Gilteritinib

O gilteritinib (sob a forma de fumarato) é um inibidor das tirosina cinases recetoras FLT3 e AXL. A FLT3 está frequentemente mutada na leucemia mieloide aguda: as duplicações internas em tandem (ITD) e as mutações do domínio da tirosina cinase (TKD) mantêm o recetor ligado e impulsionam o crescimento das células leucémicas. Aproximadamente 30 % dos doentes com LMA têm uma FLT3 ativada, e a forma ITD está associada a um pior resultado. O gilteritinib é ativo contra as mutações ITD e TKD.

Mecanismo de ação

• Inibição da FLT3: o gilteritinib inibe a sinalização do recetor FLT3 e a proliferação em células que expressam FLT3, incluindo FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y. Bloqueia também a fosforilação da FLT3 e de proteínas de sinalização a jusante, como STAT5, ERK e AKT.
• Morte celular: induz apoptose em células leucémicas que expressam FLT3-ITD.
• Inibição da AXL: a AXL é uma cinase recetora relacionada que pode modular a atividade da FLT3 na LMA e está associada à resistência ao tratamento. Os dados laboratoriais mostram também inibição da ALK.
• Efeito nos doentes: em doentes com LMA recidivante ou refratária que tomavam 120 mg, a fosforilação da FLT3 foi inibida em mais de 90 % nas 24 horas seguintes à primeira dose, e a inibição foi mantida (medida com um ensaio ex vivo da atividade inibitória do plasma).
• Eletrofisiologia cardíaca: o intervalo QTcF aumentou de forma relacionada com a concentração com doses de 20 a 450 mg. À concentração máxima média no estado estacionário para 120 mg por dia (282,0 ng/ml), a alteração média prevista em relação ao valor inicial foi de 4,96 ms (limite de confiança superior unilateral de 95 % de 6,20 ms).

Farmacocinética

• Absorção: o tempo mediano até à concentração máxima é de cerca de 4 a 6 horas em voluntários saudáveis e em doentes. A absorção é de primeira ordem, com uma constante da taxa de absorção de 0,43 por hora e um tempo de latência de 0,34 horas (modelação populacional). Com 120 mg uma vez por dia, a Cmax mediana no estado estacionário é de 282,0 ng/ml e a AUC durante 24 horas é de 6180 ng·h/ml. O estado estacionário é atingido em 15 dias, com uma acumulação de cerca de 10 vezes. Uma refeição rica em gordura reduziu a Cmax em cerca de 26 % e a AUC em menos de 10 % e atrasou o tempo mediano até à concentração máxima em 2 horas (dose única de 40 mg em adultos saudáveis).
• Distribuição: os volumes de distribuição central e periférico são de cerca de 1092 l e 1100 l, pelo que o gilteritinib se distribui extensamente fora do plasma. A ligação às proteínas no ser humano é de cerca de 90 %, principalmente à albumina.
• Metabolismo: principalmente pela CYP3A4 (dados in vitro). Os principais metabolitos humanos são o M17 (formado por N-desalquilação e oxidação), e o M16 e o M10 (ambos formados por N-desalquilação); nenhum excede 10 % da exposição ao fármaco original, e a sua atividade contra a FLT3 e a AXL é desconhecida. O gilteritinib é um substrato da P-gp e da BCRP in vitro.
• Eliminação: após uma dose única de gilteritinib radiomarcado, 64,5 % da dose foi recuperada nas fezes e cerca de 16,4 % na urina, como fármaco inalterado e metabolitos. As concentrações plasmáticas diminuem em duas fases, com uma semivida média populacional de cerca de 113 horas.
• Populações especiais: não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais, nem no compromisso hepático ligeiro ou moderado. A exposição pode ser mais elevada no compromisso renal grave ou na doença renal terminal.

• LMA recidivante ou refratária: o Xospata é indicado em monoterapia em adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante ou refratária com uma mutação de FLT3. A mutação (ITD ou TKD) tem de ser confirmada com um teste validado antes do tratamento.

• Hipersensibilidade ao gilteritinib ou a qualquer um dos excipientes.

A segurança do Xospata foi avaliada em 319 doentes com LMA recidivante ou refratária que tinham recebido pelo menos uma dose de 120 mg. As reações mais frequentes foram aumento da ALT (82,1 %), aumento da AST (80,6 %), aumento da fosfatase alcalina no sangue (68,7 %), aumento da creatina fosfoquinase no sangue (53,9 %), diarreia (35,1 %), fadiga (30,4 %), náuseas (29,8 %), obstipação (28,2 %), tosse (28,2 %), edema periférico (24,1 %), dispneia (24,1 %), tonturas (20,4 %), hipotensão (17,2 %), dor nas extremidades (14,7 %), astenia (13,8 %), artralgia (12,5 %) e mialgia (12,5 %). As reações graves mais frequentes foram lesão renal aguda (6,6 %), diarreia (4,7 %), aumento da ALT (4,1 %), dispneia (3,4 %), aumento da AST (3,1 %) e hipotensão (2,8 %). Outras reações graves clinicamente significativas foram a síndrome de diferenciação (2,2 %), o prolongamento do intervalo QT (0,9 %) e a síndrome de encefalopatia posterior reversível (0,6 %).

Os valores percentuais seguintes referem-se a todos os graus. As frequências do aumento das enzimas hepáticas, da creatina fosfoquinase e da fosfatase alcalina baseiam-se em valores laboratoriais centralizados.

Muito frequentes (≥1/10): aumento da ALT (82,1 %), aumento da AST (80,6 %), aumento da fosfatase alcalina no sangue (68,7 %), aumento da creatina fosfoquinase no sangue (53,9 %), diarreia (35,1 %), fadiga (30,4 %), náuseas (29,8 %), obstipação (28,2 %), tosse (28,2 %), edema periférico (24,1 %), dispneia (24,1 %), tonturas (20,4 %), hipotensão (17,2 %), dor nas extremidades (14,7 %), astenia (13,8 %), artralgia (12,5 %), mialgia (12,5 %).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): lesão renal aguda (6,6 %), prolongamento do intervalo QT no ECG (8,8 %), derrame pericárdico (4,1 %), pericardite (1,6 %), insuficiência cardíaca (1,3 %), síndrome de diferenciação (3,4 %), reação anafilática (1,3 %), dor musculosquelética (4,1 %), mal-estar (4,4 %).

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): síndrome de encefalopatia posterior reversível (0,6 %).

Os acontecimentos de grau 3 ou superior foram mais frequentemente aumento da ALT (12,9 %), aumento da AST (10,3 %), hipotensão (7,2 %), aumento da creatina fosfoquinase (6,3 %) e dispneia (4,4 %). A síndrome de diferenciação, o prolongamento do intervalo QT, a síndrome de encefalopatia posterior reversível e a pancreatite exigem uma ação imediata (ver Advertências e precauções especiais).

O gilteritinib é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A, que muitos outros medicamentos induzem ou inibem.

• Indutores potentes da CYP3A/P-gp (fenitoína, rifampicina, erva de São João): evitar. A rifampicina 600 mg no estado estacionário reduziu a Cmax média de uma dose única de 20 mg de gilteritinib em 27 % e a AUC em 70 %, pelo que a eficácia pode perder-se.
• Inibidores potentes da CYP3A, da P-gp e/ou da BCRP (voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicina): podem aumentar os níveis de gilteritinib. O itraconazol aumentou a Cmax média de uma dose única de 10 mg em cerca de 20 % e a AUC 2,2 vezes em indivíduos saudáveis; em doentes com LMA, a exposição aumentou cerca de 1,5 vezes com um inibidor potente. Considerar alternativas que não inibam fortemente estas vias; se não existirem, vigiar de perto a toxicidade.
• Medicamentos que atuam nos recetores 5HT2B ou sigma não específicos: com base em dados laboratoriais, o gilteritinib pode reduzir o seu efeito. O RCM menciona os inibidores seletivos da recaptação da serotonina escitalopram, fluoxetina e sertralina. Evitar combiná-los com gilteritinib, a menos que os cuidados ao doente o exijam.
• Substratos da P-gp, da BCRP e do OCT1: o gilteritinib inibe estes transportadores in vitro e não existem dados clínicos. Recomenda-se precaução com substratos da P-gp (digoxina, dabigatrano etexilato), da BCRP (mitoxantrona, metotrexato, rosuvastatina) e do OCT1 (metformina).
• Sem efeito na CYP3A4 nem no MATE1: em doentes, o gilteritinib não inibiu nem induziu a CYP3A4 nem inibiu o MATE1; um substrato sensível da CYP3A4 e um substrato do MATE1 não foram significativamente afetados.
• Contracetivos hormonais: desconhece-se se o gilteritinib reduz a sua eficácia, pelo que as mulheres que os utilizam devem acrescentar um método de barreira.
• Alimentos e produtos à base de plantas: a toranja e o sumo de toranja inibem a CYP3A e podem aumentar os níveis de gilteritinib, pelo que devem ser evitados. Evitar a erva de São João, que induz a CYP3A4 e a P-gp. Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerosa. Antes do tratamento, a mutação de FLT3 (ITD ou TKD) tem de ser confirmada com um teste validado. Os comprimidos são tomados por via oral, com ou sem alimentos, engolidos inteiros com água, aproximadamente à mesma hora todos os dias; não devem ser partidos nem triturados. O Xospata pode ser reiniciado após o transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH).

Dose recomendada

• 120 mg (três comprimidos de 40 mg) uma vez por dia como dose inicial.
• O tratamento continua até o doente deixar de beneficiar clinicamente ou a toxicidade se tornar inaceitável. A resposta pode ser tardia, pelo que se deve considerar continuar com a dose prescrita durante até 6 meses para dar tempo a uma resposta.
• Se não houver resposta (remissão completa composta, CRc) ao fim de 4 semanas, a dose pode ser aumentada para 200 mg (cinco comprimidos de 40 mg) uma vez por dia, se tolerada ou clinicamente justificada.

Monitorização durante o tratamento

• Bioquímica do sangue, incluindo creatina fosfoquinase: antes de iniciar, no dia 15 e depois mensalmente durante todo o tratamento.
• ECG: antes de iniciar, nos dias 8 e 15 do ciclo 1, e antes do início de cada um dos três meses seguintes de tratamento.
• Teste de gravidez: para mulheres com potencial para engravidar, nos 7 dias anteriores ao início do tratamento.

Interrupção, redução e suspensão da dose

• Síndrome de diferenciação: se houver suspeita, administrar corticosteroides e iniciar a monitorização hemodinâmica. Interromper o gilteritinib se sinais ou sintomas graves persistirem durante mais de 48 horas após o início dos corticosteroides. Retomar com a mesma dose quando os sinais e sintomas melhorarem para grau 2 ou inferior.
• Síndrome de encefalopatia posterior reversível: suspender o gilteritinib.
• Intervalo QTcF superior a 500 ms: interromper o gilteritinib. Retomar com uma dose reduzida (80 mg ou 120 mg) quando o QTcF voltar a ficar a menos de 30 ms do valor inicial ou a 480 ms ou menos.
• Aumento do QTcF superior a 30 ms no ECG do dia 8 do ciclo 1: confirmar com um ECG no dia 9. Se confirmado, considerar reduzir a dose para 80 mg.
• Pancreatite: interromper o gilteritinib até à resolução e depois retomar com uma dose reduzida (80 mg ou 120 mg).
• Outra toxicidade de grau 3 ou superior considerada relacionada com o tratamento: interromper até a toxicidade se resolver ou melhorar para grau 1 e depois retomar com uma dose reduzida (80 mg ou 120 mg).
• TCEH planeado: interromper o gilteritinib uma semana antes do regime de condicionamento. O tratamento pode ser retomado 30 dias após o transplante se a pega do enxerto tiver sido bem-sucedida, não tiver havido doença do enxerto contra o hospedeiro aguda de grau 2 ou superior e o doente estiver em CRc.

Uma dose diária reduzida significa 80 mg em vez de 120 mg, ou 120 mg em vez de 200 mg. O grau 1 é ligeiro, o grau 2 moderado, o grau 3 grave e o grau 4 potencialmente fatal.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro (Child-Pugh A) ou moderado (Child-Pugh B). Não recomendado no compromisso grave (Child-Pugh C) porque a segurança e a eficácia não foram avaliadas.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro, moderado ou grave, mas a exposição pode ser mais elevada no compromisso grave ou na doença renal terminal, pelo que se deve vigiar de perto a toxicidade.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis. Como o gilteritinib se liga ao recetor 5HT2B in vitro, existe um potencial efeito no desenvolvimento do coração em doentes com menos de 6 meses de idade.

Dose esquecida ou vomitada

Se uma dose for esquecida ou não for tomada à hora habitual, tomá-la assim que possível no mesmo dia e voltar ao esquema normal no dia seguinte. Se ocorrerem vómitos após uma dose, não tomar outra dose; voltar ao esquema normal no dia seguinte.

Teste da mutação FLT3

O gilteritinib destina-se a doentes cuja LMA recidivante ou refratária apresenta uma mutação FLT3 (ITD ou TKD). A mutação tem de ser confirmada com um teste validado antes de ser tomada a primeira dose.

Síndrome de diferenciação

O gilteritinib tem sido associado à síndrome de diferenciação, que resulta do crescimento e da maturação rápidos das células mieloides e pode pôr a vida em risco ou ser fatal se não for tratada. Os sintomas e achados incluem febre, dispneia, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensão, aumento rápido de peso, edema periférico, erupção cutânea e disfunção renal. Se houver suspeita, iniciar corticosteroides com monitorização hemodinâmica até os sintomas se terem resolvido; interromper o gilteritinib se sinais graves persistirem durante mais de 48 horas. Os corticosteroides podem ser reduzidos gradualmente após a resolução dos sintomas, mas devem ser administrados durante pelo menos 3 dias, porque os sintomas podem reaparecer se forem suspensos demasiado cedo.

Prolongamento do QT e monitorização do ECG

O gilteritinib prolonga o intervalo QT, mais frequentemente nos primeiros três meses de tratamento. É realizado um ECG antes de iniciar, nos dias 8 e 15 do ciclo 1 e antes de cada um dos três meses seguintes (ver Administração e posologia). Deve ter-se cuidado em doentes com antecedentes cardíacos relevantes. Um potássio ou magnésio baixos aumentam o risco, pelo que a hipocaliemia e a hipomagnesemia devem ser corrigidas antes e durante o tratamento. Interromper o gilteritinib se o QTcF for superior a 500 ms. A decisão de reiniciar após o prolongamento do QT deve basear-se numa avaliação cuidadosa do benefício e do risco; se for reiniciado com uma dose reduzida, repetir o ECG após 15 dias de administração e antes de cada um dos três meses seguintes. Nos estudos clínicos, 12 doentes tiveram um QTcF superior a 500 ms, e 3 deles interromperam e reiniciaram o tratamento sem recorrência.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

A PRES é uma perturbação neurológica rara e reversível, com sintomas de evolução rápida, como convulsões, cefaleias, confusão e perturbações visuais e neurológicas, com ou sem hipertensão e alteração do estado mental. Se houver suspeita, confirmá-la com imagiologia cerebral, de preferência ressonância magnética. Recomenda-se suspender o gilteritinib se surgir PRES.

Pancreatite

Foi notificada pancreatite. Os doentes com sinais ou sintomas que a sugiram devem ser avaliados e monitorizados. Interromper o gilteritinib e retomar com uma dose reduzida quando a pancreatite se tiver resolvido.

Compromisso renal grave

A exposição ao gilteritinib pode ser mais elevada no compromisso renal grave ou na doença renal terminal. Vigiar de perto estes doentes quanto à toxicidade.

Medicamentos que interagem

Evitar os indutores potentes da CYP3A/P-gp. Utilizar com precaução os inibidores potentes da CYP3A, da P-gp e/ou da BCRP e considerar alternativas. Evitar os medicamentos que atuam nos recetores 5HT2B ou sigma não específicos, a menos que sejam essenciais (ver Interações medicamentosas).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez nos 7 dias anteriores ao início. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz (métodos com uma taxa de gravidez inferior a 1 %) durante o tratamento e até 6 meses após o seu fim. As mulheres que utilizam contracetivos hormonais devem acrescentar um método de barreira. Os homens com parceiras com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: o gilteritinib pode causar dano fetal. Existem poucos ou nenhuns dados em mulheres grávidas; em ratos, suprimiu o crescimento fetal e causou mortes embriofetais e malformações. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção eficaz.
• Amamentação: desconhece-se se o gilteritinib ou os seus metabolitos passam para o leite humano; passam para o leite de ratas lactantes e atingem os tecidos das crias de rato. Não se pode excluir um risco para as crianças amamentadas. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos dois meses após a última dose.
• Fertilidade: não existem dados sobre o efeito do gilteritinib na fertilidade humana.

Efeito sobre a condução

O gilteritinib tem uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram notificadas tonturas, que devem ser tidas em conta ao avaliar se um doente pode conduzir ou utilizar máquinas.

O Xospata não necessita de condições especiais de temperatura. Manter os comprimidos na embalagem de origem para os proteger da luz, fora da vista e do alcance das crianças. É fornecido em blisters de 21 comprimidos revestidos por película, com 84 comprimidos em cada embalagem.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Xospata é um medicamento sujeito a receita médica restrita, iniciado e supervisionado por um médico com experiência em terapêutica anticancerosa. É tomado em casa sob a forma de comprimidos, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita. O tratamento depende de uma mutação de FLT3 confirmada, da monitorização regular do ECG e da bioquímica do sangue e, nas mulheres com potencial para engravidar, de um teste de gravidez nos 7 dias anteriores ao início.