Glasdegib

Glasdegib is een remmer van de Hedgehog (Hh)-signaaltransductieroute. Hh-signalering is nodig om de populatie leukemische stamcellen bij acute myeloïde leukemie (AML) in stand te houden en wordt ook in verband gebracht met resistentie tegen chemotherapie en doelgerichte therapie. Glasdegib wordt samen met cytarabine in lage dosis gegeven.

Werkingsmechanisme

• Doelwit: glasdegib bindt aan Smoothened (SMO), een transmembraaneiwit. Hierdoor nemen de activiteit van de transcriptiefactoren van het glioom-geassocieerde oncogen (GLI) en de stroomafwaartse signalering van de route af.
• Effect op leukemische cellen: remming van SMO verlaagt de GLI1-spiegels in AML-cellen en verlaagt hun leukemie-initiërend vermogen.
• Combinatie: in een preklinisch AML-model beperkte glasdegib met cytarabine in lage dosis de tumorgroei sterker dan elk van beide geneesmiddelen afzonderlijk. Het mechanisme van de combinatie is niet volledig bekend.
• Cardiale elektrofysiologie: bij een supratherapeutische dosis boven 270 mg is QTc-verlenging waargenomen. In een cross-overonderzoek bij 36 gezonde proefpersonen was de grootste voor placebo en uitgangswaarde gecorrigeerde QTc-verandering 8,03 ms bij therapeutische concentraties (een enkelvoudige dosis van 150 mg) en 13,43 ms bij ongeveer tweemaal die concentraties (een enkelvoudige dosis van 300 mg). Bij geen enkele proefpersoon werd een absolute QTc van 480 ms of meer bereikt, of een stijging van 30 ms of meer ten opzichte van de uitgangswaarde.

Farmacokinetiek

• Absorptie: snel; na een enkelvoudige dosis van 100 mg is de mediane tijd tot de piekconcentratie 2 uur (ongeveer 1,3 tot 1,8 uur bij steady state). De absolute orale biologische beschikbaarheid is 77,1% in vergelijking met intraveneuze toediening. Een vet- en calorierijke maaltijd verlaagt de blootstelling (AUC) met 16%, wat klinisch niet relevant is. Bij 100 mg eenmaal daags bij patiënten met kanker was de gemiddelde piekconcentratie 1.252 ng/ml.
• Distributie: 91% gebonden aan humane plasma-eiwitten in vitro; schijnbaar distributievolume ongeveer 188 l na een enkelvoudige dosis van 100 mg bij patiënten met hematologische maligniteiten.
• Metabolisme: de belangrijkste routes zijn N-demethylering, glucuronidering, oxidatie en dehydrogenering. CYP3A4 is in vitro verantwoordelijk voor het grootste deel van het metabolisme, met een kleine rol voor CYP2C8 en UGT1A9. De N-desmethyl- en N-glucuronidemetabolieten maken 7,9% en 7,2% van de circulerende radioactiviteit uit; geen enkele andere metaboliet overschrijdt 5%.
• Eliminatie: gemiddelde plasmahalfwaardetijd 17,4 uur na een enkelvoudige dosis van 100 mg; geometrisch gemiddelde orale klaring na herhaalde toediening 6,45 l/u. Na een radioactief gemerkte dosis werd ongeveer 49% teruggevonden in de urine en 42% in de feces.
• Speciale patiëntengroepen: leeftijd, ras, geslacht en lichaamsgewicht vereisen geen andere startdosis. Bij een lever- of nierfunctiestoornis van welke graad ook wordt geen dosisaanpassing aanbevolen.

• Acute myeloïde leukemie (AML): in combinatie met cytarabine in lage dosis, voor de behandeling van nieuw gediagnosticeerde de-novo- of secundaire AML bij volwassenen die geen kandidaat zijn voor standaard inductiechemotherapie.

• Overgevoeligheid voor glasdegib of voor een van de in rubriek 6.1 van de SmPC vermelde hulpstoffen.

De veiligheidsgegevens komen uit een klinisch onderzoek bij 84 patiënten (75 met AML en 9 met myelodysplastisch syndroom met hoog risico) die werden behandeld met glasdegib en cytarabine in lage dosis, met een mediane blootstelling van 75,5 dagen. Reacties die bij 20% of meer van de patiënten werden gezien, waren anemie en bloeding (elk 45,2%), febriele neutropenie en misselijkheid (elk 35,7%), verminderde eetlust, vermoeidheid, spierspasmen, trombocytopenie, pyrexie, diarree, pneumonie, dysgeusie, perifeer oedeem, obstipatie, buikpijn, huiduitslag, dyspneu, braken en gewichtsverlies. De meest voorkomende redenen voor dosisverlaging waren spierspasmen (4,7%), vermoeidheid en febriele neutropenie (elk 3,5%), en anemie, trombocytopenie en QT-verlenging op het ECG (elk 2,3%); de meest voorkomende redenen voor definitieve stopzetting waren pneumonie (5,9%), febriele neutropenie (3,5%) en misselijkheid (2,3%).

Zeer vaak (≥1/10): pneumonie; anemie, febriele neutropenie, trombocytopenie, neutropenie; verminderde eetlust; dysgeusie (waaronder ageusie); bloeding (een groepsterm voor bloedingen op veel plaatsen, waaronder epistaxis, blauwe plekken en gastro-intestinale, intracraniale en conjunctivale bloedingen); dyspneu; misselijkheid, diarree, obstipatie, buikpijn, braken; huiduitslag, alopecia; spierspasmen, artralgie; vermoeidheid, gewichtsafname, pyrexie, perifeer oedeem; verlaagd aantal bloedplaatjes, witte bloedcellen en neutrofielen.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): sepsis, urineweginfectie; verlengd QT-interval op het ECG (een groepsterm die ventriculaire tachycardie omvat); atriumfibrilleren; stomatitis.

Belangrijke ernstige reacties zijn febriele neutropenie, pneumonie en sepsis, bloeding (graad 3 of hoger bij 11,9% van de patiënten), QT-verlenging met aritmie en spiergerelateerde voorvallen met verhoogd creatinekinase.

Glasdegib wordt voornamelijk geklaard door CYP3A4, dus sterke modulatoren van dit enzym veranderen de blootstelling eraan.

• Sterke CYP3A4-remmers: ketoconazol (400 mg per dag gedurende 7 dagen) verhoogde de AUC van een enkelvoudige dosis van 200 mg glasdegib ongeveer 2,4-voudig en de piekconcentratie met 40%. Wees voorzichtig bij gebruik met sterke remmers (bijvoorbeeld boceprevir, cobicistat, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomycine, voriconazol, ritonavir, grapefruit of grapefruitsap); kies indien mogelijk een geneesmiddel zonder of met minimale CYP3A4-remming.
• Sterke CYP3A4-inductoren: rifampicine (600 mg per dag gedurende 11 dagen) verlaagde de AUC van een enkelvoudige dosis van 100 mg met 70% en de piekconcentratie met 35%. Vermijd sterke inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, enzalutamide, mitotaan en fenytoïne. Sint-janskruid induceert ook CYP3A en moet worden vermeden.
• Matige CYP3A4-inductoren: vermijden; als de combinatie niet kan worden vermeden, wordt de dosis glasdegib verhoogd (zie Toediening en dosering).
• QT-verlengende geneesmiddelen: alle comedicatie beoordelen; voor geneesmiddelen met een bekend QT-verlengend effect moeten alternatieven worden overwogen, en de ECG-controle is frequenter wanneer ze worden gebruikt.
• Zuurremmende geneesmiddelen: protonpompremmers, H2-receptorantagonisten en antacida zijn toegestaan. Rabeprazol veranderde de blootstelling aan glasdegib niet.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip.

Glasdegib wordt voorgeschreven door, of onder toezicht van, een arts met ervaring in het gebruik van kankergeneesmiddelen. De tablet wordt eenmaal daags via de mond ingenomen, met of zonder voedsel, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip.

Aanbevolen dosis

• 100 mg eenmaal daags in combinatie met cytarabine in lage dosis, voortgezet zolang de patiënt klinisch baat heeft.
• Als een verlaging nodig is om redenen van veiligheid of verdraagbaarheid, is de dosis 50 mg eenmaal daags.

Controle vóór en tijdens de behandeling

• Vóór de start: volledig bloedbeeld, elektrolyten, nier- en leverfunctie, serumcreatinekinase (CK) en een ECG. De zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, wordt gecontroleerd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Ten minste eenmaal per week in de eerste maand: bloedwaarden, elektrolyten, nier- en leverfunctie. Daarna worden elektrolyten en nierfunctie maandelijks gecontroleerd, en bloedwaarden en leverfunctie volgens klinische indicatie maar ten minste maandelijks.
• ECG ongeveer een week na de start, daarna maandelijks gedurende de volgende twee maanden; vaker bij congenitaal lang-QT-syndroom, congestief hartfalen, elektrolytafwijkingen of bij gebruik van QT-verlengende geneesmiddelen.
• CK volgens klinische indicatie, bijvoorbeeld wanneer spierklachten worden gemeld.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• QT-verlenging (bevestigd op ten minste 2 afzonderlijke ECG’s): bij een gecorrigeerd QT van 480 tot 500 ms elektrolyten corrigeren, QT-verlengende geneesmiddelen beoordelen en ECG’s ten minste wekelijks controleren gedurende 2 weken nadat het QT is teruggekeerd naar 480 ms of lager. Boven 500 ms bovendien glasdegib onderbreken en hervatten met 50 mg eenmaal daags wanneer het QT binnen 30 ms van de uitgangswaarde ligt of 480 ms of lager is; overweeg terugkeer naar 100 mg als een andere oorzaak wordt gevonden. Bij levensbedreigende aritmie definitief stoppen.
• CK-verhoging en spiervoorvallen: graad 1 (tot 2,5 maal de bovengrens van normaal): doorgaan en CK wekelijks controleren. Graad 2 zonder nierfunctiestoornis: onderbreken, hervatten met dezelfde dosis zodra de CK weer op de uitgangswaarde is, en opnieuw beginnen met 50 mg eenmaal daags als de symptomen terugkeren. Graad 3 of 4 zonder nierfunctiestoornis: onderbreken, en overweeg hervatting met 50 mg eenmaal daags als de nierfunctie normaal is en de CK weer op de uitgangswaarde is. Graad 2 tot 4 met nierfunctiestoornis: onderbreken, hydrateren, andere oorzaken zoeken en 50 mg eenmaal daags alleen overwegen als CK en creatinine weer op de uitgangswaarde zijn; anders definitief stoppen.
• Hematologische toxiciteit: bloedplaatjes onder 10 × 10⁹/l, of neutrofielen onder 0,5 × 10⁹/l, gedurende meer dan 42 dagen bij afwezigheid van ziekte: glasdegib en cytarabine in lage dosis definitief stoppen.
• Niet-hematologische toxiciteit: graad 3, onderbreken tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met dezelfde dosis of 50 mg (cytarabine met dezelfde dosis of verlaagd naar 15 mg of 10 mg); stoppen als het terugkeert. Graad 4, achterhouden tot graad 1 of de uitgangswaarde, daarna hervatten met 50 mg of stoppen naar goeddunken van de voorschrijver. Een reactie die alleen aan cytarabine wordt toegeschreven, kan worden aangepakt door cytarabine te wijzigen terwijl glasdegib wordt voortgezet. Als cytarabine in lage dosis definitief wordt gestopt, wordt glasdegib ook gestopt, tenzij de patiënt er baat bij heeft en het verdraagt.
• Matige CYP3A4-inductoren: indien onvermijdelijk, verhogen van 100 mg naar 200 mg eenmaal daags, of van 50 mg naar 100 mg eenmaal daags, zoals verdragen; 7 dagen nadat de inductor is gestopt terugkeren naar de vorige dosis.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis; geen gegevens bij patiënten die hemodialyse krijgen.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid onder 18 jaar zijn niet vastgesteld, en glasdegib mag niet worden gebruikt omdat geen significant voordeel ten opzichte van bestaande behandelingen wordt verwacht.

Gemiste of uitgebraakte dosis

• Een uitgebraakte dosis wordt niet vervangen; wacht op de volgende geplande dosis.
• Een gemiste dosis wordt ingenomen zodra men zich dit herinnert, tenzij er meer dan 10 uur zijn verstreken sinds het geplande tijdstip; dan wordt de dosis overgeslagen. Neem nooit twee doses tegelijk in.

Controle op zwangerschap, anticonceptie en condooms

• Risico voor het ongeboren kind: op basis van het werkingsmechanisme en dierstudies kan glasdegib embryofoetale dood of ernstige geboorteafwijkingen veroorzaken. Het mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap uitgesloten vóór de start: de zwangerschapsstatus van vrouwen die zwanger kunnen worden, moet worden gecontroleerd voordat de behandeling begint.
• Vrouwen: gebruik effectieve anticonceptie tijdens de gehele behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis. Een zwangerschap of vermoedelijke zwangerschap tijdens de behandeling, of binnen die 30 dagen, moet onmiddellijk aan de zorgverlener worden gemeld.
• Mannen: glasdegib kan in sperma aanwezig zijn. Mannelijke patiënten met vrouwelijke partners moeten altijd effectieve anticonceptie gebruiken, inclusief een condoom (met zaaddodend middel, indien beschikbaar), ook na een vasectomie, tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis, om te voorkomen dat een zwangere partner of een partner die zwanger zou kunnen worden, wordt blootgesteld. Zij mogen in deze periode geen sperma doneren en moeten hun zorgverlener onmiddellijk informeren als hun partner zwanger wordt.

Verlenging van het QT-interval

In het gerandomiseerde onderzoek trad graad 3 of 4 QT-verlenging op het ECG op bij 3,5% van de patiënten die glasdegib met cytarabine in lage dosis kregen en bij 2,4% van de patiënten die alleen cytarabine in lage dosis kregen. Elektrolyten worden vóór de behandeling, wekelijks in de eerste maand en daarna maandelijks gecontroleerd, en afwijkingen worden gecorrigeerd. Comedicatie wordt beoordeeld, en voor geneesmiddelen die het QT-interval verlengen of CYP3A4 sterk remmen, worden alternatieven overwogen.

Bloedwaarden, lever- en nierfunctie

Bloedwaarden en leverfunctie kunnen een dosisaanpassing nodig maken (zie Toediening en dosering). Patiënten met een bestaande nierfunctiestoornis of risicofactoren voor nierdisfunctie worden nauwlettend gecontroleerd; de nierfunctie wordt beoordeeld vóór de start en wekelijks in de eerste maand, en daarna worden elektrolyten en nierfunctie maandelijks gecontroleerd.

Spiergerelateerde bijwerkingen

Spierspasmen traden op bij 22,6% van de patiënten die glasdegib met cytarabine in lage dosis kregen en bij 4,8% van de patiënten die alleen cytarabine in lage dosis kregen. Elke patiënt wordt over dit risico geïnformeerd en moet onverklaarde spierpijn, gevoeligheid of zwakte onmiddellijk melden, ook klachten die na het stoppen aanhouden. Serum-CK wordt gemeten vóór de start en volgens klinische indicatie.

Borstvoeding en vruchtbaarheid

• Borstvoeding: niet aanbevolen tijdens de behandeling en gedurende ten minste een week na de laatste dosis; het is niet bekend of glasdegib in de moedermelk terechtkomt.
• Vruchtbaarheid: glasdegib kan de mannelijke voortplantingsfunctie verminderen, en mannen moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het behoud van de vruchtbaarheid. Op basis van het werkingsmechanisme kan het ook de vrouwelijke vruchtbaarheid verminderen.

Hulpstoffen

De tabletten bevatten lactose; patiënten met zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen ze niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Effect op de rijvaardigheid

Glasdegib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten met vermoeidheid of andere symptomen zoals spierkrampen, pijn of misselijkheid moeten voorzichtig zijn.

Daurismo vereist geen speciale bewaarcondities. Het wordt geleverd in blisters van PVC/aluminiumfolie met 10 tabletten of in flessen van polyethyleen met hoge dichtheid met een sluiting van polypropyleen: verpakkingen van 25 mg bevatten 60 tabletten (6 blisters of 1 fles) en verpakkingen van 100 mg bevatten 30 tabletten (3 blisters of 1 fles). Mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): voorgeschreven door, of onder toezicht van, een arts met ervaring in kankergeneesmiddelen. Daurismo wordt thuis ingenomen en daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De SmPC maakt het volgende onderdeel van de behandeling: controle van de zwangerschapsstatus voordat de behandeling begint, effectieve anticonceptie voor vrouwen en condooms voor mannen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis. Dit zijn voorwaarden voor de behandeling, geen zwangerschapspreventieprogramma met afleveringsbeperkingen.