Gilteritinib

Le gilteritinib (sous forme de fumarate) est un inhibiteur des tyrosine kinases réceptrices FLT3 et AXL. FLT3 est fréquemment muté dans la leucémie aiguë myéloïde : les duplications internes en tandem (ITD) et les mutations du domaine tyrosine kinase (TKD) maintiennent le récepteur activé et favorisent la croissance des cellules leucémiques. Environ 30 % des patients atteints de LAM présentent un FLT3 activé, et la forme ITD est associée à une évolution moins favorable. Le gilteritinib est actif à la fois sur les mutations ITD et TKD.

Mécanisme d’action

• Inhibition de FLT3 : le gilteritinib inhibe la signalisation du récepteur FLT3 et la prolifération des cellules exprimant FLT3, y compris FLT3-ITD, FLT3-D835Y et FLT3-ITD-D835Y. Il bloque également la phosphorylation de FLT3 et de protéines de signalisation en aval telles que STAT5, ERK et AKT.
• Mort cellulaire : il induit l’apoptose des cellules leucémiques exprimant FLT3-ITD.
• Inhibition d’AXL : AXL est une kinase réceptrice apparentée qui peut moduler l’activité de FLT3 dans la LAM et qui est associée à la résistance au traitement. Des données de laboratoire montrent également une inhibition d’ALK.
• Effet chez les patients : chez les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire recevant 120 mg, la phosphorylation de FLT3 a été inhibée de plus de 90 % dans les 24 heures suivant la première dose, et cette inhibition s’est maintenue (mesurée par un dosage ex vivo de l’activité inhibitrice plasmatique).
• Électrophysiologie cardiaque : l’intervalle QTcF a augmenté en fonction de la concentration pour des doses de 20 à 450 mg. À la concentration maximale moyenne à l’état d’équilibre pour 120 mg par jour (282,0 ng/ml), la variation moyenne prédite par rapport à la valeur initiale était de 4,96 ms (limite supérieure unilatérale de l’intervalle de confiance à 95 % : 6,20 ms).

Pharmacocinétique

• Absorption : le temps médian pour atteindre la concentration maximale est d’environ 4 à 6 heures chez les volontaires sains et chez les patients. L’absorption est d’ordre un, avec une constante de vitesse d’absorption de 0,43 par heure et un temps de latence de 0,34 heure (modélisation de population). À 120 mg une fois par jour, la Cmax médiane à l’état d’équilibre est de 282,0 ng/ml et l’ASC sur 24 heures est de 6 180 ng·h/ml. L’état d’équilibre est atteint en 15 jours, avec une accumulation d’environ 10 fois. Un repas riche en graisses a diminué la Cmax d’environ 26 % et l’ASC de moins de 10 %, et a retardé de 2 heures le temps médian pour atteindre la concentration maximale (dose unique de 40 mg chez des adultes sains).
• Distribution : les volumes de distribution central et périphérique sont d’environ 1 092 l et 1 100 l, de sorte que le gilteritinib se distribue largement en dehors du plasma. La liaison aux protéines chez l’homme est d’environ 90 %, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : principalement par le CYP3A4 (données in vitro). Les principaux métabolites humains sont le M17 (formé par N-désalkylation et oxydation), ainsi que le M16 et le M10 (tous deux formés par N-désalkylation) ; aucun ne dépasse 10 % de l’exposition au médicament d’origine, et leur activité sur FLT3 et AXL est inconnue. Le gilteritinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP in vitro.
• Élimination : après une dose unique de gilteritinib radiomarqué, 64,5 % de la dose ont été retrouvés dans les fèces et environ 16,4 % dans l’urine sous forme de médicament inchangé et de métabolites. Les concentrations plasmatiques diminuent en deux phases, avec une demi-vie moyenne de population d’environ 113 heures.
• Populations particulières : aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus, ni en cas d’insuffisance hépatique légère ou modérée. L’exposition peut être plus élevée en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale.

• LAM en rechute ou réfractaire : Xospata est indiqué en monothérapie chez l’adulte atteint de leucémie aiguë myéloïde (LAM) en rechute ou réfractaire avec une mutation de FLT3. La mutation (ITD ou TKD) doit être confirmée par un test validé avant le traitement.

• Hypersensibilité au gilteritinib ou à l’un des excipients.

La sécurité de Xospata a été évaluée chez 319 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une dose de 120 mg. Les réactions les plus fréquentes étaient : ALAT augmentées (82,1 %), ASAT augmentées (80,6 %), phosphatase alcaline sanguine augmentée (68,7 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (53,9 %), diarrhée (35,1 %), fatigue (30,4 %), nausées (29,8 %), constipation (28,2 %), toux (28,2 %), œdème périphérique (24,1 %), dyspnée (24,1 %), sensations vertigineuses (20,4 %), hypotension (17,2 %), douleur dans les extrémités (14,7 %), asthénie (13,8 %), arthralgie (12,5 %) et myalgie (12,5 %). Les réactions graves les plus fréquentes étaient : atteinte rénale aiguë (6,6 %), diarrhée (4,7 %), ALAT augmentées (4,1 %), dyspnée (3,4 %), ASAT augmentées (3,1 %) et hypotension (2,8 %). Les autres réactions graves cliniquement significatives étaient le syndrome de différenciation (2,2 %), l’allongement de l’intervalle QT (0,9 %) et le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (0,6 %).

Les pourcentages ci-dessous concernent tous les grades. Les fréquences de l’augmentation des enzymes hépatiques, de la créatine phosphokinase et de la phosphatase alcaline reposent sur des valeurs de laboratoire centralisées.

Très fréquents (≥1/10) : ALAT augmentées (82,1 %), ASAT augmentées (80,6 %), phosphatase alcaline sanguine augmentée (68,7 %), créatine phosphokinase sanguine augmentée (53,9 %), diarrhée (35,1 %), fatigue (30,4 %), nausées (29,8 %), constipation (28,2 %), toux (28,2 %), œdème périphérique (24,1 %), dyspnée (24,1 %), sensations vertigineuses (20,4 %), hypotension (17,2 %), douleur dans les extrémités (14,7 %), asthénie (13,8 %), arthralgie (12,5 %), myalgie (12,5 %).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : atteinte rénale aiguë (6,6 %), allongement de l’intervalle QT à l’ECG (8,8 %), épanchement péricardique (4,1 %), péricardite (1,6 %), insuffisance cardiaque (1,3 %), syndrome de différenciation (3,4 %), réaction anaphylactique (1,3 %), douleur musculosquelettique (4,1 %), malaise (4,4 %).

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (0,6 %).

Les événements de grade 3 ou supérieur étaient le plus souvent : ALAT augmentées (12,9 %), ASAT augmentées (10,3 %), hypotension (7,2 %), créatine phosphokinase augmentée (6,3 %) et dyspnée (4,4 %). Le syndrome de différenciation, l’allongement de l’intervalle QT, le syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible et la pancréatite nécessitent une action rapide (voir Précautions particulières).

Le gilteritinib est principalement métabolisé par les enzymes du CYP3A, que de nombreux autres médicaments induisent ou inhibent.

• Inducteurs puissants du CYP3A/de la P-gp (phénytoïne, rifampicine, millepertuis) : à éviter. La rifampicine à 600 mg à l’état d’équilibre a diminué la Cmax moyenne d’une dose unique de 20 mg de gilteritinib de 27 % et l’ASC de 70 %, de sorte que l’efficacité peut être perdue.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP (voriconazole, itraconazole, posaconazole, clarithromycine, érythromycine, captopril, carvédilol, ritonavir, azithromycine) : ils peuvent augmenter les concentrations de gilteritinib. L’itraconazole a augmenté la Cmax moyenne d’une dose unique de 10 mg d’environ 20 % et l’ASC de 2,2 fois chez des sujets sains ; chez les patients atteints de LAM, l’exposition a augmenté d’environ 1,5 fois avec un inhibiteur puissant. Envisager des alternatives n’inhibant pas fortement ces voies ; s’il n’y en a pas, surveiller étroitement la toxicité.
• Médicaments agissant sur les récepteurs 5HT2B ou sigma non spécifiques : d’après des données de laboratoire, le gilteritinib peut réduire leur effet. Le RCP cite les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine escitalopram, fluoxétine et sertraline. Éviter de les associer au gilteritinib, sauf si la prise en charge du patient l’exige.
• Substrats de la P-gp, de la BCRP et d’OCT1 : le gilteritinib inhibe ces transporteurs in vitro, et il n’existe pas de données cliniques. La prudence est recommandée avec les substrats de la P-gp (digoxine, dabigatran étexilate), de la BCRP (mitoxantrone, méthotrexate, rosuvastatine) et d’OCT1 (metformine).
• Absence d’effet sur le CYP3A4 ou MATE1 : chez les patients, le gilteritinib n’a ni inhibé ni induit le CYP3A4 et n’a pas inhibé MATE1 ; un substrat sensible du CYP3A4 et un substrat de MATE1 n’ont pas été significativement affectés.
• Contraceptifs hormonaux : on ne sait pas si le gilteritinib réduit leur efficacité ; les femmes qui en utilisent doivent donc ajouter une méthode de barrière.
• Aliments et produits à base de plantes : le pamplemousse et le jus de pamplemousse inhibent le CYP3A et peuvent augmenter les concentrations de gilteritinib ; il faut donc les éviter. Éviter le millepertuis, qui induit le CYP3A4 et la P-gp. Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Avant le traitement, la mutation de FLT3 (ITD ou TKD) doit être confirmée par un test validé. Les comprimés se prennent par voie orale, pendant ou en dehors des repas, avalés entiers avec de l’eau, à peu près à la même heure chaque jour ; ils ne doivent être ni cassés ni écrasés. Xospata peut être repris après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

Dose recommandée

• 120 mg (trois comprimés de 40 mg) une fois par jour comme dose initiale.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à ce que le patient ne tire plus de bénéfice clinique ou que la toxicité devienne inacceptable. La réponse peut être retardée ; il convient donc d’envisager de poursuivre la dose prescrite jusqu’à 6 mois afin de laisser le temps d’obtenir une réponse.
• En l’absence de réponse (rémission complète composite, CRc) après 4 semaines, la dose peut être augmentée à 200 mg (cinq comprimés de 40 mg) une fois par jour, si elle est tolérée ou cliniquement justifiée.

Surveillance pendant le traitement

• Biochimie sanguine, y compris la créatine phosphokinase : avant le début du traitement, au jour 15, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement.
• ECG : avant le début du traitement, aux jours 8 et 15 du cycle 1, et avant le début de chacun des trois mois de traitement suivants.
• Test de grossesse : chez les femmes en âge de procréer, dans les 7 jours précédant le début du traitement.

Interruption, réduction et arrêt de la dose

• Syndrome de différenciation : en cas de suspicion, administrer des corticoïdes et instaurer une surveillance hémodynamique. Interrompre le gilteritinib si des signes ou symptômes sévères persistent plus de 48 heures après le début des corticoïdes. Reprendre à la même dose lorsque les signes et symptômes s’améliorent jusqu’au grade 2 ou moins.
• Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible : arrêter le gilteritinib.
• Intervalle QTcF supérieur à 500 ms : interrompre le gilteritinib. Reprendre à une dose réduite (80 mg ou 120 mg) lorsque le QTcF revient à moins de 30 ms de la valeur initiale ou à 480 ms ou moins.
• Augmentation du QTcF de plus de 30 ms sur l’ECG du jour 8 du cycle 1 : confirmer par un ECG au jour 9. Si elle est confirmée, envisager de réduire la dose à 80 mg.
• Pancréatite : interrompre le gilteritinib jusqu’à sa résolution, puis reprendre à une dose réduite (80 mg ou 120 mg).
• Autre toxicité de grade 3 ou supérieur considérée comme liée au traitement : interrompre jusqu’à ce que la toxicité disparaisse ou s’améliore jusqu’au grade 1, puis reprendre à une dose réduite (80 mg ou 120 mg).
• GCSH prévue : interrompre le gilteritinib une semaine avant le régime de conditionnement. Le traitement peut être repris 30 jours après la greffe si la prise de greffe a été réussie, s’il n’y a pas eu de maladie aiguë du greffon contre l’hôte de grade 2 ou supérieur et si le patient est en CRc.

Une dose quotidienne réduite signifie 80 mg au lieu de 120 mg, ou 120 mg au lieu de 200 mg. Le grade 1 est léger, le grade 2 modéré, le grade 3 sévère et le grade 4 met la vie en danger.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement de la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B). Non recommandé en cas d’insuffisance sévère (Child-Pugh C), car la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère, modérée ou sévère, mais l’exposition peut être plus élevée en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale ; il faut donc surveiller étroitement la toxicité.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant l’âge de 18 ans n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible. Comme le gilteritinib se lie au récepteur 5HT2B in vitro, un effet potentiel sur le développement du cœur est possible chez les patients de moins de 6 mois.

Dose oubliée ou vomie

Si une dose est oubliée ou n’est pas prise à l’heure habituelle, la prendre dès que possible le même jour et reprendre le schéma normal le lendemain. En cas de vomissements après une dose, ne pas prendre de dose supplémentaire ; reprendre le schéma normal le lendemain.

Recherche de la mutation de FLT3

Le gilteritinib est destiné aux patients dont la LAM en rechute ou réfractaire est porteuse d’une mutation de FLT3 (ITD ou TKD). La mutation doit être confirmée par un test validé avant la prise de la première dose.

Syndrome de différenciation

Le gilteritinib a été associé au syndrome de différenciation, qui résulte de la croissance et de la maturation rapides des cellules myéloïdes et peut mettre la vie en danger ou être fatal s’il n’est pas traité. Les symptômes et signes comprennent fièvre, dyspnée, épanchement pleural, épanchement péricardique, œdème pulmonaire, hypotension, prise de poids rapide, œdème périphérique, éruption cutanée et dysfonctionnement rénal. En cas de suspicion, instaurer des corticoïdes avec une surveillance hémodynamique jusqu’à la résolution des symptômes ; interrompre le gilteritinib si des signes sévères persistent plus de 48 heures. Les corticoïdes peuvent être diminués progressivement après la résolution des symptômes, mais doivent être administrés pendant au moins 3 jours, car les symptômes peuvent réapparaître s’ils sont arrêtés trop tôt.

Allongement de l’intervalle QT et surveillance de l’ECG

Le gilteritinib allonge l’intervalle QT, le plus souvent au cours des trois premiers mois de traitement. Un ECG est réalisé avant le début du traitement, aux jours 8 et 15 du cycle 1 et avant chacun des trois mois suivants (voir Administration et posologie). La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents cardiaques pertinents. Un taux faible de potassium ou de magnésium augmente le risque ; il faut donc corriger l’hypokaliémie et l’hypomagnésémie avant et pendant le traitement. Interrompre le gilteritinib si le QTcF est supérieur à 500 ms. La décision de reprendre le traitement après un allongement de l’intervalle QT doit reposer sur une évaluation attentive du bénéfice et du risque ; en cas de reprise à une dose réduite, répéter l’ECG après 15 jours d’administration et avant chacun des trois mois suivants. Dans les études cliniques, 12 patients ont eu un QTcF supérieur à 500 ms, et 3 d’entre eux ont interrompu puis repris le traitement sans récidive.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

Le PRES est un trouble neurologique rare et réversible, aux symptômes d’évolution rapide tels que crise convulsive, céphalée, confusion et troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension et altération de l’état mental. En cas de suspicion, le confirmer par une imagerie cérébrale, de préférence une IRM. L’arrêt du gilteritinib est recommandé si un PRES survient.

Pancréatite

Des cas de pancréatite ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou symptômes évocateurs doivent être évalués et surveillés. Interrompre le gilteritinib et reprendre à une dose réduite une fois la pancréatite résolue.

Insuffisance rénale sévère

L’exposition au gilteritinib peut être plus élevée en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale. Surveiller étroitement la toxicité chez ces patients.

Médicaments en interaction

Éviter les inducteurs puissants du CYP3A/de la P-gp. Utiliser avec prudence les inhibiteurs puissants du CYP3A, de la P-gp et/ou de la BCRP, et envisager des alternatives. Éviter les médicaments agissant sur les récepteurs 5HT2B ou sigma non spécifiques, sauf s’ils sont essentiels (voir Interactions médicamenteuses).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Test de grossesse et contraception : les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace (méthodes dont le taux de grossesse est inférieur à 1 %) pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après son arrêt. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent ajouter une méthode de barrière. Les hommes dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : le gilteritinib peut être nocif pour le fœtus. Les données chez la femme enceinte sont rares ou inexistantes ; chez le rat, il a supprimé la croissance fœtale et provoqué des décès embryo-fœtaux et des malformations. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.
• Allaitement : on ne sait pas si le gilteritinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain ; ils passent dans le lait de rates allaitantes et atteignent les tissus des ratons. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant au moins deux mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe pas de données sur l’effet du gilteritinib sur la fertilité humaine.

Effet sur la conduite

Le gilteritinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées et doivent être prises en compte pour évaluer si un patient peut conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Xospata ne nécessite aucune condition particulière de température. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière, hors de la vue et de la portée des enfants. Il est présenté en plaquettes de 21 comprimés pelliculés, avec 84 comprimés dans chaque boîte.

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l’emballage.

Médicament soumis à prescription médicale (Rx). Xospata est un médicament soumis à prescription médicale restreinte, initiée et supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement anticancéreux. Il se prend à domicile sous forme de comprimés ; il est donc livré au patient ou à la clinique qui le traite sur ordonnance. Le traitement dépend d’une mutation de FLT3 confirmée, d’une surveillance régulière de l’ECG et de la biochimie sanguine et, pour les femmes en âge de procréer, d’un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement.