Gilteritinib

Gilteritinib (als fumaraat) is een remmer van de receptortyrosinekinasen FLT3 en AXL. FLT3 is bij acute myeloïde leukemie vaak gemuteerd: interne tandemduplicaties (ITD) en mutaties van het tyrosinekinasedomein (TKD) houden de receptor ingeschakeld en stimuleren de groei van leukemische cellen. Ongeveer 30% van de patiënten met AML heeft een geactiveerd FLT3, en de ITD-vorm wordt geassocieerd met een slechtere uitkomst. Gilteritinib is actief tegen zowel ITD- als TKD-mutaties.

Werkingsmechanisme

• FLT3-remming: gilteritinib remt de signalering van de FLT3-receptor en de proliferatie in cellen die FLT3 tot expressie brengen, waaronder FLT3-ITD, FLT3-D835Y en FLT3-ITD-D835Y. Het blokkeert ook de fosforylering van FLT3 en van stroomafwaartse signaaleiwitten zoals STAT5, ERK en AKT.
• Celdood: het induceert apoptose in leukemische cellen die FLT3-ITD tot expressie brengen.
• AXL-remming: AXL is een verwante receptorkinase die de FLT3-activiteit bij AML kan moduleren en in verband wordt gebracht met resistentie tegen de behandeling. Laboratoriumgegevens tonen ook remming van ALK.
• Effect bij patiënten: bij patiënten met recidiverende of refractaire AML die 120 mg gebruikten, werd de FLT3-fosforylering binnen 24 uur na de eerste dosis met meer dan 90% geremd, en de remming hield aan (gemeten met een ex-vivo-assay van de remmende plasma-activiteit).
• Cardiale elektrofysiologie: het QTcF-interval nam concentratieafhankelijk toe bij doses van 20 tot 450 mg. Bij de gemiddelde maximale steady-state-concentratie voor 120 mg per dag (282,0 ng/ml) was de voorspelde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde 4,96 ms (bovenste 1-zijdige 95%-betrouwbaarheidsgrens 6,20 ms).

Farmacokinetiek

• Absorptie: de mediane tijd tot de piekconcentratie is ongeveer 4 tot 6 uur bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten. De absorptie is van de eerste orde, met een absorptiesnelheidsconstante van 0,43 per uur en een lagtijd van 0,34 uur (populatiemodellering). Bij 120 mg eenmaal daags is de mediane steady-state-Cmax 282,0 ng/ml en de AUC over 24 uur 6.180 ng·h/ml. De steady state wordt binnen 15 dagen bereikt, met ongeveer 10-voudige accumulatie. Een vetrijke maaltijd verlaagde de Cmax met ongeveer 26% en de AUC met minder dan 10% en vertraagde de mediane tijd tot de piek met 2 uur (enkele dosis van 40 mg bij gezonde volwassenen).
• Distributie: de centrale en perifere verdelingsvolumes zijn ongeveer 1.092 l en 1.100 l, dus gilteritinib verdeelt zich uitgebreid buiten het plasma. De eiwitbinding bij de mens is ongeveer 90%, voornamelijk aan albumine.
• Metabolisme: voornamelijk via CYP3A4 (in-vitrogegevens). De belangrijkste metabolieten bij de mens zijn M17 (gevormd door N-dealkylering en oxidatie) en M16 en M10 (beide gevormd door N-dealkylering); geen enkele overschrijdt 10% van de blootstelling aan het moedergeneesmiddel, en hun activiteit tegen FLT3 en AXL is onbekend. Gilteritinib is in vitro een substraat van P-gp en BCRP.
• Eliminatie: na een enkele dosis radioactief gemerkt gilteritinib werd 64,5% van de dosis teruggevonden in de feces en ongeveer 16,4% in de urine als onveranderd geneesmiddel en metabolieten. De plasmaconcentraties dalen in twee fasen, met een gemiddelde populatiehalfwaardetijd van ongeveer 113 uur.
• Speciale patiëntengroepen: bij patiënten van 65 jaar of ouder of bij lichte of matige leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. De blootstelling kan hoger zijn bij ernstige nierfunctiestoornis of nierziekte in het eindstadium.

• Recidiverende of refractaire AML: Xospata is geïndiceerd als monotherapie voor volwassenen met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (AML) met een FLT3-mutatie. De mutatie (ITD of TKD) moet vóór de behandeling met een gevalideerde test worden bevestigd.

• Overgevoeligheid voor gilteritinib of voor een van de hulpstoffen.

De veiligheid van Xospata is geëvalueerd bij 319 patiënten met recidiverende of refractaire AML die ten minste één dosis van 120 mg hadden gekregen. De meest voorkomende reacties waren verhoogde ALAT (82,1%), verhoogde ASAT (80,6%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (68,7%), verhoogde creatinefosfokinase in het bloed (53,9%), diarree (35,1%), vermoeidheid (30,4%), misselijkheid (29,8%), constipatie (28,2%), hoesten (28,2%), perifeer oedeem (24,1%), dyspneu (24,1%), duizeligheid (20,4%), hypotensie (17,2%), pijn in de extremiteiten (14,7%), asthenie (13,8%), artralgie (12,5%) en myalgie (12,5%). De meest voorkomende ernstige reacties waren acuut nierletsel (6,6%), diarree (4,7%), verhoogde ALAT (4,1%), dyspneu (3,4%), verhoogde ASAT (3,1%) en hypotensie (2,8%). Andere klinisch significante ernstige reacties waren differentiatiesyndroom (2,2%), QT-verlenging (0,9%) en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (0,6%).

De onderstaande percentages gelden voor alle graden. De frequenties van de verhoogde leverenzymen, creatinefosfokinase en alkalische fosfatase zijn gebaseerd op gecentraliseerde laboratoriumwaarden.

Zeer vaak (≥1/10): verhoogde ALAT (82,1%), verhoogde ASAT (80,6%), verhoogde alkalische fosfatase in het bloed (68,7%), verhoogde creatinefosfokinase in het bloed (53,9%), diarree (35,1%), vermoeidheid (30,4%), misselijkheid (29,8%), constipatie (28,2%), hoesten (28,2%), perifeer oedeem (24,1%), dyspneu (24,1%), duizeligheid (20,4%), hypotensie (17,2%), pijn in de extremiteiten (14,7%), asthenie (13,8%), artralgie (12,5%), myalgie (12,5%).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): acuut nierletsel (6,6%), QT-verlenging op het ECG (8,8%), pericardiale effusie (4,1%), pericarditis (1,6%), hartfalen (1,3%), differentiatiesyndroom (3,4%), anafylactische reactie (1,3%), skeletspierpijn (4,1%), malaise (4,4%).

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (0,6%).

Voorvallen van graad 3 of hoger waren het vaakst verhoogde ALAT (12,9%), verhoogde ASAT (10,3%), hypotensie (7,2%), verhoogde creatinefosfokinase (6,3%) en dyspneu (4,4%). Differentiatiesyndroom, QT-verlenging, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom en pancreatitis vereisen snel handelen (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Gilteritinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A-enzymen, die door veel andere geneesmiddelen worden geïnduceerd of geremd.

• Sterke CYP3A/P-gp-inductoren (fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid): vermijden. Rifampicine 600 mg in steady state verlaagde de gemiddelde Cmax van een enkele dosis van 20 mg gilteritinib met 27% en de AUC met 70%, waardoor de werkzaamheid verloren kan gaan.
• Sterke remmers van CYP3A, P-gp en/of BCRP (voriconazol, itraconazol, posaconazol, claritromycine, erytromycine, captopril, carvedilol, ritonavir, azitromycine): zij kunnen de gilteritinibspiegels verhogen. Itraconazol verhoogde bij gezonde proefpersonen de gemiddelde Cmax van een enkele dosis van 10 mg met ongeveer 20% en de AUC 2,2-voudig; bij patiënten met AML nam de blootstelling met een sterke remmer ongeveer 1,5-voudig toe. Overweeg alternatieven die deze routes niet sterk remmen; als die er niet zijn, controleer dan nauwgezet op toxiciteit.
• Geneesmiddelen die werken op 5HT2B- of niet-specifieke sigmareceptoren: op basis van laboratoriumgegevens kan gilteritinib hun effect verminderen. De SmPC noemt de selectieve serotonineheropnameremmers escitalopram, fluoxetine en sertraline. Vermijd combinatie met gilteritinib tenzij de zorg voor de patiënt dit vereist.
• Substraten van P-gp, BCRP en OCT1: gilteritinib remt deze transporters in vitro en er zijn geen klinische gegevens. Voorzichtigheid is geboden bij substraten van P-gp (digoxine, dabigatranetexilaat), BCRP (mitoxantron, methotrexaat, rosuvastatine) en OCT1 (metformine).
• Geen effect op CYP3A4 of MATE1: bij patiënten remde of induceerde gilteritinib CYP3A4 niet en remde het MATE1 niet; een gevoelig CYP3A4-substraat en een MATE1-substraat werden niet significant beïnvloed.
• Hormonale anticonceptiva: het is onbekend of gilteritinib hun werkzaamheid vermindert, dus vrouwen die ze gebruiken moeten een barrièremethode toevoegen.
• Voeding en kruidenproducten: grapefruit en grapefruitsap remmen CYP3A en kunnen de gilteritinibspiegels verhogen, dus vermijd ze. Vermijd sint-janskruid, dat CYP3A4 en P-gp induceert. De tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Vóór de behandeling moet de FLT3-mutatie (ITD of TKD) met een gevalideerde test worden bevestigd. De tabletten worden via de mond ingenomen, met of zonder voedsel, in hun geheel doorgeslikt met water, elke dag ongeveer op hetzelfde tijdstip; ze mogen niet worden gebroken of fijngemaakt. Xospata kan opnieuw worden gestart na hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).

Aanbevolen dosis

• 120 mg (drie tabletten van 40 mg) eenmaal daags als startdosis.
• De behandeling wordt voortgezet totdat de patiënt klinisch geen baat meer heeft of de toxiciteit onaanvaardbaar wordt. De respons kan vertraagd zijn, dus er moet worden overwogen om de voorgeschreven dosis tot 6 maanden voort te zetten om tijd te geven voor een respons.
• Als er na 4 weken geen respons is (samengestelde complete remissie, CRc), kan de dosis worden verhoogd tot 200 mg (vijf tabletten van 40 mg) eenmaal daags, indien verdragen of klinisch gerechtvaardigd.

Controles tijdens de behandeling

• Bloedchemie, inclusief creatinefosfokinase: vóór de start, op dag 15 en daarna maandelijks gedurende de hele behandeling.
• ECG: vóór de start, op dag 8 en 15 van cyclus 1, en vóór het begin van elk van de volgende drie maanden van de behandeling.
• Zwangerschapstest: voor vrouwen die zwanger kunnen worden, binnen 7 dagen vóór de start van de behandeling.

Onderbreking, verlaging en stopzetting van de dosis

• Differentiatiesyndroom: bij vermoeden corticosteroïden geven en hemodynamische monitoring starten. Onderbreek gilteritinib als ernstige tekenen of symptomen langer dan 48 uur aanhouden nadat met corticosteroïden is begonnen. Hervat met dezelfde dosis wanneer tekenen en symptomen verbeteren tot graad 2 of lager.
• Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom: stop met gilteritinib.
• QTcF-interval boven 500 ms: onderbreek gilteritinib. Hervat met een verlaagde dosis (80 mg of 120 mg) wanneer het QTcF terugkeert tot binnen 30 ms van de uitgangswaarde of tot 480 ms of lager.
• QTcF-toename van meer dan 30 ms op het ECG van dag 8 van cyclus 1: bevestig met een ECG op dag 9. Overweeg bij bevestiging de dosis te verlagen tot 80 mg.
• Pancreatitis: onderbreek gilteritinib totdat deze is verdwenen en hervat dan met een verlaagde dosis (80 mg of 120 mg).
• Andere toxiciteit van graad 3 of hoger die als behandelingsgerelateerd wordt beschouwd: onderbreek totdat de toxiciteit verdwijnt of verbetert tot graad 1 en hervat dan met een verlaagde dosis (80 mg of 120 mg).
• Geplande HSCT: onderbreek gilteritinib één week vóór het conditioneringsregime. De behandeling kan 30 dagen na de transplantatie worden hervat als de engraftment geslaagd was, er geen acute graft-versus-hostziekte van graad 2 of hoger was en de patiënt in CRc is.

Een verlaagde dagelijkse dosis betekent 80 mg in plaats van 120 mg, of 120 mg in plaats van 200 mg. Graad 1 is licht, graad 2 matig, graad 3 ernstig en graad 4 levensbedreigend.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar of ouder.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) stoornis. Niet aanbevolen bij ernstige stoornis (Child-Pugh C) omdat veiligheid en werkzaamheid niet zijn geëvalueerd.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte, matige of ernstige stoornis, maar de blootstelling kan hoger zijn bij ernstige stoornis of nierziekte in het eindstadium, dus controleer nauwgezet op toxiciteit.
• Kinderen en adolescenten: veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar. Omdat gilteritinib in vitro aan de 5HT2B-receptor bindt, is er een mogelijk effect op de hartontwikkeling bij patiënten jonger dan 6 maanden.

Gemiste of uitgebraakte dosis

Als een dosis wordt gemist of niet op het gebruikelijke tijdstip wordt ingenomen, neem deze dan zo snel mogelijk op dezelfde dag in en keer de volgende dag terug naar het normale schema. Als er na een dosis braken optreedt, neem dan geen extra dosis; keer de volgende dag terug naar het normale schema.

Test op FLT3-mutatie

Gilteritinib is bestemd voor patiënten bij wie de recidiverende of refractaire AML een FLT3-mutatie (ITD of TKD) heeft. De mutatie moet worden bevestigd met een gevalideerde test voordat de eerste dosis wordt ingenomen.

Differentiatiesyndroom

Gilteritinib is in verband gebracht met het differentiatiesyndroom, dat voortkomt uit snelle groei en rijping van myeloïde cellen en levensbedreigend of fataal kan zijn als het niet wordt behandeld. Symptomen en bevindingen zijn koorts, dyspneu, pleurale effusie, pericardiale effusie, longoedeem, hypotensie, snelle gewichtstoename, perifeer oedeem, huiduitslag en nierfunctiestoornis. Bij vermoeden moet worden gestart met corticosteroïden met hemodynamische monitoring totdat de symptomen zijn verdwenen; onderbreek gilteritinib als ernstige tekenen langer dan 48 uur aanhouden. Corticosteroïden kunnen worden afgebouwd nadat de symptomen zijn verdwenen, maar moeten ten minste 3 dagen worden gegeven, omdat de symptomen kunnen terugkeren als ze te vroeg worden gestopt.

QT-verlenging en ECG-controle

Gilteritinib verlengt het QT-interval, het vaakst in de eerste drie maanden van de behandeling. Een ECG wordt gemaakt vóór de start, op dag 8 en 15 van cyclus 1 en vóór elk van de volgende drie maanden (zie Toediening en dosering). Wees voorzichtig bij patiënten met een relevante hartgeschiedenis. Een laag kalium- of magnesiumgehalte verhoogt het risico, dus corrigeer hypokaliëmie en hypomagnesiëmie vóór en tijdens de behandeling. Onderbreek gilteritinib als het QTcF boven 500 ms ligt. De beslissing om na QT-verlenging opnieuw te starten moet berusten op een zorgvuldige afweging van voordeel en risico; als met een verlaagde dosis opnieuw wordt gestart, herhaal dan het ECG na 15 dagen dosering en vóór elk van de volgende drie maanden. In klinische studies hadden 12 patiënten een QTcF boven 500 ms, en 3 van hen onderbraken en hervatten de behandeling zonder terugkeer.

Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom

PRES is een zeldzame, reversibele neurologische aandoening met snel ontwikkelende symptomen zoals toevallen, hoofdpijn, verwardheid en visuele en neurologische stoornissen, met of zonder hypertensie en veranderde mentale toestand. Bij vermoeden moet dit worden bevestigd met beeldvorming van de hersenen, bij voorkeur MRI. Stopzetting van gilteritinib wordt aanbevolen als PRES zich ontwikkelt.

Pancreatitis

Er is pancreatitis gemeld. Patiënten met tekenen of symptomen die daarop wijzen, moeten worden onderzocht en gecontroleerd. Onderbreek gilteritinib en hervat met een verlaagde dosis zodra de pancreatitis is verdwenen.

Ernstige nierfunctiestoornis

De blootstelling aan gilteritinib kan hoger zijn bij ernstige nierfunctiestoornis of nierziekte in het eindstadium. Controleer deze patiënten nauwgezet op toxiciteit.

Interacterende geneesmiddelen

Vermijd sterke CYP3A/P-gp-inductoren. Gebruik sterke remmers van CYP3A, P-gp en/of BCRP met voorzichtigheid en overweeg alternatieven. Vermijd geneesmiddelen die werken op 5HT2B- of niet-specifieke sigmareceptoren tenzij ze essentieel zijn (zie Geneesmiddelinteracties).

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschapstest en anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór de start een zwangerschapstest laten doen. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 6 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken (methoden met een zwangerschapspercentage van minder dan 1%). Vrouwen die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten een barrièremethode toevoegen. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: gilteritinib kan foetale schade veroorzaken. Er zijn weinig of geen gegevens bij zwangere vrouwen; bij ratten onderdrukte het de foetale groei en veroorzaakte het embryo-foetale sterfte en misvormingen. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken.
• Borstvoeding: het is onbekend of gilteritinib of de metabolieten ervan in de moedermelk terechtkomen; ze komen terecht in de melk van lacterende ratten en bereiken de weefsels van jonge ratten. Een risico voor kinderen die borstvoeding krijgen kan niet worden uitgesloten. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende ten minste twee maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: er zijn geen gegevens over het effect van gilteritinib op de vruchtbaarheid bij de mens.

Effect op de rijvaardigheid

Gilteritinib heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Duizeligheid is gemeld en moet in aanmerking worden genomen bij de beoordeling of een patiënt kan rijden of machines kan bedienen.

Xospata heeft geen speciale temperatuurcondities nodig. Bewaar de tabletten in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht, buiten het zicht en bereik van kinderen. Het wordt geleverd in blisters van 21 filmomhulde tabletten, met 84 tabletten in elke verpakking.

4 jaar. Niet gebruiken na de uiterste gebruiksdatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Xospata is een geneesmiddel dat onder beperkt medisch voorschrift valt, gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in antikankertherapie. Het wordt thuis als tabletten ingenomen en wordt daarom op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek. De behandeling is afhankelijk van een bevestigde FLT3-mutatie, regelmatige controle van ECG en bloedchemie en, voor vrouwen die zwanger kunnen worden, een zwangerschapstest binnen 7 dagen vóór de start.