Gilterytynib

Gilterytynib (w postaci fumaranu) jest inhibitorem receptorowych kinaz tyrozynowych FLT3 i AXL. FLT3 często ulega mutacjom w ostrej białaczce szpikowej: wewnętrzne duplikacje tandemowe (ITD) i mutacje domeny kinazy tyrozynowej (TKD) utrzymują receptor w stanie włączonym i napędzają wzrost komórek białaczkowych. Około 30% pacjentów z AML ma aktywowany FLT3, a postać ITD wiąże się z gorszym rokowaniem. Gilterytynib jest aktywny zarówno wobec mutacji ITD, jak i TKD.

Mechanizm działania

• Hamowanie FLT3: gilterytynib hamuje przekazywanie sygnału przez receptor FLT3 i proliferację komórek wykazujących ekspresję FLT3, w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y. Blokuje także fosforylację FLT3 i białek sygnałowych położonych dalej w szlaku, takich jak STAT5, ERK i AKT.
• Śmierć komórek: indukuje apoptozę w komórkach białaczkowych wykazujących ekspresję FLT3-ITD.
• Hamowanie AXL: AXL jest spokrewnioną kinazą receptorową, która może modulować aktywność FLT3 w AML i jest powiązana z opornością na leczenie. Dane laboratoryjne wskazują również na hamowanie ALK.
• Działanie u pacjentów: u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML przyjmujących 120 mg fosforylacja FLT3 była hamowana w ponad 90% w ciągu 24 godzin od pierwszej dawki, a hamowanie utrzymywało się (zmierzone za pomocą testu ex vivo hamującej aktywności osocza).
• Elektrofizjologia serca: odstęp QTcF wydłużał się zależnie od stężenia w zakresie dawek od 20 do 450 mg. Przy średnim maksymalnym stężeniu w stanie stacjonarnym dla dawki 120 mg na dobę (282,0 ng/ml) przewidywana średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 4,96 ms (górna jednostronna granica 95% przedziału ufności 6,20 ms).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi około 4 do 6 godzin u zdrowych ochotników i u pacjentów. Wchłanianie przebiega według kinetyki pierwszego rzędu, ze stałą szybkości wchłaniania wynoszącą 0,43 na godzinę i czasem opóźnienia wynoszącym 0,34 godziny (modelowanie populacyjne). Przy dawce 120 mg raz na dobę mediana Cmax w stanie stacjonarnym wynosi 282,0 ng/ml, a AUC w ciągu 24 godzin wynosi 6180 ng·h/ml. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni, z około 10-krotną kumulacją. Posiłek bogatotłuszczowy zmniejszył Cmax o około 26%, a AUC o mniej niż 10% i opóźnił medianę czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 2 godziny (pojedyncza dawka 40 mg u zdrowych dorosłych).
• Dystrybucja: centralna i obwodowa objętość dystrybucji wynoszą około 1092 l i 1100 l, dlatego gilterytynib ulega rozległej dystrybucji poza osocze. Wiązanie z białkami u ludzi wynosi około 90%, głównie z albuminami.
• Metabolizm: głównie z udziałem CYP3A4 (dane in vitro). Główne metabolity u ludzi to M17 (powstający w wyniku N-dealkilacji i utleniania) oraz M16 i M10 (oba powstające w wyniku N-dealkilacji); żaden nie przekracza 10% ekspozycji na lek macierzysty, a ich aktywność wobec FLT3 i AXL jest nieznana. Gilterytynib jest substratem P-gp i BCRP in vitro.
• Eliminacja: po podaniu pojedynczej dawki gilterytynibu znakowanego radioaktywnie 64,5% dawki odzyskano w kale, a około 16,4% w moczu w postaci niezmienionego leku i metabolitów. Stężenia w osoczu zmniejszają się w dwóch fazach, ze średnim populacyjnym okresem półtrwania wynoszącym około 113 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych ani w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Ekspozycja może być większa w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek.

• Nawrotowa lub oporna na leczenie AML: Xospata jest wskazany w monoterapii u dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją FLT3. Mutację (ITD lub TKD) należy potwierdzić walidowanym testem przed leczeniem.

• Nadwrażliwość na gilterytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo produktu Xospata oceniano u 319 pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę 120 mg. Najczęstszymi reakcjami były: zwiększona aktywność AlAT (82,1%), zwiększona aktywność AspAT (80,6%), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (68,7%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (53,9%), biegunka (35,1%), zmęczenie (30,4%), nudności (29,8%), zaparcie (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęk obwodowy (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), niedociśnienie (17,2%), ból kończyn (14,7%), astenia (13,8%), bóle stawów (12,5%) i bóle mięśni (12,5%). Najczęstszymi ciężkimi reakcjami były: ostre uszkodzenie nerek (6,6%), biegunka (4,7%), zwiększona aktywność AlAT (4,1%), duszność (3,4%), zwiększona aktywność AspAT (3,1%) i niedociśnienie (2,8%). Innymi klinicznie istotnymi ciężkimi reakcjami były zespół różnicowania (2,2%), wydłużenie odstępu QT (0,9%) i zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (0,6%).

Podane poniżej odsetki dotyczą wszystkich stopni nasilenia. Częstość zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, fosfokinazy kreatynowej i fosfatazy zasadowej opiera się na scentralizowanych wartościach laboratoryjnych.

Bardzo częste (≥1/10): zwiększona aktywność AlAT (82,1%), zwiększona aktywność AspAT (80,6%), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi (68,7%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi (53,9%), biegunka (35,1%), zmęczenie (30,4%), nudności (29,8%), zaparcie (28,2%), kaszel (28,2%), obrzęk obwodowy (24,1%), duszność (24,1%), zawroty głowy (20,4%), niedociśnienie (17,2%), ból kończyn (14,7%), astenia (13,8%), bóle stawów (12,5%), bóle mięśni (12,5%).

Częste (≥1/100 do <1/10): ostre uszkodzenie nerek (6,6%), wydłużenie odstępu QT w EKG (8,8%), wysięk osierdziowy (4,1%), zapalenie osierdzia (1,6%), niewydolność serca (1,3%), zespół różnicowania (3,4%), reakcja anafilaktyczna (1,3%), ból mięśniowo-szkieletowy (4,1%), złe samopoczucie (4,4%).

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (0,6%).

Zdarzenia stopnia 3 lub wyższego to najczęściej zwiększona aktywność AlAT (12,9%), zwiększona aktywność AspAT (10,3%), niedociśnienie (7,2%), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (6,3%) i duszność (4,4%). Zespół różnicowania, wydłużenie odstępu QT, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii i zapalenie trzustki wymagają szybkiego działania (patrz część Specjalne ostrzeżenia).

Gilterytynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A, które są indukowane lub hamowane przez wiele innych leków.

• Silne induktory CYP3A/P-gp (fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca): należy unikać. Ryfampicyna w dawce 600 mg w stanie stacjonarnym zmniejszyła średnią Cmax pojedynczej dawki 20 mg gilterytynibu o 27%, a AUC o 70%, dlatego skuteczność może zostać utracona.
• Silne inhibitory CYP3A, P-gp i (lub) BCRP (worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, kaptopril, karwedylol, rytonawir, azytromycyna): mogą zwiększać stężenia gilterytynibu. Itrakonazol zwiększył średnią Cmax pojedynczej dawki 10 mg o około 20%, a AUC 2,2-krotnie u zdrowych osób; u pacjentów z AML ekspozycja zwiększyła się około 1,5-krotnie w przypadku silnego inhibitora. Należy rozważyć alternatywy, które nie hamują silnie tych szlaków; jeśli ich nie ma, należy ściśle monitorować toksyczność.
• Leki działające na receptory 5HT2B lub niespecyficzne receptory sigma: na podstawie danych laboratoryjnych gilterytynib może osłabiać ich działanie. W SmPC wymieniono selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny: escitalopram, fluoksetynę i sertralinę. Należy unikać ich łączenia z gilterytynibem, chyba że wymaga tego opieka nad pacjentem.
• Substraty P-gp, BCRP i OCT1: gilterytynib hamuje te transportery in vitro, a dane kliniczne nie są dostępne. Zaleca się ostrożność w przypadku substratów P-gp (digoksyna, eteksylan dabigatranu), BCRP (mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) i OCT1 (metformina).
• Brak wpływu na CYP3A4 lub MATE1: u pacjentów gilterytynib nie hamował ani nie indukował CYP3A4 i nie hamował MATE1; wrażliwy substrat CYP3A4 i substrat MATE1 nie ulegały istotnym zmianom.
• Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie wiadomo, czy gilterytynib zmniejsza ich skuteczność, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo stosować metodę barierową.
• Żywność i produkty ziołowe: grejpfrut i sok grejpfrutowy hamują CYP3A i mogą zwiększać stężenia gilterytynibu, dlatego należy ich unikać. Należy unikać ziela dziurawca, które indukuje CYP3A4 i P-gp. Tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu przeciwnowotworowym. Przed leczeniem mutację FLT3 (ITD lub TKD) należy potwierdzić walidowanym testem. Tabletki przyjmuje się doustnie, z jedzeniem lub bez jedzenia, połykając w całości, popijając wodą, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia; nie wolno ich łamać ani kruszyć. Podawanie produktu Xospata można wznowić po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).

Zalecana dawka

• 120 mg (trzy tabletki po 40 mg) raz na dobę jako dawka początkowa.
• Leczenie jest kontynuowane do czasu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści kliniczne lub toksyczność stanie się niedopuszczalna. Odpowiedź może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie przepisanej dawki przez okres do 6 miesięcy, aby dać czas na uzyskanie odpowiedzi.
• Jeśli po 4 tygodniach nie ma odpowiedzi (złożona całkowita remisja, CRc), dawkę można zwiększyć do 200 mg (pięć tabletek po 40 mg) raz na dobę, jeśli jest tolerowana lub klinicznie uzasadniona.

Monitorowanie w trakcie leczenia

• Biochemia krwi, w tym fosfokinaza kreatynowa: przed rozpoczęciem, w dniu 15, a następnie co miesiąc przez cały czas leczenia.
• EKG: przed rozpoczęciem, w dniach 8 i 15 cyklu 1 oraz przed rozpoczęciem każdego z kolejnych trzech miesięcy leczenia.
• Test ciążowy: u kobiet w wieku rozrodczym, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

Przerwanie, zmniejszenie i odstawienie dawki

• Zespół różnicowania: w przypadku podejrzenia podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne. Przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe lub podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 godzin po rozpoczęciu stosowania kortykosteroidów. Wznowić w tej samej dawce, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe zmniejszą się do stopnia 2 lub niższego.
• Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: odstawić gilterytynib.
• Odstęp QTcF powyżej 500 ms: przerwać stosowanie gilterytynibu. Wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg), gdy QTcF powróci do wartości mieszczącej się w granicach 30 ms od wartości wyjściowej lub do 480 ms lub mniej.
• Wydłużenie QTcF o ponad 30 ms w EKG w dniu 8 cyklu 1: potwierdzić EKG w dniu 9. Jeśli się potwierdzi, rozważyć zmniejszenie dawki do 80 mg.
• Zapalenie trzustki: przerwać stosowanie gilterytynibu do ustąpienia, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg).
• Inna toksyczność stopnia 3 lub wyższego uznana za związaną z leczeniem: przerwać do ustąpienia toksyczności lub jej zmniejszenia do stopnia 1, a następnie wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg).
• Planowana HSCT: przerwać stosowanie gilterytynibu na tydzień przed schematem kondycjonowania. Leczenie można wznowić 30 dni po przeszczepieniu, jeśli doszło do skutecznego zagnieżdżenia się przeszczepu, nie wystąpiła ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi stopnia 2 lub wyższego, a pacjent jest w CRc.

Zmniejszona dawka dobowa oznacza 80 mg zamiast 120 mg lub 120 mg zamiast 200 mg. Stopień 1 oznacza nasilenie łagodne, stopień 2 umiarkowane, stopień 3 ciężkie, a stopień 4 zagrażające życiu.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych (Child-Pugh A) lub umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach. Niezalecany w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C), ponieważ nie oceniono bezpieczeństwa ani skuteczności.
• Zaburzenia czynności nerek: bez dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach, ale ekspozycja może być większa w ciężkich zaburzeniach lub schyłkowej niewydolności nerek, dlatego należy ściśle monitorować toksyczność.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat i brak dostępnych danych. Ponieważ gilterytynib wiąże się in vitro z receptorem 5HT2B, istnieje potencjalny wpływ na rozwój serca u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

Jeśli dawka została pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, należy ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i wrócić do normalnego schematu następnego dnia. Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki; następnego dnia należy wrócić do normalnego schematu.

Badanie w kierunku mutacji FLT3

Gilterytynib jest przeznaczony dla pacjentów, u których nawrotowa lub oporna na leczenie AML cechuje się mutacją FLT3 (ITD lub TKD). Mutację należy potwierdzić walidowanym testem przed przyjęciem pierwszej dawki.

Zespół różnicowania

Stosowanie gilterytynibu wiązało się z zespołem różnicowania, który wynika z szybkiego wzrostu i dojrzewania komórek szpikowych i może zagrażać życiu lub być śmiertelny, jeśli nie jest leczony. Objawy i stwierdzane nieprawidłowości obejmują gorączkę, duszność, wysięk w jamie opłucnej, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenia czynności nerek. W przypadku podejrzenia należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów z monitorowaniem hemodynamicznym do ustąpienia objawów; należy przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli ciężkie objawy utrzymują się dłużej niż 48 godzin. Dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszać po ustąpieniu objawów, ale należy je podawać przez co najmniej 3 dni, ponieważ objawy mogą nawrócić, jeśli kortykosteroidy zostaną odstawione zbyt wcześnie.

Wydłużenie odstępu QT i monitorowanie EKG

Gilterytynib wydłuża odstęp QT, najczęściej w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. EKG wykonuje się przed rozpoczęciem, w dniach 8 i 15 cyklu 1 oraz przed każdym z kolejnych trzech miesięcy (patrz część Podawanie i dawkowanie). Należy zachować ostrożność u pacjentów z istotnym wywiadem kardiologicznym. Niskie stężenie potasu lub magnezu zwiększa ryzyko, dlatego hipokaliemię i hipomagnezemię należy skorygować przed leczeniem i w jego trakcie. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu, jeśli QTcF przekracza 500 ms. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia po wydłużeniu odstępu QT powinna opierać się na starannej ocenie korzyści i ryzyka; jeśli leczenie zostaje wznowione w zmniejszonej dawce, EKG należy powtórzyć po 15 dniach stosowania i przed każdym z kolejnych trzech miesięcy. W badaniach klinicznych u 12 pacjentów QTcF przekroczył 500 ms, a 3 z nich przerwało i wznowiło leczenie bez nawrotu.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

PRES jest rzadkim, odwracalnym zaburzeniem neurologicznym o szybko narastających objawach, takich jak drgawki, ból głowy, splątanie oraz zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne, z nadciśnieniem tętniczym i zmianą stanu psychicznego lub bez nich. W przypadku podejrzenia należy go potwierdzić badaniem obrazowym mózgu, najlepiej MRI. W przypadku rozwoju PRES zaleca się odstawienie gilterytynibu.

Zapalenie trzustki

Zgłaszano zapalenie trzustki. Pacjentów z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi wskazującymi na nie należy zbadać i monitorować. Należy przerwać stosowanie gilterytynibu i wznowić je w zmniejszonej dawce po ustąpieniu zapalenia trzustki.

Ciężkie zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na gilterytynib może być większa w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek. Takich pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem toksyczności.

Produkty lecznicze wchodzące w interakcje

Należy unikać silnych induktorów CYP3A/P-gp. Silne inhibitory CYP3A, P-gp i (lub) BCRP należy stosować ostrożnie i rozważyć alternatywy. Należy unikać leków działających na receptory 5HT2B lub niespecyficzne receptory sigma, o ile nie są niezbędne (patrz część Interakcje lekowe).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Test ciążowy i antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję (metody o wskaźniku ciąż poniżej 1%) w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Kobiety stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować metodę barierową. Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: gilterytynib może powodować uszkodzenie płodu. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są nieliczne lub nie istnieją; u szczurów hamował wzrost płodu oraz powodował zgony zarodków i płodów oraz wady rozwojowe. Nie zaleca się go w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; przenikają do mleka karmiących szczurów i docierają do tkanek młodych szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. W trakcie leczenia i przez co najmniej dwa miesiące po przyjęciu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią.
• Płodność: brak danych dotyczących wpływu gilterytynibu na płodność u ludzi.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Gilterytynib ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zawroty głowy, które należy uwzględnić przy ocenie, czy pacjent może prowadzić pojazdy lub obsługiwać maszyny.

Xospata nie wymaga specjalnych warunków temperaturowych. Tabletki należy przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Jest dostarczany w blistrach po 21 tabletek powlekanych, po 84 tabletki w każdym opakowaniu.

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Xospata jest produktem leczniczym wydawanym na ograniczoną receptę lekarską; leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w leczeniu przeciwnowotworowym. Jest przyjmowany w domu w postaci tabletek, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go przychodni na podstawie recepty. Leczenie zależy od potwierdzonej mutacji FLT3, regularnego monitorowania EKG i biochemii krwi oraz, u kobiet w wieku rozrodczym, testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.