Gilteritinib

Gilteritinib (come fumarato) è un inibitore delle tirosin-chinasi recettoriali FLT3 e AXL. FLT3 è frequentemente mutato nella leucemia mieloide acuta: le duplicazioni interne in tandem (ITD) e le mutazioni del dominio tirosin-chinasico (TKD) mantengono il recettore attivato e favoriscono la crescita delle cellule leucemiche. Circa il 30% dei pazienti con LMA presenta un FLT3 attivato e la forma ITD è associata a un esito peggiore. Gilteritinib è attivo sia contro le mutazioni ITD sia contro quelle TKD.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di FLT3: gilteritinib inibisce la segnalazione del recettore FLT3 e la proliferazione nelle cellule che esprimono FLT3, comprese FLT3-ITD, FLT3-D835Y e FLT3-ITD-D835Y. Blocca inoltre la fosforilazione di FLT3 e delle proteine di segnalazione a valle come STAT5, ERK e AKT.
• Morte cellulare: induce apoptosi nelle cellule leucemiche che esprimono FLT3-ITD.
• Inibizione di AXL: AXL è una chinasi recettoriale correlata che può modulare l’attività di FLT3 nella LMA ed è associata alla resistenza al trattamento. I dati di laboratorio mostrano anche l’inibizione di ALK.
• Effetto nei pazienti: nei pazienti con LMA recidivante o refrattaria che assumevano 120 mg, la fosforilazione di FLT3 è stata inibita di oltre il 90% entro 24 ore dalla prima dose e l’inibizione si è mantenuta (misurata con un saggio ex vivo dell’attività inibitoria del plasma).
• Elettrofisiologia cardiaca: l’intervallo QTcF è aumentato in modo correlato alla concentrazione con dosi da 20 a 450 mg. Alla concentrazione di picco media allo stato stazionario per 120 mg al giorno (282,0 ng/ml), la variazione media prevista rispetto al basale era di 4,96 ms (limite di confidenza superiore unilaterale al 95% di 6,20 ms).

Farmacocinetica

• Assorbimento: il tempo mediano al picco di concentrazione è di circa 4-6 ore nei volontari sani e nei pazienti. L’assorbimento è di primo ordine, con una costante di velocità di assorbimento di 0,43 per ora e un tempo di latenza di 0,34 ore (modellizzazione di popolazione). A 120 mg una volta al giorno, la Cmax mediana allo stato stazionario è di 282,0 ng/ml e l’AUC nelle 24 ore è di 6.180 ng·h/ml. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni, con un accumulo di circa 10 volte. Un pasto ricco di grassi ha ridotto la Cmax di circa il 26% e l’AUC di meno del 10% e ha ritardato il tempo mediano al picco di 2 ore (dose singola di 40 mg in adulti sani).
• Distribuzione: i volumi di distribuzione centrale e periferico sono di circa 1.092 l e 1.100 l, per cui gilteritinib si distribuisce ampiamente al di fuori del plasma. Il legame con le proteine nell’uomo è di circa il 90%, principalmente all’albumina.
• Metabolismo: principalmente tramite CYP3A4 (dati in vitro). I principali metaboliti umani sono M17 (formato per N-dealchilazione e ossidazione) e M16 e M10 (entrambi formati per N-dealchilazione); nessuno supera il 10% dell’esposizione al farmaco progenitore e la loro attività contro FLT3 e AXL è sconosciuta. Gilteritinib è un substrato di P-gp e BCRP in vitro.
• Eliminazione: dopo una dose singola di gilteritinib radiomarcato, il 64,5% della dose è stato recuperato nelle feci e circa il 16,4% nelle urine come farmaco immodificato e metaboliti. Le concentrazioni plasmatiche diminuiscono in due fasi, con un’emivita media di popolazione di circa 113 ore.
• Popolazioni speciali: non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni o in caso di compromissione epatica lieve o moderata. L’esposizione può essere più elevata in caso di compromissione renale grave o malattia renale terminale.

• LMA recidivante o refrattaria: Xospata è indicato come monoterapia negli adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante o refrattaria con una mutazione di FLT3. La mutazione (ITD o TKD) deve essere confermata con un test validato prima del trattamento.

• Ipersensibilità a gilteritinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza di Xospata è stata valutata in 319 pazienti con LMA recidivante o refrattaria che avevano ricevuto almeno una dose da 120 mg. Le reazioni più frequenti sono state ALT aumentata (82,1%), AST aumentata (80,6%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (68,7%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (53,9%), diarrea (35,1%), affaticamento (30,4%), nausea (29,8%), stipsi (28,2%), tosse (28,2%), edema periferico (24,1%), dispnea (24,1%), capogiro (20,4%), ipotensione (17,2%), dolore alle estremità (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%) e mialgia (12,5%). Le reazioni gravi più frequenti sono state danno renale acuto (6,6%), diarrea (4,7%), ALT aumentata (4,1%), dispnea (3,4%), AST aumentata (3,1%) e ipotensione (2,8%). Altre reazioni gravi clinicamente significative sono state la sindrome da differenziazione (2,2%), il prolungamento del QT (0,9%) e la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%).

Le percentuali riportate di seguito si riferiscono a tutti i gradi. Le frequenze dell’aumento degli enzimi epatici, della creatinfosfochinasi e della fosfatasi alcalina si basano su valori di laboratorio centralizzati.

Molto comuni (≥1/10): ALT aumentata (82,1%), AST aumentata (80,6%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (68,7%), creatinfosfochinasi ematica aumentata (53,9%), diarrea (35,1%), affaticamento (30,4%), nausea (29,8%), stipsi (28,2%), tosse (28,2%), edema periferico (24,1%), dispnea (24,1%), capogiro (20,4%), ipotensione (17,2%), dolore alle estremità (14,7%), astenia (13,8%), artralgia (12,5%), mialgia (12,5%).

Comuni (≥1/100, <1/10): danno renale acuto (6,6%), prolungamento del QT all’ECG (8,8%), versamento pericardico (4,1%), pericardite (1,6%), insufficienza cardiaca (1,3%), sindrome da differenziazione (3,4%), reazione anafilattica (1,3%), dolore muscoloscheletrico (4,1%), malessere (4,4%).

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,6%).

Gli eventi di grado 3 o superiore sono stati più spesso ALT aumentata (12,9%), AST aumentata (10,3%), ipotensione (7,2%), creatinfosfochinasi aumentata (6,3%) e dispnea (4,4%). La sindrome da differenziazione, il prolungamento del QT, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile e la pancreatite richiedono un intervento tempestivo (vedere Avvertenze speciali).

Gilteritinib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A, che molti altri medicinali inducono o inibiscono.

• Forti induttori di CYP3A/P-gp (fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni): da evitare. Rifampicina 600 mg allo stato stazionario ha ridotto la Cmax media di una dose singola di 20 mg di gilteritinib del 27% e l’AUC del 70%, per cui l’efficacia può andare persa.
• Forti inibitori di CYP3A, P-gp e/o BCRP (voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilolo, ritonavir, azitromicina): possono aumentare i livelli di gilteritinib. Itraconazolo ha aumentato la Cmax media di una dose singola di 10 mg di circa il 20% e l’AUC di 2,2 volte in soggetti sani; nei pazienti con LMA, l’esposizione è aumentata di circa 1,5 volte con un forte inibitore. Valutare alternative che non inibiscano fortemente queste vie; se non ne esistono, monitorare attentamente la tossicità.
• Medicinali che agiscono sui recettori 5HT2B o sigma non specifici: sulla base di dati di laboratorio, gilteritinib può ridurne l’effetto. L’RCP cita gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina escitalopram, fluoxetina e sertralina. Evitare di associarli a gilteritinib a meno che l’assistenza al paziente non lo richieda.
• Substrati di P-gp, BCRP e OCT1: gilteritinib inibisce questi trasportatori in vitro e non esistono dati clinici. Si raccomanda cautela con i substrati di P-gp (digossina, dabigatran etexilato), BCRP (mitoxantrone, metotrexato, rosuvastatina) e OCT1 (metformina).
• Nessun effetto su CYP3A4 o MATE1: nei pazienti, gilteritinib non ha inibito né indotto CYP3A4 né ha inibito MATE1; un substrato sensibile di CYP3A4 e un substrato di MATE1 non sono stati influenzati in modo significativo.
• Contraccettivi ormonali: non è noto se gilteritinib ne riduca l’efficacia, pertanto le donne che li usano devono aggiungere un metodo di barriera.
• Alimenti e prodotti a base di erbe: il pompelmo e il succo di pompelmo inibiscono CYP3A e possono aumentare i livelli di gilteritinib, per cui vanno evitati. Evitare l’erba di San Giovanni, che induce CYP3A4 e P-gp. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Prima del trattamento, la mutazione di FLT3 (ITD o TKD) deve essere confermata con un test validato. Le compresse si assumono per bocca, con o senza cibo, deglutite intere con acqua, circa alla stessa ora ogni giorno; non devono essere spezzate né frantumate. Xospata può essere ripreso dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).

Dose raccomandata

• 120 mg (tre compresse da 40 mg) una volta al giorno come dose iniziale.
• Il trattamento prosegue finché il paziente non trae più beneficio clinico o la tossicità diventa inaccettabile. La risposta può essere ritardata, pertanto si deve considerare di proseguire con la dose prescritta fino a 6 mesi per dare il tempo di ottenere una risposta.
• In assenza di risposta (remissione completa composita, CRc) dopo 4 settimane, la dose può essere aumentata a 200 mg (cinque compresse da 40 mg) una volta al giorno, se tollerata o clinicamente giustificata.

Monitoraggio durante il trattamento

• Chimica del sangue, compresa la creatinfosfochinasi: prima dell’inizio, al giorno 15 e poi mensilmente per tutta la durata del trattamento.
• ECG: prima dell’inizio, ai giorni 8 e 15 del ciclo 1 e prima dell’inizio di ciascuno dei tre mesi di trattamento successivi.
• Test di gravidanza: per le donne in età fertile, entro 7 giorni prima dell’inizio del trattamento.

Interruzione, riduzione e sospensione della dose

• Sindrome da differenziazione: se sospettata, somministrare corticosteroidi e avviare il monitoraggio emodinamico. Interrompere gilteritinib se segni o sintomi gravi persistono per più di 48 ore dopo l’inizio dei corticosteroidi. Riprendere alla stessa dose quando segni e sintomi migliorano fino al grado 2 o inferiore.
• Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile: sospendere gilteritinib.
• Intervallo QTcF superiore a 500 ms: interrompere gilteritinib. Riprendere a una dose ridotta (80 mg o 120 mg) quando il QTcF torna entro 30 ms dal basale o a 480 ms o meno.
• Aumento del QTcF di oltre 30 ms all’ECG del giorno 8 del ciclo 1: confermare con un ECG al giorno 9. Se confermato, considerare la riduzione della dose a 80 mg.
• Pancreatite: interrompere gilteritinib fino alla risoluzione, quindi riprendere a una dose ridotta (80 mg o 120 mg).
• Altra tossicità di grado 3 o superiore considerata correlata al trattamento: interrompere finché la tossicità non si risolve o migliora fino al grado 1, quindi riprendere a una dose ridotta (80 mg o 120 mg).
• HSCT programmato: interrompere gilteritinib una settimana prima del regime di condizionamento. Il trattamento può essere ripreso 30 giorni dopo il trapianto se l’attecchimento è avvenuto con successo, non si è verificata malattia acuta del trapianto contro l’ospite di grado 2 o superiore e il paziente è in CRc.

Una dose giornaliera ridotta significa 80 mg anziché 120 mg, oppure 120 mg anziché 200 mg. Il grado 1 è lieve, il grado 2 moderato, il grado 3 grave e il grado 4 potenzialmente letale.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B). Non raccomandato in caso di compromissione grave (Child-Pugh C) perché la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento in caso di compromissione lieve, moderata o grave, ma l’esposizione può essere più elevata in caso di compromissione grave o malattia renale terminale, pertanto monitorare attentamente la tossicità.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati. Poiché gilteritinib si lega al recettore 5HT2B in vitro, esiste un potenziale effetto sullo sviluppo del cuore nei pazienti di età inferiore a 6 mesi.

Dose dimenticata o vomitata

Se una dose viene dimenticata o non viene assunta all’ora abituale, assumerla il prima possibile nello stesso giorno e tornare al programma normale il giorno successivo. In caso di vomito dopo una dose, non assumere un’altra dose; tornare al programma normale il giorno successivo.

Test della mutazione di FLT3

Gilteritinib è destinato ai pazienti la cui LMA recidivante o refrattaria presenta una mutazione di FLT3 (ITD o TKD). La mutazione deve essere confermata con un test validato prima dell’assunzione della prima dose.

Sindrome da differenziazione

Gilteritinib è stato associato alla sindrome da differenziazione, che deriva dalla rapida crescita e maturazione delle cellule mieloidi e può essere potenzialmente letale o fatale se non trattata. I sintomi e i reperti comprendono febbre, dispnea, versamento pleurico, versamento pericardico, edema polmonare, ipotensione, rapido aumento di peso, edema periferico, eruzione cutanea e disfunzione renale. Se sospettata, avviare i corticosteroidi con monitoraggio emodinamico fino alla risoluzione dei sintomi; interrompere gilteritinib se segni gravi persistono per più di 48 ore. I corticosteroidi possono essere ridotti gradualmente dopo la risoluzione dei sintomi, ma devono essere somministrati per almeno 3 giorni, perché i sintomi possono ripresentarsi se vengono sospesi troppo presto.

Prolungamento del QT e monitoraggio dell’ECG

Gilteritinib prolunga l’intervallo QT, più spesso nei primi tre mesi di trattamento. L’ECG viene eseguito prima dell’inizio, ai giorni 8 e 15 del ciclo 1 e prima di ciascuno dei tre mesi successivi (vedere Somministrazione e posologia). Occorre prestare attenzione nei pazienti con un’anamnesi cardiaca rilevante. Livelli bassi di potassio o magnesio aumentano il rischio, pertanto correggere l’ipokaliemia e l’ipomagnesiemia prima e durante il trattamento. Interrompere gilteritinib se il QTcF è superiore a 500 ms. La decisione di riprendere il trattamento dopo il prolungamento del QT deve basarsi su un’attenta valutazione del beneficio e del rischio; se si riprende a una dose ridotta, ripetere l’ECG dopo 15 giorni di somministrazione e prima di ciascuno dei tre mesi successivi. Negli studi clinici, 12 pazienti hanno avuto un QTcF superiore a 500 ms e 3 di essi hanno interrotto e ripreso il trattamento senza recidiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

La PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile con sintomi a rapida evoluzione come convulsioni, cefalea, confusione e disturbi visivi e neurologici, con o senza ipertensione e alterazione dello stato mentale. Se sospettata, confermarla con l’imaging cerebrale, preferibilmente la risonanza magnetica. Si raccomanda di sospendere gilteritinib se si sviluppa la PRES.

Pancreatite

È stata segnalata pancreatite. I pazienti con segni o sintomi che la suggeriscono devono essere valutati e monitorati. Interrompere gilteritinib e riprendere a una dose ridotta una volta risolta la pancreatite.

Compromissione renale grave

L’esposizione a gilteritinib può essere più elevata in caso di compromissione renale grave o malattia renale terminale. Monitorare attentamente la tossicità in questi pazienti.

Medicinali che interagiscono

Evitare i forti induttori di CYP3A/P-gp. Usare con cautela i forti inibitori di CYP3A, P-gp e/o BCRP e valutare alternative. Evitare i medicinali che agiscono sui recettori 5HT2B o sigma non specifici, a meno che non siano essenziali (vedere Interazioni farmacologiche).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Test di gravidanza e contraccezione: le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell’inizio. Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace (metodi con un tasso di gravidanza inferiore all’1%) durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo la sua conclusione. Le donne che usano contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera. Gli uomini con partner in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: gilteritinib può causare danno fetale. I dati nelle donne in gravidanza sono scarsi o assenti; nei ratti ha soppresso la crescita fetale e ha causato morti embrio-fetali e malformazioni. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace.
• Allattamento: non è noto se gilteritinib o i suoi metaboliti passino nel latte umano; passano nel latte dei ratti in allattamento e raggiungono i tessuti dei ratti neonati. Non si può escludere un rischio per i bambini allattati al seno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per almeno due mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono dati sull’effetto di gilteritinib sulla fertilità umana.

Effetto sulla guida

Gilteritinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro, che deve essere tenuto in considerazione quando si valuta se un paziente può guidare veicoli o usare macchinari.

Xospata non richiede particolari condizioni di temperatura. Conservare le compresse nella confezione originale per proteggerle dalla luce, fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. È fornito in blister da 21 compresse rivestite con film, con 84 compresse in ogni confezione.

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Xospata è un medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, iniziato e supervisionato da un medico esperto nella terapia antitumorale. Viene assunto a domicilio sotto forma di compresse, pertanto è fornito al paziente o alla clinica curante su prescrizione. Il trattamento dipende da una mutazione di FLT3 confermata, dal monitoraggio regolare dell’ECG e della chimica del sangue e, per le donne in età fertile, da un test di gravidanza entro 7 giorni prima dell’inizio.