptome gemeldet werden.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• QT-Verlängerung (bestätigt in mindestens 2 getrennten EKGs): bei einer korrigierten QT-Zeit von 480 bis 500 ms Elektrolyte korrigieren, QT-verlängernde Arzneimittel überprüfen und das EKG mindestens wöchentlich über 2 Wochen kontrollieren, nachdem die QT-Zeit auf 480 ms oder weniger zurückgekehrt ist. Bei über 500 ms zusätzlich Glasdegib unterbrechen und mit 50 mg einmal täglich fortsetzen, wenn die QT-Zeit innerhalb von 30 ms des Ausgangswerts oder bei 480 ms oder weniger liegt; eine Rückkehr zu 100 mg erwägen, wenn eine andere Ursache gefunden wird. Bei lebensbedrohlicher Arrhythmie dauerhaft absetzen.
• CK-Erhöhung und Muskelereignisse: Grad 1 (bis zum 2,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs): fortsetzen und die CK wöchentlich kontrollieren. Grad 2 ohne Nierenfunktionsstörung: unterbrechen, mit derselben Dosis fortsetzen, sobald die CK auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, und bei Wiederauftreten der Symptome mit 50 mg einmal täglich neu beginnen. Grad 3 oder 4 ohne Nierenfunktionsstörung: unterbrechen und eine Wiederaufnahme mit 50 mg einmal täglich erwägen, wenn die Nierenfunktion normal ist und die CK auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Grad 2 bis 4 mit Nierenfunktionsstörung: unterbrechen, hydrieren, nach anderen Ursachen suchen und 50 mg einmal täglich nur erwägen, wenn CK und Kreatinin auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind; andernfalls dauerhaft absetzen.
• Hämatologische Toxizität: Thrombozyten unter 10 × 10⁹/l oder Neutrophile unter 0,5 × 10⁹/l über mehr als 42 Tage ohne Vorliegen der Erkrankung: Glasdegib und niedrig dosiertes Cytarabin dauerhaft absetzen.
• Nicht-hämatologische Toxizität: Grad 3, unterbrechen bis Grad 1 oder Ausgangswert, dann mit derselben Dosis oder mit 50 mg fortsetzen (Cytarabin mit derselben Dosis oder auf 15 mg oder 10 mg reduziert); bei Wiederauftreten absetzen. Grad 4, aussetzen bis Grad 1 oder Ausgangswert, dann mit 50 mg fortsetzen oder nach Ermessen des verordnenden Arztes absetzen. Eine Reaktion, die allein Cytarabin zugeschrieben wird, kann durch eine Änderung der Cytarabin-Behandlung gehandhabt werden, während Glasdegib weitergegeben wird. Wird niedrig dosiertes Cytarabin dauerhaft abgesetzt, wird auch Glasdegib abgesetzt, es sei denn, der Patient profitiert davon und verträgt es.
• Moderate CYP3A4-Induktoren: wenn nicht vermeidbar, 100 mg auf 200 mg einmal täglich oder 50 mg auf 100 mg einmal täglich erhöhen, soweit vertragen; 7 Tage nach Absetzen des Induktors zur vorherigen Dosis zurückkehren.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung; keine Daten bei Patienten unter Hämodialyse.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Funktionsstörung.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, und Glasdegib soll nicht angewendet werden, da kein wesentlicher Nutzen gegenüber bestehenden Behandlungen zu erwarten ist.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

• Eine erbrochene Dosis wird nicht ersetzt; auf die nächste planmäßige Dosis warten.
• Eine ausgelassene Dosis wird eingenommen, sobald man sich daran erinnert, es sei denn, seit dem planmäßigen Zeitpunkt sind mehr als 10 Stunden vergangen; dann wird sie übersprungen. Niemals zwei Dosen gleichzeitig einnehmen.

Überprüfung auf Schwangerschaft, Verhütung und Kondome

• Risiko für das ungeborene Kind: Aufgrund seines Wirkmechanismus und von Tierstudien kann Glasdegib einen embryofetalen Tod oder schwere Geburtsfehler verursachen. Es darf nicht während der Schwangerschaft und nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet werden, die keine Verhütung anwenden.
• Schwangerschaft vor Beginn ausgeschlossen: Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn überprüft werden.
• Frauen: während der gesamten Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütung anwenden. Eine Schwangerschaft oder ein Schwangerschaftsverdacht während der Behandlung oder innerhalb dieser 30 Tage muss dem medizinischen Fachpersonal sofort gemeldet werden.
• Männer: Glasdegib kann im Sperma vorhanden sein. Männliche Patienten mit Partnerinnen müssen während der Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis immer eine wirksame Verhütung anwenden, einschließlich eines Kondoms (mit Spermizid, falls verfügbar), auch nach einer Vasektomie, um eine schwangere Partnerin oder eine Partnerin, die schwanger werden könnte, nicht zu exponieren. Sie dürfen in dieser Zeit kein Sperma spenden und müssen ihr medizinisches Fachpersonal sofort informieren, wenn ihre Partnerin schwanger wird.

Verlängerung des QT-Intervalls

In der randomisierten Studie trat eine QT-Verlängerung im EKG vom Grad 3 oder 4 bei 3,5 % der Patienten unter Glasdegib mit niedrig dosiertem Cytarabin und bei 2,4 % unter niedrig dosiertem Cytarabin allein auf. Die Elektrolyte werden vor der Behandlung, im ersten Monat wöchentlich und danach monatlich kontrolliert, und Abweichungen werden korrigiert. Die Begleitmedikation wird überprüft, und für Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern oder CYP3A4 stark hemmen, werden Alternativen erwogen.

Blutbild, Leber- und Nierenfunktion

Blutbild und Leberfunktion können eine Dosisanpassung erforderlich machen (siehe Verabreichung und Dosierung). Patienten mit bestehender Nierenfunktionsstörung oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung werden engmaschig überwacht; die Nierenfunktion wird vor Beginn und im ersten Monat wöchentlich beurteilt, danach werden Elektrolyte und Nierenfunktion monatlich kontrolliert.

Muskelbezogene unerwünschte Ereignisse

Muskelspasmen traten bei 22,6 % der Patienten unter Glasdegib mit niedrig dosiertem Cytarabin und bei 4,8 % unter niedrig dosiertem Cytarabin allein auf. Jeder Patient wird über dieses Risiko informiert und muss unerklärliche Muskelschmerzen, Druckempfindlichkeit oder Schwäche umgehend melden, auch Symptome, die nach dem Absetzen anhalten. Die Serum-CK wird vor Beginn und nach klinischer Notwendigkeit gemessen.

Stillzeit und Fertilität

• Stillzeit: während der Behandlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis nicht empfohlen; es ist nicht bekannt, ob Glasdegib in die Muttermilch übergeht.
• Fertilität: Glasdegib kann die männliche Fortpflanzungsfunktion beeinträchtigen, und Männer sollten sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fertilität beraten lassen. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann es auch die weibliche Fertilität beeinträchtigen.

Sonstige Bestandteile

Die Tabletten enthalten Lactose; Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, das heißt, sie ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Glasdegib hat einen geringen Einfluss auf die Fähigkeit zum Führen von Fahrzeugen und zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Erschöpfung oder anderen Symptomen wie Muskelkrämpfen, Schmerzen oder Übelkeit sollten vorsichtig sein.

Für Daurismo sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Es wird in PVC/Aluminiumfolie-Blisterpackungen mit 10 Tabletten oder in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte mit einem Verschluss aus Polypropylen geliefert: Faltschachteln mit 25 mg enthalten 60 Tabletten (6 Blisterpackungen oder 1 Flasche) und Faltschachteln mit 100 mg enthalten 30 Tabletten (3 Blisterpackungen oder 1 Flasche). Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfallsdatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B): verordnet von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt oder unter dessen Aufsicht. Daurismo wird zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Die Fachinformation macht Folgendes zum Teil der Behandlung: Überprüfung des Schwangerschaftsstatus vor Behandlungsbeginn, wirksame Verhütung bei Frauen und Kondome bei Männern während der Behandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis. Dies sind Behandlungsbedingungen, kein Schwangerschaftsverhütungsprogramm mit Abgabebeschränkungen.