Gilteritinib

Gilteritinib (als Fumarat) ist ein Inhibitor der Rezeptor-Tyrosinkinasen FLT3 und AXL. FLT3 ist bei der akuten myeloischen Leukämie häufig mutiert: Interne Tandemduplikationen (ITD) und Mutationen der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) halten den Rezeptor eingeschaltet und treiben das Wachstum der Leukämiezellen an. Etwa 30 % der Patienten mit AML tragen ein aktiviertes FLT3, und die ITD-Form ist mit einem ungünstigeren Verlauf verbunden. Gilteritinib ist sowohl gegen ITD- als auch gegen TKD-Mutationen wirksam.

Wirkmechanismus

• FLT3-Hemmung: Gilteritinib hemmt die Signalübertragung des FLT3-Rezeptors und die Proliferation von Zellen, die FLT3 exprimieren, darunter FLT3-ITD, FLT3-D835Y und FLT3-ITD-D835Y. Es blockiert außerdem die Phosphorylierung von FLT3 und von nachgeschalteten Signalproteinen wie STAT5, ERK und AKT.
• Zelltod: Es induziert Apoptose in Leukämiezellen, die FLT3-ITD exprimieren.
• AXL-Hemmung: AXL ist eine verwandte Rezeptorkinase, die die FLT3-Aktivität bei der AML modulieren kann und mit einer Therapieresistenz in Verbindung steht. Labordaten zeigen außerdem eine Hemmung von ALK.
• Wirkung bei Patienten: Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, die 120 mg einnahmen, wurde die FLT3-Phosphorylierung innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis um mehr als 90 % gehemmt, und die Hemmung hielt an (gemessen mit einem Ex-vivo-Assay zur inhibitorischen Plasmaaktivität).
• Kardiale Elektrophysiologie: Das QTcF-Intervall stieg über Dosen von 20 bis 450 mg konzentrationsabhängig an. Bei der mittleren maximalen Steady-State-Konzentration für 120 mg täglich (282,0 ng/ml) betrug die vorhergesagte mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert 4,96 ms (obere 1-seitige 95-%-Konfidenzgrenze 6,20 ms).

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt bei gesunden Probanden und bei Patienten etwa 4 bis 6 Stunden. Die Resorption folgt einer Kinetik erster Ordnung, mit einer Resorptionsgeschwindigkeitskonstante von 0,43 pro Stunde und einer Verzögerungszeit von 0,34 Stunden (Populationsmodellierung). Bei 120 mg einmal täglich beträgt die mediane Cmax im Steady State 282,0 ng/ml und die AUC über 24 Stunden 6.180 ng·h/ml. Der Steady State wird innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer etwa 10-fachen Akkumulation. Eine fettreiche Mahlzeit senkte die Cmax um etwa 26 % und die AUC um weniger als 10 % und verzögerte die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration um 2 Stunden (Einzeldosis von 40 mg bei gesunden Erwachsenen).
• Verteilung: Das zentrale und das periphere Verteilungsvolumen betragen etwa 1.092 l und 1.100 l, sodass sich Gilteritinib in großem Umfang außerhalb des Plasmas verteilt. Die Proteinbindung beim Menschen beträgt etwa 90 %, hauptsächlich an Albumin.
• Metabolismus: hauptsächlich über CYP3A4 (In-vitro-Daten). Die wichtigsten Metaboliten beim Menschen sind M17 (gebildet durch N-Dealkylierung und Oxidation) sowie M16 und M10 (beide gebildet durch N-Dealkylierung); keiner überschreitet 10 % der Exposition gegenüber der Muttersubstanz, und ihre Aktivität gegen FLT3 und AXL ist unbekannt. Gilteritinib ist in vitro ein Substrat von P-gp und BCRP.
• Elimination: Nach einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Gilteritinib wurden 64,5 % der Dosis in den Fäzes und etwa 16,4 % im Urin als unveränderter Wirkstoff und Metaboliten wiedergefunden. Die Plasmakonzentrationen fallen in zwei Phasen ab, mit einer mittleren Populationshalbwertszeit von etwa 113 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter sowie bei leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz kann die Exposition höher sein.

• Rezidivierte oder refraktäre AML: Xospata wird als Monotherapie bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) mit einer FLT3-Mutation angewendet. Die Mutation (ITD oder TKD) muss vor der Behandlung mit einem validierten Test bestätigt werden.

• Überempfindlichkeit gegen Gilteritinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheit von Xospata wurde bei 319 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht, die mindestens eine Dosis von 120 mg erhalten hatten. Die häufigsten Reaktionen waren erhöhte ALT (82,1 %), erhöhte AST (80,6 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %), Diarrhö (35,1 %), Müdigkeit (30,4 %), Übelkeit (29,8 %), Obstipation (28,2 %), Husten (28,2 %), periphere Ödeme (24,1 %), Dyspnoe (24,1 %), Schwindelgefühl (20,4 %), Hypotonie (17,2 %), Schmerz in den Extremitäten (14,7 %), Asthenie (13,8 %), Arthralgie (12,5 %) und Myalgie (12,5 %). Die häufigsten schwerwiegenden Reaktionen waren akute Nierenschädigung (6,6 %), Diarrhö (4,7 %), erhöhte ALT (4,1 %), Dyspnoe (3,4 %), erhöhte AST (3,1 %) und Hypotonie (2,8 %). Weitere klinisch bedeutsame schwerwiegende Reaktionen waren das Differenzierungssyndrom (2,2 %), die QT-Verlängerung (0,9 %) und das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (0,6 %).

Die folgenden Prozentangaben gelten für alle Schweregrade. Die Häufigkeiten der erhöhten Leberenzyme, der Kreatinphosphokinase und der alkalischen Phosphatase beruhen auf zentral bestimmten Laborwerten.

Sehr häufig (≥1/10): erhöhte ALT (82,1 %), erhöhte AST (80,6 %), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (68,7 %), erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut (53,9 %), Diarrhö (35,1 %), Müdigkeit (30,4 %), Übelkeit (29,8 %), Obstipation (28,2 %), Husten (28,2 %), periphere Ödeme (24,1 %), Dyspnoe (24,1 %), Schwindelgefühl (20,4 %), Hypotonie (17,2 %), Schmerz in den Extremitäten (14,7 %), Asthenie (13,8 %), Arthralgie (12,5 %), Myalgie (12,5 %).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): akute Nierenschädigung (6,6 %), Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (8,8 %), Perikarderguss (4,1 %), Perikarditis (1,6 %), Herzinsuffizienz (1,3 %), Differenzierungssyndrom (3,4 %), anaphylaktische Reaktion (1,3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (4,1 %), Unwohlsein (4,4 %).

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (0,6 %).

Ereignisse vom Grad 3 oder höher waren am häufigsten erhöhte ALT (12,9 %), erhöhte AST (10,3 %), Hypotonie (7,2 %), erhöhte Kreatinphosphokinase (6,3 %) und Dyspnoe (4,4 %). Differenzierungssyndrom, QT-Verlängerung, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom und Pankreatitis erfordern ein rasches Handeln (siehe Besondere Hinweise).

Gilteritinib wird hauptsächlich durch CYP3A-Enzyme metabolisiert, die von vielen anderen Arzneimitteln induziert oder gehemmt werden.

• Starke CYP3A/P-gp-Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut): zu vermeiden. Rifampicin 600 mg im Steady State senkte die mittlere Cmax einer Einzeldosis von 20 mg Gilteritinib um 27 % und die AUC um 70 %, sodass die Wirksamkeit verloren gehen kann.
• Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und/oder BCRP (Voriconazol, Itraconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Captopril, Carvedilol, Ritonavir, Azithromycin): Sie können die Gilteritinib-Spiegel erhöhen. Itraconazol erhöhte bei gesunden Probanden die mittlere Cmax einer Einzeldosis von 10 mg um etwa 20 % und die AUC auf das 2,2-Fache; bei Patienten mit AML stieg die Exposition mit einem starken Inhibitor um etwa das 1,5-Fache. Alternativen in Betracht ziehen, die diese Stoffwechselwege nicht stark hemmen; falls es keine gibt, engmaschig auf Toxizität überwachen.
• Arzneimittel, die auf 5HT2B- oder unspezifische Sigma-Rezeptoren wirken: Auf der Grundlage von Labordaten kann Gilteritinib ihre Wirkung abschwächen. Die Fachinformation nennt die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Escitalopram, Fluoxetin und Sertralin. Eine Kombination mit Gilteritinib ist zu vermeiden, es sei denn, die Versorgung des Patienten erfordert sie.
• Substrate von P-gp, BCRP und OCT1: Gilteritinib hemmt diese Transporter in vitro, und klinische Daten liegen nicht vor. Vorsicht ist geboten bei Substraten von P-gp (Digoxin, Dabigatranetexilat), BCRP (Mitoxantron, Methotrexat, Rosuvastatin) und OCT1 (Metformin).
• Keine Wirkung auf CYP3A4 oder MATE1: Bei Patienten hemmte oder induzierte Gilteritinib CYP3A4 nicht und hemmte MATE1 nicht; ein empfindliches CYP3A4-Substrat und ein MATE1-Substrat wurden nicht signifikant beeinflusst.
• Hormonelle Kontrazeptiva: Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib deren Wirksamkeit verringert; Frauen, die sie anwenden, sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.
• Nahrungsmittel und pflanzliche Produkte: Grapefruit und Grapefruitsaft hemmen CYP3A und können die Gilteritinib-Spiegel erhöhen, daher sind sie zu vermeiden. Johanniskraut, das CYP3A4 und P-gp induziert, ist zu vermeiden. Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung soll von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Vor der Behandlung muss die FLT3-Mutation (ITD oder TKD) mit einem validierten Test bestätigt werden. Die Tabletten werden oral eingenommen, mit oder ohne Nahrung, im Ganzen mit Wasser geschluckt, etwa zur gleichen Tageszeit; sie dürfen nicht zerbrochen oder zerstoßen werden. Xospata kann nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) erneut begonnen werden.

Empfohlene Dosis

• 120 mg (drei 40-mg-Tabletten) einmal täglich als Anfangsdosis.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, bis der Patient klinisch nicht mehr profitiert oder die Toxizität inakzeptabel wird. Das Ansprechen kann verzögert eintreten; daher sollte erwogen werden, die verordnete Dosis bis zu 6 Monate weiter einzunehmen, um Zeit für ein Ansprechen zu lassen.
• Wenn nach 4 Wochen kein Ansprechen (komposite komplette Remission, CRc) vorliegt, kann die Dosis auf 200 mg (fünf 40-mg-Tabletten) einmal täglich erhöht werden, sofern dies vertragen wird oder klinisch gerechtfertigt ist.

Überwachung während der Behandlung

• Blutchemie einschließlich Kreatinphosphokinase: vor Beginn, an Tag 15 und danach monatlich während der gesamten Behandlung.
• EKG: vor Beginn, an den Tagen 8 und 15 von Zyklus 1 sowie vor Beginn jedes der nächsten drei Behandlungsmonate.
• Schwangerschaftstest: bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn.

Dosisunterbrechung, Dosisreduktion und Behandlungsabbruch

• Differenzierungssyndrom: Bei Verdacht Kortikosteroide geben und eine hämodynamische Überwachung beginnen. Gilteritinib unterbrechen, wenn schwere Anzeichen oder Symptome auch mehr als 48 Stunden nach Beginn der Kortikosteroide anhalten. Mit derselben Dosis fortfahren, wenn sich die Anzeichen und Symptome auf Grad 2 oder niedriger gebessert haben.
• Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom: Gilteritinib absetzen.
• QTcF-Intervall über 500 ms: Gilteritinib unterbrechen. Mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg) fortfahren, wenn das QTcF auf einen Wert innerhalb von 30 ms des Ausgangswerts oder auf 480 ms oder weniger zurückgekehrt ist.
• Anstieg des QTcF um mehr als 30 ms im EKG an Tag 8 von Zyklus 1: Mit einem EKG an Tag 9 bestätigen. Falls bestätigt, eine Reduktion der Dosis auf 80 mg in Betracht ziehen.
• Pankreatitis: Gilteritinib unterbrechen, bis sie abgeklungen ist, und dann mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg) fortfahren.
• Andere Toxizität vom Grad 3 oder höher, die als behandlungsbedingt angesehen wird: Unterbrechen, bis die Toxizität abgeklungen ist oder sich auf Grad 1 gebessert hat, dann mit einer reduzierten Dosis (80 mg oder 120 mg) fortfahren.
• Geplante HSZT: Gilteritinib eine Woche vor dem Konditionierungsregime unterbrechen. Die Behandlung kann 30 Tage nach der Transplantation wieder aufgenommen werden, wenn das Transplantat erfolgreich angewachsen ist, keine akute Graft-versus-Host-Krankheit vom Grad 2 oder höher aufgetreten ist und der Patient sich in CRc befindet.

Eine reduzierte Tagesdosis bedeutet 80 mg statt 120 mg oder 120 mg statt 200 mg. Grad 1 ist leicht, Grad 2 mäßig, Grad 3 schwer und Grad 4 lebensbedrohlich.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter.
• Eingeschränkte Leberfunktion: keine Anpassung bei leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Einschränkung. Nicht empfohlen bei schwerer Einschränkung (Child-Pugh C), da Sicherheit und Wirksamkeit nicht untersucht wurden.
• Eingeschränkte Nierenfunktion: keine Anpassung bei leichter, mäßiger oder schwerer Einschränkung, aber die Exposition kann bei schwerer Einschränkung oder terminaler Niereninsuffizienz höher sein, daher engmaschig auf Toxizität überwachen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor. Da Gilteritinib in vitro an den 5HT2B-Rezeptor bindet, besteht ein möglicher Einfluss auf die Herzentwicklung bei Patienten unter 6 Monaten.

Ausgelassene oder erbrochene Dosis

Wenn eine Dosis ausgelassen oder nicht zur üblichen Zeit eingenommen wurde, ist sie so bald wie möglich am selben Tag einzunehmen, und am nächsten Tag ist zum normalen Einnahmeschema zurückzukehren. Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, darf keine weitere Dosis eingenommen werden; am nächsten Tag ist zum normalen Einnahmeschema zurückzukehren.

FLT3-Mutationstest

Gilteritinib ist für Patienten bestimmt, deren rezidivierte oder refraktäre AML eine FLT3-Mutation (ITD oder TKD) aufweist. Die Mutation muss vor der Einnahme der ersten Dosis mit einem validierten Test bestätigt werden.

Differenzierungssyndrom

Gilteritinib wurde mit dem Differenzierungssyndrom in Verbindung gebracht, das durch schnelles Wachstum und schnelle Ausreifung myeloischer Zellen entsteht und unbehandelt lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann. Symptome und Befunde sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödem, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Bei Verdacht sind Kortikosteroide mit hämodynamischer Überwachung zu beginnen, bis die Symptome abgeklungen sind; Gilteritinib ist zu unterbrechen, wenn schwere Anzeichen länger als 48 Stunden anhalten. Die Kortikosteroide können nach dem Abklingen der Symptome ausgeschlichen werden, sollten aber mindestens 3 Tage lang gegeben werden, da die Symptome wiederkehren können, wenn sie zu früh abgesetzt werden.

QT-Verlängerung und EKG-Überwachung

Gilteritinib verlängert das QT-Intervall, am häufigsten in den ersten drei Behandlungsmonaten. Ein EKG wird vor Beginn, an den Tagen 8 und 15 von Zyklus 1 und vor jedem der nächsten drei Monate durchgeführt (siehe Verabreichung und Dosierung). Bei Patienten mit einer relevanten Herzanamnese ist Vorsicht geboten. Ein niedriger Kalium- oder Magnesiumspiegel erhöht das Risiko, daher sind Hypokaliämie und Hypomagnesiämie vor und während der Behandlung zu korrigieren. Gilteritinib ist zu unterbrechen, wenn das QTcF über 500 ms liegt. Die Entscheidung über einen erneuten Beginn nach einer QT-Verlängerung sollte auf einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung beruhen; wird mit einer reduzierten Dosis erneut begonnen, ist das EKG nach 15 Tagen Einnahme und vor jedem der nächsten drei Monate zu wiederholen. In klinischen Studien hatten 12 Patienten ein QTcF über 500 ms, und 3 von ihnen unterbrachen die Behandlung und begannen sie ohne Wiederauftreten erneut.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

PRES ist eine seltene, reversible neurologische Erkrankung mit sich rasch entwickelnden Symptomen wie Krampfanfall, Kopfschmerz, Verwirrtheit sowie Seh- und neurologischen Störungen, mit oder ohne Hypertonie und Veränderung des mentalen Zustands. Bei Verdacht ist sie durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise MRT, zu bestätigen. Ein Absetzen von Gilteritinib wird empfohlen, wenn PRES auftritt.

Pankreatitis

Es wurde über Pankreatitis berichtet. Patienten mit Anzeichen oder Symptomen, die darauf hindeuten, sollten untersucht und überwacht werden. Gilteritinib ist zu unterbrechen und nach Abklingen der Pankreatitis mit einer reduzierten Dosis fortzusetzen.

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Gilteritinib kann bei schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz höher sein. Diese Patienten sind engmaschig auf Toxizität zu überwachen.

Wechselwirkende Arzneimittel

Starke CYP3A/P-gp-Induktoren sind zu vermeiden. Starke Inhibitoren von CYP3A, P-gp und/oder BCRP sind mit Vorsicht anzuwenden, und Alternativen sind in Betracht zu ziehen. Arzneimittel, die auf 5HT2B- oder unspezifische Sigma-Rezeptoren wirken, sind zu vermeiden, sofern sie nicht unerlässlich sind (siehe Wechselwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung: Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Beginn einen Schwangerschaftstest durchführen lassen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden (Methoden mit einer Schwangerschaftsrate unter 1 %). Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Gilteritinib kann den Fötus schädigen. Es liegen nur wenige oder keine Daten bei schwangeren Frauen vor; bei Ratten unterdrückte es das fetale Wachstum und verursachte embryo-fetale Todesfälle und Missbildungen. Es wird in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Gilteritinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen; sie gehen in die Milch laktierender Ratten über und gelangen in das Gewebe von Rattenjungen. Ein Risiko für gestillte Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Behandlung und für mindestens zwei Monate nach der letzten Dosis eingestellt werden.
• Fertilität: Es liegen keine Daten zur Wirkung von Gilteritinib auf die Fertilität beim Menschen vor.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Gilteritinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Schwindelgefühl wurde berichtet und sollte bei der Beurteilung berücksichtigt werden, ob ein Patient Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen kann.

Xospata erfordert keine besonderen Temperaturbedingungen. Die Tabletten in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen, und außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern lagern. Es wird in Blisterpackungen zu je 21 Filmtabletten geliefert, mit 84 Tabletten pro Packung.

4 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Xospata ist ein Arzneimittel, das einer eingeschränkten ärztlichen Verschreibung unterliegt und von einem in der Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht wird. Es wird zu Hause als Tabletten eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Die Behandlung setzt eine bestätigte FLT3-Mutation, eine regelmäßige Überwachung von EKG und Blutchemie und bei Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn voraus.