Glasdegib

Glasdegib jest inhibitorem szlaku przekazywania sygnału Hedgehog (Hh). Sygnalizacja Hh jest potrzebna do utrzymania populacji białaczkowych komórek macierzystych w ostrej białaczce szpikowej (AML) i jest także wiązana z opornością na chemioterapię i terapię celowaną. Glasdegib podaje się razem z cytarabiną w małych dawkach.

Mechanizm działania

• Cel: glasdegib wiąże się ze Smoothened (SMO), białkiem transbłonowym. Zmniejsza to aktywność czynników transkrypcyjnych onkogenu związanego z glejakiem (GLI) i dalszą sygnalizację szlaku.
• Wpływ na komórki białaczkowe: hamowanie SMO zmniejsza poziom GLI1 w komórkach AML i obniża ich potencjał do inicjowania białaczki.
• Skojarzenie: w przedklinicznym modelu AML glasdegib z cytarabiną w małych dawkach ograniczał wzrost guza silniej niż każdy z leków osobno. Mechanizm działania skojarzenia nie jest w pełni poznany.
• Elektrofizjologia serca: wydłużenie QTc obserwowano po dawce supraterapeutycznej powyżej 270 mg. W badaniu krzyżowym z udziałem 36 zdrowych osób największa zmiana QTc skorygowana względem placebo i wartości wyjściowej wyniosła 8,03 ms przy stężeniach terapeutycznych (pojedyncza dawka 150 mg) i 13,43 ms przy stężeniach około dwukrotnie wyższych (pojedyncza dawka 300 mg). U żadnej osoby nie osiągnięto bezwzględnej wartości QTc wynoszącej 480 ms lub więcej ani wzrostu o 30 ms lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie; po pojedynczej dawce 100 mg mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi 2 godziny (około 1,3 do 1,8 godziny w stanie stacjonarnym). Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 77,1% w porównaniu z podaniem dożylnym. Posiłek wysokotłuszczowy i wysokokaloryczny zmniejsza ekspozycję (AUC) o 16%, co nie ma znaczenia klinicznego. Przy dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów z nowotworami średnie stężenie maksymalne wyniosło 1252 ng/ml.
• Dystrybucja: w 91% wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro; pozorna objętość dystrybucji wynosi około 188 l po pojedynczej dawce 100 mg u pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego.
• Metabolizm: główne szlaki to N-demetylacja, glukuronidacja, utlenianie i odwodornienie. CYP3A4 odpowiada in vitro za większość metabolizmu, a niewielką rolę odgrywają CYP2C8 i UGT1A9. Metabolity N-desmetylowy i N-glukuronidowy stanowią 7,9% i 7,2% krążącej radioaktywności; żaden inny metabolit nie przekracza 5%.
• Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu wynosi 17,4 godziny po pojedynczej dawce 100 mg; średnia geometryczna klirensu po podaniu doustnym po wielokrotnym dawkowaniu wynosi 6,45 l/h. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie około 49% odzyskano w moczu, a 42% w kale.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek, rasa, płeć i masa ciała nie wymagają innej dawki początkowej. Nie zaleca się dostosowania dawki w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek o jakimkolwiek stopniu nasilenia.

• Ostra białaczka szpikowa (AML): w skojarzeniu z cytarabiną w małych dawkach, w leczeniu nowo rozpoznanej AML de novo lub wtórnej u dorosłych, którzy nie kwalifikują się do standardowej chemioterapii indukcyjnej.

• Nadwrażliwość na glasdegib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1 SmPC.

Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badania klinicznego z udziałem 84 pacjentów (75 z AML i 9 z zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka) leczonych glasdegibem i cytarabiną w małych dawkach, przy medianie ekspozycji 75,5 dnia. Reakcje obserwowane u 20% lub więcej pacjentów to niedokrwistość i krwotok (po 45,2%), neutropenia z gorączką i nudności (po 35,7%), zmniejszenie apetytu, zmęczenie, skurcze mięśni, małopłytkowość, gorączka, biegunka, zapalenie płuc, dysgeuzja, obrzęk obwodowy, zaparcia, ból brzucha, wysypka, duszność, wymioty i zmniejszenie masy ciała. Najczęstszymi przyczynami zmniejszenia dawki były skurcze mięśni (4,7%), zmęczenie i neutropenia z gorączką (po 3,5%) oraz niedokrwistość, małopłytkowość i wydłużenie odstępu QT w EKG (po 2,3%); najczęstszymi przyczynami trwałego przerwania leczenia były zapalenie płuc (5,9%), neutropenia z gorączką (3,5%) i nudności (2,3%).

Bardzo częste (≥1/10): zapalenie płuc; niedokrwistość, neutropenia z gorączką, małopłytkowość, neutropenia; zmniejszenie apetytu; dysgeuzja (w tym ageuzja); krwotok (termin zbiorczy obejmujący krwawienia z wielu miejsc, m.in. krwawienie z nosa, siniaki oraz krwawienia z przewodu pokarmowego, wewnątrzczaszkowe i do spojówki); duszność; nudności, biegunka, zaparcia, ból brzucha, wymioty; wysypka, łysienie; skurcze mięśni, bóle stawów; zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka, obrzęk obwodowy; zmniejszona liczba płytek krwi, białych krwinek i neutrofili.

Częste (≥1/100 do <1/10): posocznica, zakażenie dróg moczowych; wydłużenie odstępu QT w EKG (termin zbiorczy obejmujący częstoskurcz komorowy); migotanie przedsionków; zapalenie jamy ustnej.

Ważnymi ciężkimi reakcjami są neutropenia z gorączką, zapalenie płuc i posocznica, krwawienia (stopnia 3 lub wyższego u 11,9% pacjentów), wydłużenie odstępu QT z zaburzeniami rytmu serca oraz zdarzenia dotyczące mięśni ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej.

Glasdegib jest usuwany głównie przez CYP3A4, dlatego silne modulatory tego enzymu zmieniają jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A4: ketokonazol (400 mg na dobę przez 7 dni) zwiększył AUC pojedynczej dawki 200 mg glasdegibu około 2,4-krotnie, a stężenie maksymalne o 40%. Z silnymi inhibitorami (na przykład boceprewirem, kobicystatem, koniwaptanem, itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, telaprewirem, troleandomycyną, worykonazolem, rytonawirem, grejpfrutem lub sokiem z grejpfruta) należy stosować ostrożnie; jeśli to możliwe, należy wybrać lek niehamujący CYP3A4 lub hamujący go minimalnie.
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna (600 mg na dobę przez 11 dni) zmniejszyła AUC pojedynczej dawki 100 mg o 70%, a stężenie maksymalne o 35%. Należy unikać silnych induktorów, takich jak ryfampicyna, karbamazepina, enzalutamid, mitotan i fenytoina. Ziele dziurawca również indukuje CYP3A i należy go unikać.
• Umiarkowane induktory CYP3A4: unikać; jeśli skojarzenia nie można uniknąć, dawkę glasdegibu zwiększa się (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Leki wydłużające odstęp QT: przeanalizować wszystkie leki stosowane jednocześnie; w przypadku leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT należy rozważyć alternatywy, a monitorowanie EKG jest częstsze, gdy są stosowane.
• Leki zmniejszające kwaśność: inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2 i leki zobojętniające sok żołądkowy są dozwolone. Rabeprazol nie zmieniał ekspozycji na glasdegib.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Glasdegib jest przepisywany przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych lub pod jego nadzorem. Tabletkę przyjmuje się doustnie raz na dobę, z jedzeniem lub bez jedzenia, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Zalecana dawka

• 100 mg raz na dobę w skojarzeniu z cytarabiną w małych dawkach, kontynuowane tak długo, jak pacjent odnosi korzyść kliniczną.
• Jeśli ze względu na bezpieczeństwo lub tolerancję konieczne jest zmniejszenie dawki, wynosi ona 50 mg raz na dobę.

Monitorowanie przed leczeniem i w jego trakcie

• Przed rozpoczęciem: pełna morfologia krwi, elektrolity, czynność nerek i wątroby, aktywność kinazy kreatynowej (CK) w surowicy i EKG. Weryfikuje się stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu: morfologia krwi, elektrolity, czynność nerek i wątroby. Następnie elektrolity i czynność nerek kontroluje się co miesiąc, a morfologię krwi i czynność wątroby w zależności od wskazań klinicznych, ale co najmniej raz w miesiącu.
• EKG około tydzień po rozpoczęciu, następnie co miesiąc przez kolejne dwa miesiące; częściej w przypadku wrodzonego zespołu długiego QT, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń elektrolitowych lub przyjmowania leków wydłużających odstęp QT.
• CK w zależności od wskazań klinicznych, na przykład gdy zgłaszane są objawy ze strony mięśni.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Wydłużenie odstępu QT (potwierdzone w co najmniej 2 oddzielnych zapisach EKG): przy skorygowanym QT od 480 do 500 ms skorygować elektrolity, przejrzeć leki wydłużające odstęp QT i sprawdzać EKG co najmniej raz w tygodniu przez 2 tygodnie po powrocie QT do 480 ms lub mniej. Powyżej 500 ms dodatkowo przerwać stosowanie glasdegibu i wznowić je w dawce 50 mg raz na dobę, gdy QT mieści się w granicach 30 ms od wartości wyjściowej lub wynosi 480 ms lub mniej; rozważyć powrót do 100 mg, jeśli stwierdzono inną przyczynę. W przypadku zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca odstawić trwale.
• Zwiększona aktywność CK i zdarzenia dotyczące mięśni: stopień 1 (do 2,5-krotności górnej granicy normy) kontynuować i monitorować CK co tydzień. Stopień 2 bez zaburzeń czynności nerek: przerwać, wznowić w tej samej dawce po powrocie CK do wartości wyjściowej i rozpocząć ponownie od 50 mg raz na dobę, jeśli objawy powrócą. Stopień 3 lub 4 bez zaburzeń czynności nerek: przerwać i rozważyć wznowienie w dawce 50 mg raz na dobę, jeśli czynność nerek jest prawidłowa, a CK powróciła do wartości wyjściowej. Stopień od 2 do 4 z zaburzeniami czynności nerek: przerwać, nawodnić, poszukać innych przyczyn i rozważyć 50 mg raz na dobę tylko wtedy, gdy CK i kreatynina powrócą do wartości wyjściowej; w przeciwnym razie odstawić trwale.
• Toksyczność hematologiczna: liczba płytek krwi poniżej 10 × 10⁹/l lub neutrofili poniżej 0,5 × 10⁹/l przez ponad 42 dni przy braku choroby: trwale odstawić glasdegib i cytarabinę w małych dawkach.
• Toksyczność niehematologiczna: stopień 3, przerwać do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej dawce lub 50 mg (cytarabina w tej samej dawce lub zmniejszona do 15 mg lub 10 mg); odstawić w razie nawrotu. Stopień 4, wstrzymać do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, następnie wznowić w dawce 50 mg lub odstawić według uznania lekarza przepisującego. Reakcję przypisywaną wyłącznie cytarabinie można opanować, zmieniając cytarabinę, przy dalszym stosowaniu glasdegibu. Jeśli cytarabinę w małych dawkach odstawiono trwale, glasdegib również się odstawia, chyba że pacjent odnosi korzyść i go toleruje.
• Umiarkowane induktory CYP3A4: jeśli nie można ich uniknąć, zwiększyć dawkę ze 100 mg do 200 mg raz na dobę lub z 50 mg do 100 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji; wrócić do poprzedniej dawki 7 dni po odstawieniu induktora.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez dostosowania dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach; brak danych u pacjentów hemodializowanych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat, a glasdegibu nie należy stosować, ponieważ nie oczekuje się istotnej korzyści w porównaniu z dostępnymi metodami leczenia.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Zwymiotowanej dawki nie zastępuje się; należy poczekać na kolejną zaplanowaną dawkę.
• Pominiętą dawkę przyjmuje się, gdy tylko pacjent sobie o niej przypomni, chyba że od zaplanowanej pory upłynęło ponad 10 godzin; wówczas dawkę się pomija. Nigdy nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie.

Sprawdzenie stanu ciąży, antykoncepcja i prezerwatywy

• Ryzyko dla nienarodzonego dziecka: na podstawie mechanizmu działania i badań na zwierzętach glasdegib może powodować śmierć zarodka lub płodu albo ciężkie wady wrodzone. Nie wolno go stosować w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.
• Wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem: przed rozpoczęciem leczenia należy zweryfikować stan ciąży u kobiet w wieku rozrodczym.
• Kobiety: stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. O ciąży lub podejrzeniu ciąży w trakcie leczenia lub w ciągu tych 30 dni należy niezwłocznie poinformować pracownika ochrony zdrowia.
• Mężczyźni: glasdegib może występować w nasieniu. Pacjenci płci męskiej mający partnerki zawsze muszą stosować skuteczną antykoncepcję, w tym prezerwatywę (ze środkiem plemnikobójczym, jeśli jest dostępny), nawet po wazektomii, w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki, aby nie narażać partnerki w ciąży lub partnerki, która mogłaby zajść w ciążę. W tym czasie nie wolno im oddawać nasienia i muszą natychmiast poinformować pracownika ochrony zdrowia, jeśli ich partnerka zajdzie w ciążę.

Wydłużenie odstępu QT

W badaniu z randomizacją wydłużenie QT stopnia 3 lub 4 w EKG wystąpiło u 3,5% pacjentów leczonych glasdegibem z cytarabiną w małych dawkach i u 2,4% leczonych samą cytarabiną w małych dawkach. Elektrolity kontroluje się przed leczeniem, co tydzień w pierwszym miesiącu, a następnie co miesiąc, a nieprawidłowości koryguje się. Przegląda się jednocześnie stosowane leki i rozważa alternatywy dla leków wydłużających odstęp QT lub silnie hamujących CYP3A4.

Morfologia krwi, czynność wątroby i nerek

Morfologia krwi i czynność wątroby mogą wymagać modyfikacji dawki (patrz Podawanie i dawkowanie). Pacjentów z istniejącymi zaburzeniami czynności nerek lub czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek ściśle się monitoruje; czynność nerek ocenia się przed rozpoczęciem leczenia i co tydzień w pierwszym miesiącu, a następnie elektrolity i czynność nerek kontroluje się co miesiąc.

Zdarzenia niepożądane dotyczące mięśni

Skurcze mięśni wystąpiły u 22,6% pacjentów leczonych glasdegibem z cytarabiną w małych dawkach i u 4,8% leczonych samą cytarabiną w małych dawkach. Każdego pacjenta informuje się o tym ryzyku i musi on niezwłocznie zgłaszać wszelki niewyjaśniony ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, w tym objawy utrzymujące się po zakończeniu leczenia. CK w surowicy oznacza się przed rozpoczęciem leczenia i w zależności od wskazań klinicznych.

Karmienie piersią i płodność

• Karmienie piersią: niezalecane w trakcie leczenia i przez co najmniej tydzień po przyjęciu ostatniej dawki; nie wiadomo, czy glasdegib przenika do mleka kobiecego.
• Płodność: glasdegib może zaburzać czynność rozrodczą mężczyzn, a mężczyźni powinni przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności. Na podstawie mechanizmu działania może także zaburzać płodność kobiet.

Substancje pomocnicze

Tabletki zawierają laktozę; pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy, że jest zasadniczo wolna od sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Glasdegib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci odczuwający zmęczenie lub inne objawy, takie jak skurcze mięśni, ból lub nudności, powinni zachować ostrożność.

Daurismo nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Jest dostarczany w blistrach z PVC/folii aluminiowej po 10 tabletek lub w butelkach z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem z polipropylenu: kartoniki 25 mg zawierają 60 tabletek (6 blistrów lub 1 butelka), a kartoniki 100 mg zawierają 30 tabletek (3 blistry lub 1 butelka). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B): przepisywany przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych lub pod jego nadzorem. Daurismo przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go przychodni na receptę. Zgodnie z SmPC częścią leczenia są: weryfikacja stanu ciąży przed rozpoczęciem leczenia, skuteczna antykoncepcja u kobiet i prezerwatywy u mężczyzn w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki. Są to warunki leczenia, a nie program zapobiegania ciąży z ograniczeniami w wydawaniu.