Gilteritinib

Gilteritinib (como fumarato) es un inhibidor de las tirosina cinasas receptoras FLT3 y AXL. FLT3 está mutado con frecuencia en la leucemia mieloide aguda: las duplicaciones internas en tándem (ITD) y las mutaciones del dominio de la tirosina cinasa (TKD) mantienen el receptor activado e impulsan el crecimiento de las células leucémicas. Aproximadamente el 30 % de los pacientes con LMA presentan un FLT3 activado, y la forma ITD se asocia a una peor evolución. Gilteritinib es activo frente a las mutaciones tanto ITD como TKD.

Mecanismo de acción

• Inhibición de FLT3: gilteritinib inhibe la señalización del receptor FLT3 y la proliferación en las células que expresan FLT3, incluidas FLT3-ITD, FLT3-D835Y y FLT3-ITD-D835Y. También bloquea la fosforilación de FLT3 y de las proteínas de señalización posteriores, como STAT5, ERK y AKT.
• Muerte celular: induce apoptosis en las células leucémicas que expresan FLT3-ITD.
• Inhibición de AXL: AXL es una cinasa receptora relacionada que puede modular la actividad de FLT3 en la LMA y se asocia a la resistencia al tratamiento. Los datos de laboratorio muestran además inhibición de ALK.
• Efecto en los pacientes: en pacientes con LMA en recaída o refractaria que tomaban 120 mg, la fosforilación de FLT3 se inhibió en más de un 90 % en las 24 horas posteriores a la primera dosis, y la inhibición se mantuvo (medida con un ensayo ex vivo de la actividad inhibidora del plasma).
• Electrofisiología cardíaca: el intervalo QTcF aumentó en relación con la concentración con dosis de 20 a 450 mg. A la concentración máxima media en estado estacionario para 120 mg al día (282,0 ng/ml), el cambio medio previsto con respecto al valor basal fue de 4,96 ms (límite de confianza superior unilateral del 95 % de 6,20 ms).

Farmacocinética

• Absorción: la mediana del tiempo hasta la concentración máxima es de aproximadamente 4 a 6 horas en voluntarios sanos y en pacientes. La absorción es de primer orden, con una constante de velocidad de absorción de 0,43 por hora y un tiempo de latencia de 0,34 horas (modelización poblacional). Con 120 mg una vez al día, la mediana de la Cmax en estado estacionario es de 282,0 ng/ml y el AUC durante 24 horas es de 6.180 ng·h/ml. El estado estacionario se alcanza en un plazo de 15 días, con una acumulación de aproximadamente 10 veces. Una comida rica en grasas redujo la Cmax en aproximadamente un 26 % y el AUC en menos de un 10 %, y retrasó la mediana del tiempo hasta la concentración máxima en 2 horas (dosis única de 40 mg en adultos sanos).
• Distribución: los volúmenes de distribución central y periférico son de aproximadamente 1.092 l y 1.100 l, por lo que gilteritinib se distribuye ampliamente fuera del plasma. La unión a proteínas en humanos es de aproximadamente el 90 %, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: principalmente por CYP3A4 (datos in vitro). Los principales metabolitos humanos son M17 (formado por N-desalquilación y oxidación), y M16 y M10 (ambos formados por N-desalquilación); ninguno supera el 10 % de la exposición al fármaco original, y se desconoce su actividad frente a FLT3 y AXL. Gilteritinib es un sustrato de la P-gp y de la BCRP in vitro.
• Eliminación: tras una dosis única de gilteritinib radiomarcado, el 64,5 % de la dosis se recuperó en las heces y aproximadamente el 16,4 % en la orina, como fármaco inalterado y metabolitos. Las concentraciones plasmáticas descienden en dos fases, con una semivida media poblacional de aproximadamente 113 horas.
• Poblaciones especiales: no se necesita ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más, ni en la insuficiencia hepática leve o moderada. La exposición puede ser mayor en la insuficiencia renal grave o en la enfermedad renal terminal.

• LMA en recaída o refractaria: Xospata está indicado en monoterapia en adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída o refractaria con una mutación de FLT3. La mutación (ITD o TKD) debe confirmarse con una prueba validada antes del tratamiento.

• Hipersensibilidad a gilteritinib o a alguno de los excipientes.

La seguridad de Xospata se evaluó en 319 pacientes con LMA en recaída o refractaria que habían recibido al menos una dosis de 120 mg. Las reacciones más frecuentes fueron aumento de la ALT (82,1 %), aumento de la AST (80,6 %), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (68,7 %), aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (53,9 %), diarrea (35,1 %), fatiga (30,4 %), náuseas (29,8 %), estreñimiento (28,2 %), tos (28,2 %), edema periférico (24,1 %), disnea (24,1 %), mareo (20,4 %), hipotensión (17,2 %), dolor en las extremidades (14,7 %), astenia (13,8 %), artralgia (12,5 %) y mialgia (12,5 %). Las reacciones graves más frecuentes fueron lesión renal aguda (6,6 %), diarrea (4,7 %), aumento de la ALT (4,1 %), disnea (3,4 %), aumento de la AST (3,1 %) e hipotensión (2,8 %). Otras reacciones graves clínicamente significativas fueron el síndrome de diferenciación (2,2 %), la prolongación del intervalo QT (0,9 %) y el síndrome de encefalopatía posterior reversible (0,6 %).

Los porcentajes que figuran a continuación corresponden a todos los grados. Las frecuencias del aumento de las enzimas hepáticas, de la creatina fosfocinasa y de la fosfatasa alcalina se basan en valores de laboratorio centralizados.

Muy frecuentes (≥1/10): aumento de la ALT (82,1 %), aumento de la AST (80,6 %), aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (68,7 %), aumento de la creatina fosfocinasa en sangre (53,9 %), diarrea (35,1 %), fatiga (30,4 %), náuseas (29,8 %), estreñimiento (28,2 %), tos (28,2 %), edema periférico (24,1 %), disnea (24,1 %), mareo (20,4 %), hipotensión (17,2 %), dolor en las extremidades (14,7 %), astenia (13,8 %), artralgia (12,5 %), mialgia (12,5 %).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): lesión renal aguda (6,6 %), prolongación del QT en el ECG (8,8 %), derrame pericárdico (4,1 %), pericarditis (1,6 %), insuficiencia cardíaca (1,3 %), síndrome de diferenciación (3,4 %), reacción anafiláctica (1,3 %), dolor musculoesquelético (4,1 %), malestar (4,4 %).

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): síndrome de encefalopatía posterior reversible (0,6 %).

Los acontecimientos de grado 3 o superior fueron con mayor frecuencia aumento de la ALT (12,9 %), aumento de la AST (10,3 %), hipotensión (7,2 %), aumento de la creatina fosfocinasa (6,3 %) y disnea (4,4 %). El síndrome de diferenciación, la prolongación del intervalo QT, el síndrome de encefalopatía posterior reversible y la pancreatitis requieren una actuación rápida (véase Precauciones especiales).

Gilteritinib se metaboliza principalmente por las enzimas CYP3A, que muchos otros medicamentos inducen o inhiben.

• Inductores potentes de CYP3A/P-gp (fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan): evitar. La rifampicina 600 mg en estado estacionario redujo la Cmax media de una dosis única de 20 mg de gilteritinib en un 27 % y el AUC en un 70 %, por lo que puede perderse la eficacia.
• Inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y/o BCRP (voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromicina, eritromicina, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromicina): pueden aumentar las concentraciones de gilteritinib. El itraconazol aumentó la Cmax media de una dosis única de 10 mg en aproximadamente un 20 % y el AUC 2,2 veces en sujetos sanos; en pacientes con LMA, la exposición aumentó aproximadamente 1,5 veces con un inhibidor potente. Considerar alternativas que no inhiban de forma potente estas vías; si no existen, vigilar estrechamente la aparición de toxicidad.
• Medicamentos que actúan sobre los receptores 5HT2B o sigma no específicos: según datos de laboratorio, gilteritinib puede reducir su efecto. La ficha técnica menciona los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina escitalopram, fluoxetina y sertralina. Evitar combinarlos con gilteritinib salvo que la atención del paciente lo requiera.
• Sustratos de P-gp, BCRP y OCT1: gilteritinib inhibe estos transportadores in vitro y no hay datos clínicos. Se aconseja precaución con los sustratos de P-gp (digoxina, dabigatrán etexilato), BCRP (mitoxantrona, metotrexato, rosuvastatina) y OCT1 (metformina).
• Sin efecto sobre CYP3A4 ni MATE1: en pacientes, gilteritinib no inhibió ni indujo CYP3A4 ni inhibió MATE1; un sustrato sensible de CYP3A4 y un sustrato de MATE1 no se vieron afectados de forma significativa.
• Anticonceptivos hormonales: se desconoce si gilteritinib reduce su eficacia, por lo que las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.
• Alimentos y productos a base de plantas: el pomelo y el zumo de pomelo inhiben CYP3A y pueden aumentar las concentraciones de gilteritinib, por lo que deben evitarse. Evitar la hierba de San Juan, que induce CYP3A4 y P-gp. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Antes del tratamiento, la mutación de FLT3 (ITD o TKD) debe confirmarse con una prueba validada. Los comprimidos se toman por vía oral, con o sin alimentos, enteros y con agua, aproximadamente a la misma hora cada día; no deben partirse ni triturarse. Xospata puede reiniciarse después del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Dosis recomendada

• 120 mg (tres comprimidos de 40 mg) una vez al día como dosis inicial.
• El tratamiento continúa hasta que el paciente deje de obtener un beneficio clínico o la toxicidad se vuelva inaceptable. La respuesta puede retrasarse, por lo que se debe considerar mantener la dosis prescrita durante hasta 6 meses para dar tiempo a que se produzca una respuesta.
• Si no hay respuesta (remisión completa compuesta, CRc) a las 4 semanas, la dosis puede aumentarse a 200 mg (cinco comprimidos de 40 mg) una vez al día, si se tolera o está clínicamente justificado.

Monitorización durante el tratamiento

• Bioquímica sanguínea, incluida la creatina fosfocinasa: antes de empezar, el día 15 y después mensualmente durante todo el tratamiento.
• ECG: antes de empezar, los días 8 y 15 del ciclo 1, y antes del inicio de cada uno de los tres meses siguientes de tratamiento.
• Prueba de embarazo: en mujeres en edad fértil, en los 7 días previos al inicio del tratamiento.

Interrupción, reducción y suspensión de la dosis

• Síndrome de diferenciación: si se sospecha, administrar corticosteroides e iniciar monitorización hemodinámica. Interrumpir gilteritinib si los signos o síntomas graves persisten durante más de 48 horas después de iniciar los corticosteroides. Reanudar con la misma dosis cuando los signos y síntomas mejoren a grado 2 o inferior.
• Síndrome de encefalopatía posterior reversible: suspender gilteritinib.
• Intervalo QTcF superior a 500 ms: interrumpir gilteritinib. Reanudar con una dosis reducida (80 mg o 120 mg) cuando el QTcF vuelva a situarse a menos de 30 ms del valor basal o a 480 ms o menos.
• Aumento del QTcF de más de 30 ms en el ECG del día 8 del ciclo 1: confirmar con un ECG el día 9. Si se confirma, considerar reducir la dosis a 80 mg.
• Pancreatitis: interrumpir gilteritinib hasta que se haya resuelto y después reanudar con una dosis reducida (80 mg o 120 mg).
• Otra toxicidad de grado 3 o superior considerada relacionada con el tratamiento: interrumpir hasta que la toxicidad se resuelva o mejore a grado 1 y después reanudar con una dosis reducida (80 mg o 120 mg).
• TCMH programado: interrumpir gilteritinib una semana antes del régimen de acondicionamiento. El tratamiento puede reanudarse 30 días después del trasplante si el injerto fue exitoso, no hubo enfermedad de injerto contra huésped aguda de grado 2 o superior y el paciente está en CRc.

Una dosis diaria reducida significa 80 mg en lugar de 120 mg, o 120 mg en lugar de 200 mg. El grado 1 es leve, el grado 2 moderado, el grado 3 grave y el grado 4 potencialmente mortal.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B). No se recomienda en la insuficiencia grave (Child-Pugh C) porque no se han evaluado la seguridad ni la eficacia.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve, moderada o grave, pero la exposición puede ser mayor en la insuficiencia grave o en la enfermedad renal terminal, por lo que se debe vigilar estrechamente la aparición de toxicidad.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años y no se dispone de datos. Dado que gilteritinib se une al receptor 5HT2B in vitro, existe un posible efecto sobre el desarrollo del corazón en pacientes menores de 6 meses de edad.

Dosis omitida o vomitada

Si se omite una dosis o no se toma a la hora habitual, debe tomarse lo antes posible el mismo día y volver a la pauta normal al día siguiente. Si se producen vómitos después de una dosis, no se debe tomar otra dosis; volver a la pauta normal al día siguiente.

Prueba de la mutación de FLT3

Gilteritinib está destinado a pacientes cuya LMA en recaída o refractaria presenta una mutación de FLT3 (ITD o TKD). La mutación debe confirmarse con una prueba validada antes de tomar la primera dosis.

Síndrome de diferenciación

Gilteritinib se ha asociado con el síndrome de diferenciación, que se debe al crecimiento y la maduración rápidos de las células mieloides y puede ser potencialmente mortal o mortal si no se trata. Los síntomas y hallazgos incluyen fiebre, disnea, derrame pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar, hipotensión, aumento rápido de peso, edema periférico, erupción cutánea y disfunción renal. Si se sospecha, iniciar corticosteroides con monitorización hemodinámica hasta que los síntomas se hayan resuelto; interrumpir gilteritinib si los signos graves persisten durante más de 48 horas. Los corticosteroides pueden reducirse gradualmente después de que se resuelvan los síntomas, pero deben administrarse durante al menos 3 días, porque los síntomas pueden reaparecer si se suspenden demasiado pronto.

Prolongación del QT y monitorización del ECG

Gilteritinib prolonga el intervalo QT, con mayor frecuencia en los tres primeros meses de tratamiento. Se realiza un ECG antes de empezar, los días 8 y 15 del ciclo 1 y antes de cada uno de los tres meses siguientes (véase Administración y posología). Se debe tener cuidado en pacientes con antecedentes cardíacos relevantes. Un potasio o magnesio bajos aumentan el riesgo, por lo que se deben corregir la hipopotasemia y la hipomagnesemia antes y durante el tratamiento. Interrumpir gilteritinib si el QTcF es superior a 500 ms. La decisión de reiniciar tras la prolongación del QT debe basarse en una evaluación cuidadosa del beneficio y el riesgo; si se reinicia con una dosis reducida, repetir el ECG después de 15 días de administración y antes de cada uno de los tres meses siguientes. En los estudios clínicos, 12 pacientes tuvieron un QTcF superior a 500 ms, y 3 de ellos interrumpieron y reiniciaron el tratamiento sin recurrencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

El PRES es un trastorno neurológico raro y reversible con síntomas de evolución rápida como convulsiones, cefalea, confusión y alteraciones visuales y neurológicas, con o sin hipertensión y alteración del estado mental. Si se sospecha, debe confirmarse con una prueba de imagen cerebral, preferiblemente una resonancia magnética. Se recomienda suspender gilteritinib si aparece PRES.

Pancreatitis

Se ha notificado pancreatitis. Los pacientes con signos o síntomas que la sugieran deben ser evaluados y vigilados. Interrumpir gilteritinib y reanudarlo con una dosis reducida cuando la pancreatitis se haya resuelto.

Insuficiencia renal grave

La exposición a gilteritinib puede ser mayor en la insuficiencia renal grave o en la enfermedad renal terminal. Vigilar estrechamente la aparición de toxicidad en estos pacientes.

Medicamentos que interaccionan

Evitar los inductores potentes de CYP3A/P-gp. Utilizar con precaución los inhibidores potentes de CYP3A, P-gp y/o BCRP, y considerar alternativas. Evitar los medicamentos que actúan sobre los receptores 5HT2B o sigma no específicos salvo que sean esenciales (véase Interacciones farmacológicas).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Prueba de embarazo y anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo en los 7 días previos al inicio. Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz (métodos con una tasa de embarazo inferior al 1 %) durante el tratamiento y hasta 6 meses después de su finalización. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben añadir un método de barrera. Los varones con parejas en edad fértil deben utilizar anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: gilteritinib puede causar daño fetal. Hay pocos datos o ninguno en mujeres embarazadas; en ratas suprimió el crecimiento fetal y causó muertes embriofetales y malformaciones. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción eficaz.
• Lactancia: se desconoce si gilteritinib o sus metabolitos pasan a la leche materna humana; pasan a la leche de ratas lactantes y llegan a los tejidos de las crías de rata. No se puede excluir un riesgo para los niños amamantados. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y durante al menos dos meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay datos sobre el efecto de gilteritinib en la fertilidad humana.

Efecto sobre la conducción

La influencia de gilteritinib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha notificado mareo, que debe tenerse en cuenta al evaluar si un paciente puede conducir o utilizar máquinas.

Xospata no necesita condiciones especiales de temperatura. Conservar los comprimidos en el envase original para protegerlos de la luz, fuera de la vista y del alcance de los niños. Se presenta en blísteres de 21 comprimidos recubiertos con película, con 84 comprimidos en cada envase.

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Xospata es un medicamento sujeto a prescripción médica restringida, iniciada y supervisada por un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer. Se toma en casa en forma de comprimidos, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. El tratamiento depende de que se haya confirmado una mutación de FLT3, de un control regular del ECG y de la bioquímica sanguínea y, en las mujeres en edad fértil, de una prueba de embarazo en los 7 días previos al inicio.