Gemtuzumab ozogamicina

Gemtuzumab ozogamicina é um conjugado anticorpo-fármaco dirigido contra o CD33. O anticorpo (gemtuzumab, uma IgG4 humanizada produzida em células NS0 de mamífero) reconhece o CD33 humano, uma proteína de adesão dependente do ácido siálico presente nos blastos leucémicos mieloides e nas células normais imaturas da linhagem mielomonocítica, mas não nas células estaminais hematopoéticas normais. Está ligado covalentemente, através de um ligante AcBut (ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico), ao produto natural citotóxico semissintético N-acetil gama caliqueamicina.

Mecanismo de ação

• Direcionamento: o anticorpo liga-se ao CD33 nas células leucémicas e o complexo anticorpo–CD33 é internalizado.
• Libertação: no interior da célula, o ligante é clivado por hidrólise, libertando N-acetil gama caliqueamicina dimetil-hidrazida.
• Lesão do ADN: o derivado ativado da caliqueamicina liga-se ao ADN e induz quebras do ADN de cadeia dupla, levando à paragem do ciclo celular e à morte celular apoptótica.
• Saturação do CD33: em estudos de LMA em recidiva ou refratária, observou-se uma saturação periférica do CD33 quase máxima com todos os níveis de dose de 2 mg/m² e superiores, o que sugere que uma dose baixa é suficiente para se ligar a todos os locais de CD33 disponíveis.

Farmacocinética

• Exposição: após 3 mg/m² (até um frasco para injetáveis de 5 mg) nos dias 1, 4 e 7 em adultos com LMA em recidiva ou refratária, a AUC média geométrica e a concentração máxima foram de 461 500 pg·h/ml e 11 740 pg/ml para a caliqueamicina conjugada, e de 26 820 ng·h/ml e 585,6 ng/ml para o anticorpo hP67.6 total. A caliqueamicina não conjugada não pôde ser comunicada por ser instável no plasma.
• Distribuição: o derivado libertado da caliqueamicina liga-se cerca de 97% às proteínas plasmáticas humanas in vitro e é um substrato da P-gp in vitro. O volume de distribuição total do anticorpo é de cerca de 20 l.
• Metabolismo: espera-se que a via principal seja a libertação hidrolítica do derivado da caliqueamicina, que é depois extensamente metabolizado, principalmente por redução não enzimática da sua fração dissulfureto. Espera-se que os metabolitos resultantes sejam muito menos citotóxicos.
• Eliminação: gemtuzumab ozogamicina não sofre depuração renal. Ver a secção 5.2 do RCM para os parâmetros de eliminação.
• Populações especiais: sem ajuste da dose nos idosos ou no compromisso renal ligeiro a moderado. O compromisso hepático é abordado nas regras de dosagem abaixo.

• Leucemia mieloide aguda (LMA) de novo CD33 positiva não tratada previamente: em associação com daunorrubicina e citarabina, para doentes com 15 anos de idade ou mais, exceto leucemia promielocítica aguda (LPA).
• É utilizado apenas em doentes elegíveis para quimioterapia de indução intensiva.

• Hipersensibilidade à gemtuzumab ozogamicina ou a qualquer um dos excipientes.

O perfil baseia-se no estudo de associação ALFA-0701, em estudos de monoterapia (sobretudo na LMA em recidiva) e na experiência pós-comercialização. No ALFA-0701, as reações graves clinicamente relevantes foram hepatotoxicidade, incluindo DVO/SOS (3,8%), hemorragia (9,9%), infeção grave (41,2%) e síndrome de lise tumoral (1,5%); as reações mais frequentes (acima de 30%) foram a hemorragia e a infeção. Nos estudos de monoterapia, as reações graves incluíram também reações associadas à perfusão (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). As reações que mais frequentemente conduziram à descontinuação permanente no estudo de associação foram trombocitopenia, DVO, hemorragia e infeção.

Muito frequentes (≥1/10): infeção (incluindo sepsis e bacteriemia, infeções fúngicas, bacterianas, virais, cutâneas, gastrointestinais e do trato respiratório), neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia, hiperglicemia, diminuição do apetite, cefaleias, taquicardia, hemorragia (incluindo hemorragia do sistema nervoso central, gastrointestinal, subcutânea e epistaxe), hipotensão, hipertensão, dispneia, vómitos, diarreia, dor abdominal, náuseas, estomatite, obstipação, aumento das transaminases, hiperbilirrubinemia, erupção cutânea, pirexia, edema, fadiga, arrepios, aumento da lactato desidrogenase no sangue. No estudo de associação, as alterações laboratoriais também foram muito frequentes: diminuições da hemoglobina, das plaquetas, dos glóbulos brancos, dos linfócitos e dos neutrófilos, aumento da AST, ALT, fosfatase alcalina e bilirrubina, prolongamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcial ativada, e hiperuricemia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, linfopenia, reação associada à perfusão, síndrome de lise tumoral, ascite, dispepsia, esofagite, doença veno-oclusiva hepática, hepatomegalia, icterícia, função hepática anormal, aumento da gama-glutamiltransferase, eritema, prurido, falência multiorgânica, aumento da fosfatase alcalina no sangue.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): insuficiência hepática e síndrome de Budd-Chiari (casos isolados).

Desconhecido: pneumonia intersticial, colite neutropénica e cistite hemorrágica (algumas com desfecho fatal) e, a partir de notificações pós-comercialização, infeções fúngicas pulmonares (incluindo micose pulmonar e pneumonia por Pneumocystis jirovecii) e infeções bacterianas como a infeção por Stenotrophomonas.

As reações graves a vigiar são a hepatotoxicidade com DVO/SOS (notificada em 4,6% dos doentes no estudo de associação, 2 fatais), a hemorragia (hemorragia intracraniana ou subdural fatal em 2,3%), a infeção grave, as reações associadas à perfusão, incluindo anafilaxia, e a síndrome de lise tumoral.

• Não foram realizados estudos clínicos de interação medicamentosa com gemtuzumab ozogamicina.
• In vitro, o derivado da caliqueamicina é metabolizado principalmente por redução não enzimática, pelo que é pouco provável que os inibidores ou indutores do citocromo P450 ou das enzimas UGT alterem a sua exposição. É um substrato da P-gp in vitro.
• A análise farmacocinética populacional prevê que não haja alteração clinicamente significativa da farmacocinética do anticorpo ou da caliqueamicina não conjugada quando combinados com hidroxicarbamida, daunorrubicina e citarabina.

Mylotarg é administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos, num ambiente em que estejam imediatamente disponíveis todos os meios de reanimação. É utilizado apenas em doentes elegíveis para quimioterapia de indução intensiva. É reconstituído e diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM) e perfundido por via intravenosa durante 2 horas, com vigilância apertada do pulso, da tensão arterial e da temperatura. Nunca deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bólus.

Pré-medicação e profilaxia

• Recomenda-se um corticosteroide, um anti-histamínico e paracetamol 1 hora antes de cada dose, para aliviar os sintomas associados à perfusão.
• Devem ser tomadas medidas contra a hiperuricemia associada à lise tumoral (hidratação, agentes anti-hiperuricémicos ou outros agentes).
• Na LMA hiperleucocitária (contagem de leucócitos de 30 000/mm³ ou mais), recomenda-se a citorredução com leucaferese, hidroxicarbamida por via oral, ou citarabina com ou sem hidroxicarbamida, para reduzir a contagem de glóbulos brancos 48 horas antes de Mylotarg. Se a citarabina for utilizada para este fim na doença de novo não tratada previamente com terapêutica de associação, aplica-se um esquema modificado: Mylotarg 3 mg/m² nos dias 3, 6 e 9, daunorrubicina 60 mg/m²/dia nos dias 3 a 5, citarabina 200 mg/m²/dia nos dias 1 a 7 e hidroxicarbamida no dia 1 de acordo com a prática habitual.

Dose recomendada

• Indução: Mylotarg 3 mg/m²/dose (até um máximo de um frasco para injetáveis de 5 mg) durante 2 horas nos dias 1, 4 e 7, com daunorrubicina 60 mg/m²/dia durante 30 minutos nos dias 1 a 3 e citarabina 200 mg/m²/dia em perfusão contínua nos dias 1 a 7.
• Segunda indução, se necessária: sem Mylotarg. Daunorrubicina 35 mg/m²/dia nos dias 1 e 2 e citarabina 1 g/m² a cada 12 horas apenas nos dias 1 a 3.
• Consolidação: para doentes em remissão completa após a indução (menos de 5% de blastos numa medula normocelular, neutrófilos acima de 1,0 × 10⁹/l e plaquetas de 100 × 10⁹/l ou mais sem transfusão), até 2 ciclos de Mylotarg 3 mg/m² (máximo de um frasco para injetáveis de 5 mg, durante 2 horas) no dia 1, com daunorrubicina 60 mg/m² durante 1 dia (primeiro ciclo) ou 2 dias (segundo ciclo) e citarabina 1 g/m² a cada 12 horas, durante 2 horas, nos dias 1 a 4.

Modificações da dose

• Trombocitopenia persistente (plaquetas abaixo de 100 000/mm³ no início previsto da consolidação): adiar a consolidação. Se as plaquetas atingirem 100 000/mm³ ou mais no prazo de 14 dias, iniciar a consolidação como acima. Se atingirem 50 000/mm³ ou mais mas permanecerem abaixo de 100 000/mm³ no prazo de 14 dias, não administrar Mylotarg novamente; a consolidação consiste apenas em daunorrubicina e citarabina. Se permanecerem abaixo de 50 000/mm³ durante mais de 14 dias, a consolidação é reavaliada e é realizado um aspirado de medula óssea.
• Neutropenia persistente: se os neutrófilos não recuperarem acima de 500/mm³ no prazo de 14 dias após o início previsto de um ciclo de consolidação, interromper Mylotarg e não administrar Mylotarg na consolidação.
• DVO/SOS: descontinuar Mylotarg.
• Bilirrubina total acima de 2 × LSN e AST e/ou ALT acima de 2,5 × LSN: adiar Mylotarg até que, antes de cada dose, a bilirrubina seja 2 × LSN ou inferior e a AST e a ALT sejam 2,5 × LSN ou inferiores. Considerar a omissão de uma dose programada se o atraso entre perfusões sequenciais exceder 2 dias.
• Reações associadas à perfusão: interromper a perfusão, administrar o tratamento adequado e retomar quando os sintomas tiverem resolvido completamente. Considerar a descontinuação permanente em caso de reações graves ou potencialmente fatais.
• Outra toxicidade não hematológica grave ou potencialmente fatal: atrasar Mylotarg até à recuperação para ligeira ou inferior; considerar a omissão de uma dose programada se o atraso exceder 2 dias entre perfusões sequenciais.

Populações especiais

• Compromisso hepático: sem alteração da dose inicial se a bilirrubina total for 2 × LSN ou inferior e a AST/ALT 2,5 × LSN ou inferior; adiar cada dose até que estes limites sejam cumpridos.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado; não estudado no compromisso grave.
• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste da dose.
• Crianças: a segurança e a eficácia em idades inferiores a 15 anos não foram estabelecidas; não pode ser recomendada qualquer posologia.

Hepatotoxicidade, incluindo doença veno-oclusiva (DVO/SOS)

Foi notificada hepatotoxicidade, incluindo insuficiência hepática potencialmente fatal e por vezes fatal e DVO/SOS. Os doentes adultos que receberam Mylotarg em monoterapia antes ou após um transplante de células estaminais hematopoéticas (TCEH), e os doentes com compromisso hepático moderado ou grave, apresentam um risco aumentado de DVO. Os sinais e sintomas devem ser monitorizados de perto: aumento da ALT, AST, bilirrubina total e fosfatase alcalina (verificados antes de cada dose), hepatomegalia dolorosa, aumento rápido de peso e ascite. A monitorização apenas da bilirrubina total pode não identificar todos os doentes em risco. As análises hepáticas e os sinais clínicos devem ser monitorizados com maior frequência quando as análises estão anormais, e de perto após o TCEH. O estudo ALFA-0701 recomendou um intervalo de 2 meses entre a última dose de Mylotarg e o TCEH. A toxicidade hepática pode exigir uma interrupção da dose ou a descontinuação; num doente com DVO/SOS, Mylotarg deve ser descontinuado e o doente tratado de acordo com a prática médica habitual.

Reações associadas à perfusão, incluindo anafilaxia

Ocorreram reações associadas à perfusão, incluindo anafilaxia, e foram notificadas reações fatais à perfusão após a comercialização. Os sinais incluem febre e arrepios e, menos frequentemente, tensão arterial baixa, frequência cardíaca rápida e sintomas respiratórios, sobretudo nas primeiras 24 horas. Recomenda-se pré-medicação. A perfusão deve ser interrompida de imediato em caso de reações graves, especialmente dispneia, broncospasmo ou hipotensão clinicamente significativa, e o doente monitorizado até os sintomas resolverem completamente. Deve ser fortemente considerada a descontinuação se surgirem sinais de anafilaxia, incluindo sintomas respiratórios graves ou hipotensão clinicamente significativa.

Mielossupressão, infeção e hemorragia

Foram notificadas neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia e pancitopenia, algumas potencialmente fatais ou fatais, com infeções e hemorragias como complicações. O hemograma completo deve ser verificado antes de cada dose e os doentes monitorizados quanto a sinais de infeção, hemorragia ou outros efeitos da mielossupressão, com vigilância clínica e laboratorial de rotina durante e após o tratamento. Infeção grave, hemorragia, neutropenia grave ou trombocitopenia persistente podem exigir um atraso da dose ou a descontinuação permanente.

Síndrome de lise tumoral

Foi notificada síndrome de lise tumoral, incluindo casos fatais complicados por insuficiência renal aguda após a comercialização. Na LMA hiperleucocitária, deve ser considerada a leucorredução com hidroxicarbamida ou leucaferese para reduzir a contagem de glóbulos brancos abaixo de 30 000/mm³ antes de Mylotarg. Os doentes devem ser monitorizados e tratados de acordo com a prática habitual, com hidratação e agentes anti-hiperuricémicos (por exemplo, alopurinol ou rasburicase) para prevenir a hiperuricemia.

LMA com citogenética de risco desfavorável

A eficácia foi demonstrada em doentes com citogenética de risco favorável e intermédio, com incerteza quanto à dimensão do efeito na doença de risco desfavorável. Quando os resultados citogenéticos estiverem disponíveis, deve ser ponderado se o benefício de continuar Mylotarg ainda supera os riscos para cada doente.

Rastreabilidade

Para este medicamento biológico, o nome e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez durante o tratamento. As mulheres com potencial para engravidar, ou os parceiros dessas mulheres, devem utilizar 2 métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante pelo menos 7 meses (mulheres) ou 4 meses (homens) após a última dose.
• Gravidez: não existem dados ou estes são limitados e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Mylotarg não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o risco para o feto; as doentes devem ser informadas do perigo potencial.
• Amamentação: não se sabe nada sobre a passagem para o leite humano. As mulheres não devem amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.
• Fertilidade: não existem informações em doentes; os resultados não clínicos sugerem que a fertilidade masculina e feminina pode ficar comprometida. Os homens e as mulheres devem procurar aconselhamento sobre a preservação da fertilidade antes do tratamento.

Sódio

Cada dose contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isenta de sódio. Uma vez que o produto pode ser ainda preparado com soluções que contêm sódio, deve ser considerado o sódio total proveniente de todas as fontes.

Efeito na condução

Mylotarg tem influência moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Podem ocorrer fadiga, tonturas e cefaleias, pelo que é necessária precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar os frascos para injetáveis num frigorífico a 2–8 °C, na embalagem de origem para proteger da luz. Não congelar. Manter a cadeia de frio ininterrupta desde o fornecimento até à farmácia hospitalar. As soluções reconstituídas e diluídas são protegidas da luz, utilizadas imediatamente e nunca congeladas; os tempos de conservação permitidos são indicados em Prazo de validade. O frasco para injetáveis é de vidro âmbar do tipo 1 com uma rolha de borracha de butilo e uma cápsula de fecho com tampa de abertura fácil (flip-off); cada embalagem contém 1 frasco para injetáveis de 5 mg.

5 anos para o frasco para injetáveis fechado. Se a solução reconstituída ou diluída não puder ser utilizada imediatamente: após a reconstituição, o frasco para injetáveis original pode ser conservado até 16 horas a 2–8 °C ou até 3 horas à temperatura ambiente (abaixo de 30 °C); a solução diluída pode ser conservada até 18 horas a 2–8 °C e até 6 horas à temperatura ambiente (abaixo de 30 °C). O tempo à temperatura ambiente inclui a preparação da solução diluída, a equilibração, se necessária, e a administração ao doente. O RCM fornece mais pormenores sobre o manuseamento.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). Mylotarg está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B) e é administrado sob a supervisão de um médico com experiência em medicamentos anticancerígenos, num local com todos os meios de reanimação. Como perfusão intravenosa administrada no hospital, é fornecido ao hospital que o administra, com entrega em cadeia de frio (2–8 °C).