Гилтеритиниб

Гилтеритиниб (в виде фумарата) — ингибитор рецепторных тирозинкиназ FLT3 и AXL. FLT3 часто мутирует при остром миелоидном лейкозе: внутренние тандемные дупликации (ITD) и мутации тирозинкиназного домена (TKD) удерживают рецептор в активном состоянии и стимулируют рост лейкозных клеток. Примерно у 30 % пациентов с ОМЛ имеется активированный FLT3, а форма ITD ассоциирована с менее благоприятным исходом. Гилтеритиниб активен как в отношении мутаций ITD, так и мутаций TKD.

Механизм действия

• Ингибирование FLT3: гилтеритиниб подавляет передачу сигнала через рецептор FLT3 и пролиферацию в клетках, экспрессирующих FLT3, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y. Он также блокирует фосфорилирование FLT3 и нижележащих сигнальных белков, таких как STAT5, ERK и AKT.
• Гибель клеток: он вызывает апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующих FLT3-ITD.
• Ингибирование AXL: AXL — родственная рецепторная киназа, которая может модулировать активность FLT3 при ОМЛ и связана с устойчивостью к лечению. Лабораторные данные также показывают ингибирование ALK.
• Эффект у пациентов: у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, принимавших 120 мг, фосфорилирование FLT3 было подавлено более чем на 90 % в течение 24 часов после первой дозы, и это подавление сохранялось (измерено с помощью анализа ингибирующей активности плазмы ex vivo).
• Электрофизиология сердца: интервал QTcF увеличивался в зависимости от концентрации при дозах от 20 до 450 мг. При средней максимальной концентрации в равновесном состоянии для 120 мг в сутки (282,0 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение по сравнению с исходным значением составило 4,96 мс (верхняя граница одностороннего 95 % доверительного интервала 6,20 мс).

Фармакокинетика

• Всасывание: медиана времени до достижения максимальной концентрации составляет около 4–6 часов у здоровых добровольцев и у пациентов. Всасывание подчиняется кинетике первого порядка, с константой скорости всасывания 0,43 в час и лаг-временем 0,34 часа (популяционное моделирование). При дозе 120 мг один раз в сутки медианная Cmax в равновесном состоянии составляет 282,0 нг/мл, а AUC за 24 часа — 6 180 нг·ч/мл. Равновесное состояние достигается в течение 15 дней, при этом накопление составляет примерно 10 раз. Приём пищи с высоким содержанием жиров снижал Cmax примерно на 26 % и AUC менее чем на 10 % и задерживал медиану времени до достижения максимальной концентрации на 2 часа (однократная доза 40 мг у здоровых взрослых).
• Распределение: центральный и периферический объёмы распределения составляют около 1 092 л и 1 100 л, поэтому гилтеритиниб широко распределяется за пределами плазмы. Связывание с белками у человека составляет около 90 %, главным образом с альбумином.
• Метаболизм: преимущественно с участием CYP3A4 (данные in vitro). Основные метаболиты у человека — M17 (образуется путём N-деалкилирования и окисления), а также M16 и M10 (оба образуются путём N-деалкилирования); ни один из них не превышает 10 % экспозиции исходного препарата, а их активность в отношении FLT3 и AXL неизвестна. Гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP in vitro.
• Выведение: после однократного приёма гилтеритиниба с радиоактивной меткой 64,5 % дозы было обнаружено в кале и около 16,4 % — в моче в виде неизменённого препарата и метаболитов. Концентрации в плазме снижаются в две фазы, при этом средний популяционный период полувыведения составляет около 113 часов.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также при печёночной недостаточности лёгкой или средней степени. Экспозиция может быть выше при тяжёлой почечной недостаточности или терминальной стадии почечной недостаточности.

• Рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ: Xospata показан в качестве монотерапии у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутацией FLT3. Мутация (ITD или TKD) должна быть подтверждена валидированным тестом до начала лечения.

• Гиперчувствительность к гилтеритинибу или к любому из вспомогательных веществ.

Безопасность препарата Xospata оценивали у 319 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получивших не менее одной дозы 120 мг. Наиболее частыми реакциями были повышение АЛТ (82,1 %), повышение АСТ (80,6 %), повышение щелочной фосфатазы в крови (68,7 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (53,9 %), диарея (35,1 %), утомляемость (30,4 %), тошнота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферические отёки (24,1 %), одышка (24,1 %), головокружение (20,4 %), гипотензия (17,2 %), боль в конечностях (14,7 %), астения (13,8 %), артралгия (12,5 %) и миалгия (12,5 %). Наиболее частыми серьёзными реакциями были острое повреждение почек (6,6 %), диарея (4,7 %), повышение АЛТ (4,1 %), одышка (3,4 %), повышение АСТ (3,1 %) и гипотензия (2,8 %). Другими клинически значимыми серьёзными реакциями были синдром дифференцировки (2,2 %), удлинение интервала QT (0,9 %) и синдром задней обратимой энцефалопатии (0,6 %).

Приведённые ниже проценты относятся ко всем степеням тяжести. Частота повышения печёночных ферментов, креатинфосфокиназы и щелочной фосфатазы основана на результатах централизованных лабораторных исследований.

Очень частые (≥1/10): повышение АЛТ (82,1 %), повышение АСТ (80,6 %), повышение щелочной фосфатазы в крови (68,7 %), повышение креатинфосфокиназы в крови (53,9 %), диарея (35,1 %), утомляемость (30,4 %), тошнота (29,8 %), запор (28,2 %), кашель (28,2 %), периферические отёки (24,1 %), одышка (24,1 %), головокружение (20,4 %), гипотензия (17,2 %), боль в конечностях (14,7 %), астения (13,8 %), артралгия (12,5 %), миалгия (12,5 %).

Частые (≥1/100 до <1/10): острое повреждение почек (6,6 %), удлинение интервала QT на ЭКГ (8,8 %), перикардиальный выпот (4,1 %), перикардит (1,6 %), сердечная недостаточность (1,3 %), синдром дифференцировки (3,4 %), анафилактическая реакция (1,3 %), скелетно-мышечная боль (4,1 %), недомогание (4,4 %).

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): синдром задней обратимой энцефалопатии (0,6 %).

Нежелательные явления 3-й степени или выше чаще всего представляли собой повышение АЛТ (12,9 %), повышение АСТ (10,3 %), гипотензию (7,2 %), повышение креатинфосфокиназы (6,3 %) и одышку (4,4 %). Синдром дифференцировки, удлинение интервала QT, синдром задней обратимой энцефалопатии и панкреатит требуют незамедлительных действий (см. раздел «Особые указания»).

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно ферментами CYP3A, которые индуцируются или ингибируются многими другими лекарственными средствами.

• Сильные индукторы CYP3A/P-gp (фенитоин, рифампицин, зверобой): следует избегать. Рифампицин в дозе 600 мг в равновесном состоянии снижал среднюю Cmax однократной дозы гилтеритиниба 20 мг на 27 %, а AUC — на 70 %, поэтому эффективность может быть утрачена.
• Сильные ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP (вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир, азитромицин): они могут повышать концентрации гилтеритиниба. Итраконазол повышал среднюю Cmax однократной дозы 10 мг примерно на 20 %, а AUC — в 2,2 раза у здоровых добровольцев; у пациентов с ОМЛ экспозиция увеличивалась примерно в 1,5 раза при применении сильного ингибитора. Следует рассмотреть альтернативы, не оказывающие сильного ингибирующего действия на эти пути; если их нет, необходимо тщательно контролировать развитие токсичности.
• Лекарственные средства, действующие на рецепторы 5HT2B или неспецифические сигма-рецепторы: по лабораторным данным, гилтеритиниб может снижать их эффект. В SmPC названы селективные ингибиторы обратного захвата серотонина эсциталопрам, флуоксетин и сертралин. Следует избегать их сочетания с гилтеритинибом, если только этого не требует лечение пациента.
• Субстраты P-gp, BCRP и OCT1: гилтеритиниб ингибирует эти транспортёры in vitro, клинических данных нет. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении субстратов P-gp (дигоксин, дабигатрана этексилат), BCRP (митоксантрон, метотрексат, розувастатин) и OCT1 (метформин).
• Отсутствие влияния на CYP3A4 и MATE1: у пациентов гилтеритиниб не ингибировал и не индуцировал CYP3A4 и не ингибировал MATE1; на чувствительный субстрат CYP3A4 и субстрат MATE1 значимого влияния не отмечено.
• Гормональные контрацептивы: неизвестно, снижает ли гилтеритиниб их эффективность, поэтому женщинам, использующим их, следует дополнительно применять барьерный метод.
• Пища и растительные средства: грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют CYP3A и могут повышать концентрации гилтеритиниба, поэтому их следует избегать. Следует избегать зверобоя, который индуцирует CYP3A4 и P-gp. Таблетки можно принимать независимо от приёма пищи.

Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Перед лечением мутация FLT3 (ITD или TKD) должна быть подтверждена валидированным тестом. Таблетки принимают внутрь, независимо от приёма пищи, проглатывая целиком и запивая водой, примерно в одно и то же время каждый день; их нельзя разламывать или измельчать. Приём Xospata можно возобновить после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Рекомендуемая доза

• 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки в качестве начальной дозы.
• Лечение продолжают до тех пор, пока пациент получает клиническую пользу или пока токсичность не станет неприемлемой. Ответ может развиваться с задержкой, поэтому следует рассмотреть продолжение приёма назначенной дозы в течение до 6 месяцев, чтобы дать время для развития ответа.
• При отсутствии ответа (композитная полная ремиссия, CRc) через 4 недели дозу можно увеличить до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в сутки, если она переносится или это клинически оправдано.

Мониторинг во время лечения

• Биохимический анализ крови, включая креатинфосфокиназу: перед началом лечения, на 15-й день, а затем ежемесячно в течение всего лечения.
• ЭКГ: перед началом лечения, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом каждого из следующих трёх месяцев лечения.
• Тест на беременность: у женщин с репродуктивным потенциалом — в течение 7 дней до начала лечения.

Прерывание, снижение дозы и отмена лечения

• Синдром дифференцировки: при подозрении назначить кортикостероиды и начать гемодинамический мониторинг. Прервать приём гилтеритиниба, если тяжёлые признаки или симптомы сохраняются более 48 часов после начала приёма кортикостероидов. Возобновить приём в прежней дозе, когда признаки и симптомы уменьшатся до 2-й степени или ниже.
• Синдром задней обратимой энцефалопатии: отменить гилтеритиниб.
• Интервал QTcF более 500 мс: прервать приём гилтеритиниба. Возобновить приём в сниженной дозе (80 мг или 120 мг), когда QTcF вернётся к значению, отличающемуся от исходного не более чем на 30 мс, или до 480 мс и менее.
• Увеличение QTcF более чем на 30 мс на ЭКГ в день 8 цикла 1: подтвердить ЭКГ в день 9. При подтверждении рассмотреть снижение дозы до 80 мг.
• Панкреатит: прервать приём гилтеритиниба до разрешения панкреатита, затем возобновить в сниженной дозе (80 мг или 120 мг).
• Другая токсичность 3-й степени или выше, считающаяся связанной с лечением: прервать приём до разрешения токсичности или её уменьшения до 1-й степени, затем возобновить в сниженной дозе (80 мг или 120 мг).
• Планируемая ТГСК: прервать приём гилтеритиниба за одну неделю до режима кондиционирования. Лечение можно возобновить через 30 дней после трансплантации при условии успешного приживления трансплантата, отсутствия острой реакции «трансплантат против хозяина» 2-й степени или выше и нахождения пациента в состоянии CRc.

Сниженная суточная доза означает 80 мг вместо 120 мг или 120 мг вместо 200 мг. Степень 1 — лёгкая, степень 2 — умеренная, степень 3 — тяжёлая, степень 4 — угрожающая жизни.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Нарушение функции печени: коррекция не требуется при лёгком (класс A по Чайлду — Пью) или умеренном (класс B по Чайлду — Пью) нарушении. Не рекомендуется при тяжёлом нарушении (класс C по Чайлду — Пью), поскольку безопасность и эффективность не оценивались.
• Нарушение функции почек: коррекция не требуется при лёгком, умеренном или тяжёлом нарушении, однако при тяжёлом нарушении или терминальной стадии почечной недостаточности экспозиция может быть выше, поэтому необходим тщательный контроль токсичности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность у лиц младше 18 лет не установлены, данные отсутствуют. Поскольку гилтеритиниб связывается с рецептором 5HT2B in vitro, возможно влияние на развитие сердца у пациентов младше 6 месяцев.

Пропущенная доза или рвота после приёма

Если доза пропущена или не принята в обычное время, её следует принять как можно скорее в тот же день и вернуться к обычному графику на следующий день. Если после приёма дозы возникла рвота, не следует принимать дополнительную дозу; на следующий день следует вернуться к обычному графику.

Тестирование на мутацию FLT3

Гилтеритиниб предназначен для пациентов, у которых рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ сопровождается мутацией FLT3 (ITD или TKD). Мутация должна быть подтверждена валидированным тестом до приёма первой дозы.

Синдром дифференцировки

Приём гилтеритиниба связан с развитием синдрома дифференцировки, который возникает из-за быстрого роста и созревания миелоидных клеток и без лечения может быть опасным для жизни или смертельным. Симптомы и проявления включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отёк лёгких, гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отёки, сыпь и нарушение функции почек. При подозрении следует начать приём кортикостероидов с гемодинамическим мониторингом до разрешения симптомов; следует прервать приём гилтеритиниба, если тяжёлые признаки сохраняются более 48 часов. Дозу кортикостероидов можно постепенно снижать после разрешения симптомов, но их следует принимать не менее 3 дней, поскольку симптомы могут возобновиться, если их отменить слишком рано.

Удлинение интервала QT и мониторинг ЭКГ

Гилтеритиниб удлиняет интервал QT, чаще всего в первые три месяца лечения. ЭКГ выполняют перед началом лечения, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед каждым из следующих трёх месяцев (см. раздел «Применение и дозировка»). Необходима осторожность у пациентов со значимыми заболеваниями сердца в анамнезе. Низкий уровень калия или магния повышает риск, поэтому гипокалиемию и гипомагниемию следует корректировать до и во время лечения. Следует прервать приём гилтеритиниба, если QTcF превышает 500 мс. Решение о возобновлении приёма после удлинения интервала QT должно основываться на тщательной оценке пользы и риска; при возобновлении в сниженной дозе ЭКГ следует повторить через 15 дней приёма и перед каждым из следующих трёх месяцев. В клинических исследованиях у 12 пациентов QTcF превысил 500 мс, и 3 из них прерывали и возобновляли лечение без рецидива.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

PRES — редкое обратимое неврологическое расстройство с быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, а также зрительные и неврологические нарушения, с артериальной гипертензией и изменением психического состояния или без них. При подозрении диагноз следует подтвердить визуализацией головного мозга, предпочтительно МРТ. При развитии PRES рекомендуется прекратить приём гилтеритиниба.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита. Пациентов с признаками или симптомами, позволяющими его заподозрить, следует обследовать и наблюдать. Следует прервать приём гилтеритиниба и возобновить его в сниженной дозе после разрешения панкреатита.

Тяжёлое нарушение функции почек

Экспозиция гилтеритиниба может быть выше при тяжёлом нарушении функции почек или терминальной стадии почечной недостаточности. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать в отношении токсичности.

Взаимодействующие лекарственные средства

Следует избегать сильных индукторов CYP3A/P-gp. Сильные ингибиторы CYP3A, P-gp и/или BCRP следует применять с осторожностью, рассматривая альтернативы. Следует избегать лекарственных средств, действующих на рецепторы 5HT2B или неспецифические сигма-рецепторы, если только они не необходимы (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: женщинам с репродуктивным потенциалом следует выполнить тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективную контрацепцию (методы с частотой наступления беременности менее 1 %) во время лечения и до 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам, у которых есть партнёрши с репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: гилтеритиниб может причинить вред плоду. Данных о применении у беременных женщин мало или нет; у крыс он подавлял рост плода и вызывал эмбриофетальную гибель и пороки развития. Не рекомендуется при беременности и женщинам с детородным потенциалом, не использующим эффективную контрацепцию.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли гилтеритиниб или его метаболиты в грудное молоко человека; они проникают в молоко лактирующих крыс и попадают в ткани крысят. Риск для детей, находящихся на грудном вскармливании, нельзя исключить. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и как минимум на два месяца после последней дозы.
• Фертильность: данных о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о головокружении, которое следует учитывать при оценке того, может ли пациент управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Xospata не требует особых температурных условий. Таблетки следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от света, в недоступном и невидимом для детей месте. Препарат поставляется в блистерах по 21 таблетке, покрытой плёночной оболочкой, по 84 таблетки в каждой упаковке.

4 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Xospata — лекарственный препарат, подлежащий ограниченному медицинскому назначению; лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт противоопухолевой терапии. Препарат принимают дома в виде таблеток, поэтому он поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту. Лечение зависит от подтверждённой мутации FLT3, регулярного контроля ЭКГ и биохимического анализа крови и, для женщин с репродуктивным потенциалом, теста на беременность в течение 7 дней до начала лечения.