Гілтерітиніб

Гілтерітиніб (у вигляді фумарату) — інгібітор рецепторних тирозинкіназ FLT3 і AXL. FLT3 часто мутує при гострому мієлоїдному лейкозі: внутрішні тандемні дуплікації (ITD) та мутації тирозинкіназного домену (TKD) утримують рецептор в активному стані та стимулюють ріст лейкозних клітин. Приблизно у 30 % пацієнтів із ГМЛ наявний активований FLT3, а форма ITD асоціюється з гіршим прогнозом. Гілтерітиніб активний як щодо мутацій ITD, так і щодо мутацій TKD.

Механізм дії

• Інгібування FLT3: гілтерітиніб пригнічує передачу сигналу через рецептор FLT3 і проліферацію в клітинах, що експресують FLT3, зокрема FLT3-ITD, FLT3-D835Y і FLT3-ITD-D835Y. Він також блокує фосфорилювання FLT3 та низхідних сигнальних білків, таких як STAT5, ERK і AKT.
• Загибель клітин: він викликає апоптоз у лейкозних клітинах, що експресують FLT3-ITD.
• Інгібування AXL: AXL — споріднена рецепторна кіназа, яка може модулювати активність FLT3 при ГМЛ і пов’язана з резистентністю до лікування. Лабораторні дані також показують інгібування ALK.
• Ефект у пацієнтів: у пацієнтів із рецидивним або рефрактерним ГМЛ, які приймали 120 мг, фосфорилювання FLT3 було пригнічене більш ніж на 90 % протягом 24 годин після першої дози, і це пригнічення зберігалося (виміряно за допомогою аналізу інгібувальної активності плазми ex vivo).
• Електрофізіологія серця: інтервал QTcF збільшувався залежно від концентрації при дозах від 20 до 450 мг. При середній максимальній концентрації в рівноважному стані для 120 мг на добу (282,0 нг/мл) прогнозована середня зміна порівняно з вихідним значенням становила 4,96 мс (верхня межа одностороннього 95 % довірчого інтервалу 6,20 мс).

Фармакокінетика

• Всмоктування: медіана часу до досягнення максимальної концентрації становить близько 4–6 годин у здорових добровольців і в пацієнтів. Всмоктування підпорядковується кінетиці першого порядку, зі сталою швидкості всмоктування 0,43 за годину та лаг-часом 0,34 години (популяційне моделювання). При дозі 120 мг один раз на добу медіана Cmax у рівноважному стані становить 282,0 нг/мл, а AUC за 24 години — 6 180 нг·год/мл. Рівноважний стан досягається протягом 15 днів, при цьому накопичення становить приблизно 10 разів. Прийом їжі з високим вмістом жирів знижував Cmax приблизно на 26 %, а AUC — менш ніж на 10 % і затримував медіану часу до досягнення максимальної концентрації на 2 години (одноразова доза 40 мг у здорових дорослих).
• Розподіл: центральний і периферичний об’єми розподілу становлять близько 1 092 л і 1 100 л, тому гілтерітиніб широко розподіляється за межами плазми. Зв’язування з білками в людини становить близько 90 %, переважно з альбуміном.
• Метаболізм: переважно за участю CYP3A4 (дані in vitro). Основні метаболіти в людини — M17 (утворюється шляхом N-деалкілування та окиснення), а також M16 і M10 (обидва утворюються шляхом N-деалкілування); жоден із них не перевищує 10 % експозиції вихідного препарату, а їхня активність щодо FLT3 і AXL невідома. Гілтерітиніб є субстратом P-gp і BCRP in vitro.
• Виведення: після одноразового прийому гілтерітинібу з радіоактивною міткою 64,5 % дози було виявлено в калі та близько 16,4 % — у сечі у вигляді незміненого препарату й метаболітів. Концентрації в плазмі знижуються у дві фази, при цьому середній популяційний період напіввиведення становить близько 113 годин.
• Особливі групи пацієнтів: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років, а також при печінковій недостатності легкого або помірного ступеня. Експозиція може бути вищою при тяжкій нирковій недостатності або термінальній стадії ниркової недостатності.

• Рецидивний або рефрактерний ГМЛ: Xospata показаний як монотерапія дорослим із рецидивним або рефрактерним гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) із мутацією FLT3. Мутацію (ITD або TKD) необхідно підтвердити валідованим тестом до початку лікування.

• Гіперчутливість до гілтерітинібу або до будь-якої з допоміжних речовин.

Безпеку препарату Xospata оцінювали в 319 пацієнтів із рецидивним або рефрактерним ГМЛ, які отримали щонайменше одну дозу 120 мг. Найчастішими реакціями були підвищення АЛТ (82,1 %), підвищення АСТ (80,6 %), підвищення лужної фосфатази в крові (68,7 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (53,9 %), діарея (35,1 %), втомлюваність (30,4 %), нудота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферичні набряки (24,1 %), задишка (24,1 %), запаморочення (20,4 %), гіпотензія (17,2 %), біль у кінцівках (14,7 %), астенія (13,8 %), артралгія (12,5 %) та міалгія (12,5 %). Найчастішими серйозними реакціями були гостре ураження нирок (6,6 %), діарея (4,7 %), підвищення АЛТ (4,1 %), задишка (3,4 %), підвищення АСТ (3,1 %) та гіпотензія (2,8 %). Іншими клінічно значущими серйозними реакціями були синдром диференціювання (2,2 %), подовження інтервалу QT (0,9 %) та синдром задньої оборотної енцефалопатії (0,6 %).

Наведені нижче відсотки стосуються всіх ступенів тяжкості. Частота підвищення печінкових ферментів, креатинфосфокінази та лужної фосфатази ґрунтується на результатах централізованих лабораторних досліджень.

Дуже часті (≥1/10): підвищення АЛТ (82,1 %), підвищення АСТ (80,6 %), підвищення лужної фосфатази в крові (68,7 %), підвищення креатинфосфокінази в крові (53,9 %), діарея (35,1 %), втомлюваність (30,4 %), нудота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферичні набряки (24,1 %), задишка (24,1 %), запаморочення (20,4 %), гіпотензія (17,2 %), біль у кінцівках (14,7 %), астенія (13,8 %), артралгія (12,5 %), міалгія (12,5 %).

Часті (≥1/100 до <1/10): гостре ураження нирок (6,6 %), подовження інтервалу QT на ЕКГ (8,8 %), перикардіальний випіт (4,1 %), перикардит (1,6 %), серцева недостатність (1,3 %), синдром диференціювання (3,4 %), анафілактична реакція (1,3 %), скелетно-м’язовий біль (4,1 %), нездужання (4,4 %).

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): синдром задньої оборотної енцефалопатії (0,6 %).

Небажані явища 3-го ступеня або вище найчастіше становили підвищення АЛТ (12,9 %), підвищення АСТ (10,3 %), гіпотензія (7,2 %), підвищення креатинфосфокінази (6,3 %) та задишка (4,4 %). Синдром диференціювання, подовження інтервалу QT, синдром задньої оборотної енцефалопатії та панкреатит потребують негайних дій (див. розділ «Особливі застереження»).

Гілтерітиніб метаболізується переважно ферментами CYP3A, які індукуються або інгібуються багатьма іншими лікарськими засобами.

• Потужні індуктори CYP3A/P-gp (фенітоїн, рифампіцин, звіробій): слід уникати. Рифампіцин у дозі 600 мг у рівноважному стані знижував середню Cmax одноразової дози гілтерітинібу 20 мг на 27 %, а AUC — на 70 %, тому ефективність може бути втрачена.
• Потужні інгібітори CYP3A, P-gp та/або BCRP (вориконазол, ітраконазол, посаконазол, кларитроміцин, еритроміцин, каптоприл, карведилол, ритонавір, азитроміцин): вони можуть підвищувати концентрації гілтерітинібу. Ітраконазол підвищував середню Cmax одноразової дози 10 мг приблизно на 20 %, а AUC — у 2,2 раза в здорових добровольців; у пацієнтів із ГМЛ експозиція збільшувалася приблизно в 1,5 раза при застосуванні потужного інгібітора. Слід розглянути альтернативи, які не чинять сильного інгібувального впливу на ці шляхи; якщо їх немає, необхідно ретельно стежити за токсичністю.
• Лікарські засоби, що діють на рецептори 5HT2B або неспецифічні сигма-рецептори: за лабораторними даними, гілтерітиніб може знижувати їхній ефект. У SmPC названо селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну есциталопрам, флуоксетин і сертралін. Слід уникати їх поєднання з гілтерітинібом, якщо цього не вимагає лікування пацієнта.
• Субстрати P-gp, BCRP та OCT1: гілтерітиніб інгібує ці транспортери in vitro, клінічних даних немає. Рекомендується обережність при застосуванні субстратів P-gp (дигоксин, дабігатрану етексилат), BCRP (мітоксантрон, метотрексат, розувастатин) та OCT1 (метформін).
• Відсутність впливу на CYP3A4 і MATE1: у пацієнтів гілтерітиніб не інгібував і не індукував CYP3A4 та не інгібував MATE1; на чутливий субстрат CYP3A4 і субстрат MATE1 значного впливу не виявлено.
• Гормональні контрацептиви: невідомо, чи знижує гілтерітиніб їхню ефективність, тому жінкам, які їх використовують, слід додатково застосовувати бар’єрний метод.
• Їжа та рослинні засоби: грейпфрут і грейпфрутовий сік інгібують CYP3A і можуть підвищувати концентрації гілтерітинібу, тому їх слід уникати. Слід уникати звіробою, який індукує CYP3A4 і P-gp. Таблетки можна приймати незалежно від прийому їжі.

Лікування має розпочинати й контролювати лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Перед лікуванням мутацію FLT3 (ITD або TKD) необхідно підтвердити валідованим тестом. Таблетки приймають внутрішньо, незалежно від прийому їжі, ковтаючи цілими та запиваючи водою, приблизно в один і той самий час щодня; їх не можна розламувати чи подрібнювати. Прийом Xospata можна відновити після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Рекомендована доза

• 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз на добу як початкова доза.
• Лікування продовжують, доки пацієнт отримує клінічну користь або доки токсичність не стане неприйнятною. Відповідь може розвиватися із запізненням, тому слід розглянути продовження прийому призначеної дози протягом до 6 місяців, щоб дати час для розвитку відповіді.
• За відсутності відповіді (композитна повна ремісія, CRc) через 4 тижні дозу можна збільшити до 200 мг (п’ять таблеток по 40 мг) один раз на добу, якщо вона переноситься або це клінічно виправдано.

Моніторинг під час лікування

• Біохімічний аналіз крові, включно з креатинфосфокіназою: перед початком, на 15-й день, а потім щомісяця протягом усього лікування.
• ЕКГ: перед початком, на 8-й і 15-й дні циклу 1 та перед початком кожного з наступних трьох місяців лікування.
• Тест на вагітність: у жінок із репродуктивним потенціалом — протягом 7 днів до початку лікування.

Переривання, зниження дози та припинення лікування

• Синдром диференціювання: за підозри призначити кортикостероїди та розпочати гемодинамічний моніторинг. Перервати прийом гілтерітинібу, якщо тяжкі ознаки або симптоми зберігаються понад 48 годин після початку прийому кортикостероїдів. Відновити прийом у попередній дозі, коли ознаки та симптоми зменшаться до 2-го ступеня або нижче.
• Синдром задньої оборотної енцефалопатії: скасувати гілтерітиніб.
• Інтервал QTcF понад 500 мс: перервати прийом гілтерітинібу. Відновити прийом у зниженій дозі (80 мг або 120 мг), коли QTcF повернеться до значення, що відрізняється від вихідного не більш ніж на 30 мс, або до 480 мс і менше.
• Збільшення QTcF більш ніж на 30 мс на ЕКГ у день 8 циклу 1: підтвердити ЕКГ у день 9. Якщо підтверджено, розглянути зниження дози до 80 мг.
• Панкреатит: перервати прийом гілтерітинібу до розв’язання панкреатиту, потім відновити в зниженій дозі (80 мг або 120 мг).
• Інша токсичність 3-го ступеня або вище, що вважається пов’язаною з лікуванням: перервати прийом до розв’язання токсичності або її зменшення до 1-го ступеня, потім відновити в зниженій дозі (80 мг або 120 мг).
• Планова ТГСК: перервати прийом гілтерітинібу за один тиждень до режиму кондиціонування. Лікування можна відновити через 30 днів після трансплантації за умови успішного приживлення трансплантата, відсутності гострої реакції «трансплантат проти хазяїна» 2-го ступеня або вище та перебування пацієнта в стані CRc.

Знижена добова доза означає 80 мг замість 120 мг або 120 мг замість 200 мг. Ступінь 1 — легкий, ступінь 2 — помірний, ступінь 3 — тяжкий, ступінь 4 — загрозливий для життя.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: корекція дози не потрібна пацієнтам віком від 65 років.
• Порушення функції печінки: корекція не потрібна при легкому (клас A за Чайлдом — П’ю) або помірному (клас B за Чайлдом — П’ю) порушенні. Не рекомендується при тяжкому порушенні (клас C за Чайлдом — П’ю), оскільки безпеку та ефективність не оцінювали.
• Порушення функції нирок: корекція не потрібна при легкому, помірному або тяжкому порушенні, однак при тяжкому порушенні або термінальній стадії ниркової недостатності експозиція може бути вищою, тому необхідний ретельний контроль токсичності.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, дані відсутні. Оскільки гілтерітиніб зв’язується з рецептором 5HT2B in vitro, можливий вплив на розвиток серця в пацієнтів віком до 6 місяців.

Пропущена доза або блювання після прийому

Якщо дозу пропущено або не прийнято у звичайний час, її слід прийняти якомога швидше того самого дня та повернутися до звичайного графіка наступного дня. Якщо після прийому дози виникло блювання, не слід приймати додаткову дозу; наступного дня слід повернутися до звичайного графіка.

Тестування на мутацію FLT3

Гілтерітиніб призначений для пацієнтів, у яких рецидивний або рефрактерний ГМЛ супроводжується мутацією FLT3 (ITD або TKD). Мутацію необхідно підтвердити валідованим тестом до прийому першої дози.

Синдром диференціювання

Прийом гілтерітинібу пов’язаний з розвитком синдрому диференціювання, який виникає через швидкий ріст і дозрівання мієлоїдних клітин і без лікування може бути небезпечним для життя або смертельним. Симптоми та прояви включають гарячку, задишку, плевральний випіт, перикардіальний випіт, набряк легень, гіпотензію, швидке збільшення маси тіла, периферичні набряки, висипання та порушення функції нирок. За підозри слід розпочати прийом кортикостероїдів із гемодинамічним моніторингом до розв’язання симптомів; слід перервати прийом гілтерітинібу, якщо тяжкі ознаки зберігаються понад 48 годин. Дозу кортикостероїдів можна поступово знижувати після розв’язання симптомів, але їх слід приймати щонайменше 3 дні, оскільки симптоми можуть повернутися, якщо їх скасувати занадто рано.

Подовження інтервалу QT і моніторинг ЕКГ

Гілтерітиніб подовжує інтервал QT, найчастіше в перші три місяці лікування. ЕКГ виконують перед початком, на 8-й і 15-й дні циклу 1 та перед кожним із наступних трьох місяців (див. розділ «Застосування та дозування»). Необхідна обережність у пацієнтів зі значущими захворюваннями серця в анамнезі. Низький рівень калію або магнію підвищує ризик, тому гіпокаліємію та гіпомагніємію слід коригувати до та під час лікування. Слід перервати прийом гілтерітинібу, якщо QTcF перевищує 500 мс. Рішення про відновлення прийому після подовження інтервалу QT має ґрунтуватися на ретельній оцінці користі та ризику; у разі відновлення в зниженій дозі ЕКГ слід повторити через 15 днів прийому та перед кожним із наступних трьох місяців. У клінічних дослідженнях у 12 пацієнтів QTcF перевищив 500 мс, і 3 із них перервали та відновили лікування без рецидиву.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

PRES — рідкісний оборотний неврологічний розлад зі швидко прогресуючими симптомами, такими як судоми, головний біль, сплутаність свідомості, а також зорові та неврологічні порушення, з артеріальною гіпертензією та зміною психічного стану або без них. За підозри діагноз слід підтвердити візуалізацією головного мозку, переважно МРТ. У разі розвитку PRES рекомендується припинити прийом гілтерітинібу.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту. Пацієнтів із ознаками або симптомами, що дають підстави його запідозрити, слід обстежити та спостерігати. Слід перервати прийом гілтерітинібу та відновити його в зниженій дозі після розв’язання панкреатиту.

Тяжке порушення функції нирок

Експозиція гілтерітинібу може бути вищою при тяжкому порушенні функції нирок або термінальній стадії ниркової недостатності. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати щодо токсичності.

Лікарські засоби, що взаємодіють

Слід уникати потужних індукторів CYP3A/P-gp. Потужні інгібітори CYP3A, P-gp та/або BCRP слід застосовувати з обережністю, розглядаючи альтернативи. Слід уникати лікарських засобів, що діють на рецептори 5HT2B або неспецифічні сигма-рецептори, якщо вони не є необхідними (див. розділ «Лікарські взаємодії»).

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Тест на вагітність і контрацепція: жінкам із репродуктивним потенціалом слід виконати тест на вагітність протягом 7 днів до початку лікування. Жінкам із дітородним потенціалом слід використовувати ефективну контрацепцію (методи з частотою настання вагітності менш як 1 %) під час лікування та до 6 місяців після його завершення. Жінкам, які використовують гормональні контрацептиви, слід додатково застосовувати бар’єрний метод. Чоловікам, партнерки яких мають репродуктивний потенціал, слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та щонайменше 4 місяці після останньої дози.
• Вагітність: гілтерітиніб може завдати шкоди плоду. Даних щодо застосування у вагітних жінок мало або немає; у щурів він пригнічував ріст плода та спричиняв ембріофетальну загибель і вади розвитку. Не рекомендується при вагітності та жінкам із дітородним потенціалом, які не використовують ефективну контрацепцію.
• Годування груддю: невідомо, чи проникають гілтерітиніб або його метаболіти в грудне молоко людини; вони проникають у молоко щурів, що годують, і потрапляють у тканини щурят. Ризик для дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, не можна виключити. Годування груддю слід припинити на час лікування та щонайменше на два місяці після останньої дози.
• Фертильність: даних про вплив гілтерітинібу на фертильність людини немає.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Гілтерітиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомлялося про запаморочення, яке слід враховувати при оцінці того, чи може пацієнт керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

Xospata не потребує особливих температурних умов. Таблетки слід зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла, у недоступному та невидимому для дітей місці. Препарат постачається в блістерах по 21 таблетці, вкритій плівковою оболонкою, по 84 таблетки в кожній упаковці.

4 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Лише за рецептом (Rx). Xospata — лікарський засіб, що підлягає обмеженому медичному призначенню; лікування розпочинає й контролює лікар, який має досвід протипухлинної терапії. Препарат приймають удома у вигляді таблеток, тому його постачають пацієнтові або лікувальній клініці за рецептом. Лікування залежить від підтвердженої мутації FLT3, регулярного контролю ЕКГ і біохімічного аналізу крові та, для жінок із репродуктивним потенціалом, тесту на вагітність протягом 7 днів до початку лікування.