Gemtuzumab ozogamicine

Le gemtuzumab ozogamicine est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre CD33. L’anticorps (gemtuzumab, une IgG4 humanisée produite dans des cellules NS0 de mammifère) reconnaît le CD33 humain, une protéine d’adhésion dépendante de l’acide sialique présente sur les blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules normales immatures de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. Il est lié de façon covalente, par un linker AcBut (acide 4-(4-acétylphénoxy)butanoïque), au produit naturel cytotoxique semi-synthétique N-acétyl gamma calichéamicine.

Mécanisme d’action

• Ciblage : l’anticorps se fixe à CD33 sur les cellules leucémiques, et le complexe anticorps–CD33 est internalisé.
• Libération : à l’intérieur de la cellule, le linker est clivé par hydrolyse, ce qui libère la N-acétyl gamma calichéamicine diméthylhydrazide.
• Dommages à l’ADN : le dérivé activé de la calichéamicine se lie à l’ADN et induit des cassures double brin de l’ADN, entraînant un arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire par apoptose.
• Saturation de CD33 : dans les études portant sur la LAM en rechute ou réfractaire, une saturation périphérique de CD33 quasi maximale a été observée à tous les niveaux de dose de 2 mg/m² et plus, ce qui suggère qu’une faible dose suffit pour se lier à tous les sites CD33 disponibles.

Pharmacocinétique

• Exposition : après 3 mg/m² (jusqu’à un flacon de 5 mg) aux jours 1, 4 et 7 chez des adultes atteints de LAM en rechute ou réfractaire, l’ASC moyenne géométrique et la concentration maximale étaient de 461 500 pg·h/ml et 11 740 pg/ml pour la calichéamicine conjuguée, et de 26 820 ng·h/ml et 585,6 ng/ml pour l’anticorps hP67.6 total. La calichéamicine non conjuguée n’a pas pu être rapportée, car elle est instable dans le plasma.
• Distribution : le dérivé libéré de la calichéamicine est lié à environ 97 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et est un substrat de la P-gp in vitro. Le volume de distribution total de l’anticorps est d’environ 20 l.
• Métabolisme : la voie principale devrait être la libération hydrolytique du dérivé de la calichéamicine, qui est ensuite largement métabolisé, principalement par réduction non enzymatique de son groupement disulfure. Les métabolites obtenus devraient être beaucoup moins cytotoxiques.
• Élimination : le gemtuzumab ozogamicine ne subit pas de clairance rénale. Voir la rubrique 5.2 du RCP pour les paramètres d’élimination.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique chez le sujet âgé ni en cas d’insuffisance rénale légère à modérée. L’insuffisance hépatique est abordée dans les règles de posologie ci-dessous.

• Leucémie aiguë myéloïde (LAM) de novo CD33 positive non préalablement traitée : en association avec la daunorubicine et la cytarabine, chez les patients âgés de 15 ans et plus, à l’exception de la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP).
• Il n’est utilisé que chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive.

• Hypersensibilité au gemtuzumab ozogamicine ou à l’un des excipients.

Le profil repose sur l’étude de l’association ALFA-0701, sur des études en monothérapie (principalement dans la LAM en rechute) et sur l’expérience après commercialisation. Dans ALFA-0701, les réactions graves cliniquement pertinentes étaient l’hépatotoxicité, y compris la MVO/SOS (3,8 %), l’hémorragie (9,9 %), l’infection sévère (41,2 %) et le syndrome de lyse tumorale (1,5 %) ; les réactions les plus fréquentes (plus de 30 %) étaient l’hémorragie et l’infection. Dans les études en monothérapie, les réactions graves comprenaient aussi des réactions liées à la perfusion (2,5 %), une thrombopénie (21,7 %) et une neutropénie (34,3 %). Les réactions ayant le plus souvent conduit à l’arrêt définitif dans l’étude de l’association étaient la thrombopénie, la MVO, l’hémorragie et l’infection.

Très fréquents (≥1/10) : infection (y compris sepsis et bactériémie, infections fongiques, bactériennes, virales, cutanées, gastro-intestinales et des voies respiratoires), neutropénie fébrile, thrombopénie, neutropénie, anémie, leucopénie, hyperglycémie, diminution de l’appétit, céphalées, tachycardie, hémorragie (y compris hémorragie du système nerveux central, gastro-intestinale, sous-cutanée et épistaxis), hypotension, hypertension, dyspnée, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, nausées, stomatite, constipation, augmentation des transaminases, hyperbilirubinémie, éruption cutanée, pyrexie, œdème, fatigue, frissons, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine. Dans l’étude de l’association, les anomalies biologiques étaient aussi très fréquentes : baisse de l’hémoglobine, des plaquettes, des globules blancs, des lymphocytes et des polynucléaires neutrophiles, augmentation des ASAT, ALAT, phosphatases alcalines et de la bilirubine, allongement du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée, et hyperuricémie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : pancytopénie, lymphopénie, réaction liée à la perfusion, syndrome de lyse tumorale, ascite, dyspepsie, œsophagite, maladie veino-occlusive hépatique, hépatomégalie, ictère, fonction hépatique anormale, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, érythème, prurit, défaillance multiviscérale, augmentation des phosphatases alcalines sanguines.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance hépatique et syndrome de Budd-Chiari (cas isolés).

Fréquence indéterminée : pneumonie interstitielle, colite neutropénique et cystite hémorragique (certaines d’issue fatale) et, d’après les notifications après commercialisation, infections fongiques pulmonaires (y compris mycose pulmonaire et pneumonie à Pneumocystis jirovecii) et infections bactériennes telles que l’infection à Stenotrophomonas.

Les réactions graves à surveiller sont l’hépatotoxicité avec MVO/SOS (rapportée chez 4,6 % des patients dans l’étude de l’association, dont 2 d’issue fatale), l’hémorragie (hémorragie intracrânienne ou sous-durale d’issue fatale chez 2,3 %), l’infection sévère, les réactions liées à la perfusion, y compris l’anaphylaxie, et le syndrome de lyse tumorale.

• Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n’a été menée avec le gemtuzumab ozogamicine.
• In vitro, le dérivé de la calichéamicine est principalement métabolisé par réduction non enzymatique ; il est donc peu probable que des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450 ou des enzymes UGT modifient son exposition. Il est un substrat de la P-gp in vitro.
• L’analyse pharmacocinétique de population prédit l’absence de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l’anticorps ou de la calichéamicine non conjuguée en association avec l’hydroxycarbamide, la daunorubicine et la cytarabine.

Mylotarg est administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux, dans un environnement où tous les moyens de réanimation sont immédiatement disponibles. Il n’est utilisé que chez les patients éligibles à une chimiothérapie d’induction intensive. Il est reconstitué et dilué avant utilisation (voir rubrique 6.6 du RCP) et perfusé par voie intraveineuse pendant 2 heures, avec une surveillance étroite du pouls, de la pression artérielle et de la température. Il ne doit jamais être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus.

Prémédication et prophylaxie

• Un corticoïde, un antihistaminique et du paracétamol sont recommandés 1 heure avant chaque dose, afin d’atténuer les symptômes liés à la perfusion.
• Des mesures contre l’hyperuricémie liée à la lyse tumorale (hydratation, agents antihyperuricémiques ou autres) doivent être prises.
• Dans la LAM hyperleucocytaire (numération leucocytaire de 30 000/mm³ ou plus), une cytoréduction par leucaphérèse, hydroxycarbamide par voie orale, ou cytarabine avec ou sans hydroxycarbamide est recommandée pour réduire la numération des globules blancs 48 heures avant Mylotarg. Si la cytarabine est utilisée à cette fin dans une maladie de novo non préalablement traitée sous traitement d’association, un schéma modifié s’applique : Mylotarg 3 mg/m² aux jours 3, 6 et 9, daunorubicine 60 mg/m²/jour aux jours 3 à 5, cytarabine 200 mg/m²/jour aux jours 1 à 7, et hydroxycarbamide au jour 1 selon la pratique habituelle.

Dose recommandée

• Induction : Mylotarg 3 mg/m²/dose (jusqu’à un maximum d’un flacon de 5 mg) pendant 2 heures aux jours 1, 4 et 7, avec la daunorubicine 60 mg/m²/jour pendant 30 minutes aux jours 1 à 3 et la cytarabine 200 mg/m²/jour en perfusion continue aux jours 1 à 7.
• Seconde induction, si nécessaire : pas de Mylotarg. Daunorubicine 35 mg/m²/jour aux jours 1 et 2 et cytarabine 1 g/m² toutes les 12 heures aux jours 1 à 3 uniquement.
• Consolidation : pour les patients en rémission complète après l’induction (moins de 5 % de blastes dans une moelle normocellulaire, polynucléaires neutrophiles supérieurs à 1,0 × 10⁹/l et plaquettes de 100 × 10⁹/l ou plus sans transfusion), jusqu’à 2 cures de Mylotarg 3 mg/m² (maximum un flacon de 5 mg, pendant 2 heures) au jour 1, avec la daunorubicine 60 mg/m² pendant 1 jour (première cure) ou 2 jours (seconde cure) et la cytarabine 1 g/m² toutes les 12 heures, pendant 2 heures, aux jours 1 à 4.

Modifications de la dose

• Thrombopénie persistante (plaquettes inférieures à 100 000/mm³ au début prévu de la consolidation) : reporter la consolidation. Si les plaquettes atteignent 100 000/mm³ ou plus dans un délai de 14 jours, débuter la consolidation comme ci-dessus. Si elles atteignent 50 000/mm³ ou plus mais restent inférieures à 100 000/mm³ dans un délai de 14 jours, ne pas administrer de nouveau Mylotarg ; la consolidation comprend uniquement la daunorubicine et la cytarabine. Si elles restent inférieures à 50 000/mm³ pendant plus de 14 jours, la consolidation est réévaluée et un myélogramme est réalisé.
• Neutropénie persistante : si les polynucléaires neutrophiles ne remontent pas au-dessus de 500/mm³ dans les 14 jours suivant le début prévu d’un cycle de consolidation, arrêter Mylotarg et ne pas administrer Mylotarg en consolidation.
• MVO/SOS : arrêter Mylotarg.
• Bilirubine totale supérieure à 2 × LSN et ASAT et/ou ALAT supérieures à 2,5 × LSN : reporter Mylotarg jusqu’à ce que, avant chaque dose, la bilirubine soit inférieure ou égale à 2 × LSN et les ASAT et ALAT inférieures ou égales à 2,5 × LSN. Envisager d’omettre une dose prévue si le délai entre deux perfusions successives dépasse 2 jours.
• Réactions liées à la perfusion : interrompre la perfusion, administrer un traitement approprié et reprendre une fois les symptômes complètement résolus. Envisager l’arrêt définitif en cas de réactions sévères ou menaçant le pronostic vital.
• Autre toxicité non hématologique sévère ou menaçant le pronostic vital : retarder Mylotarg jusqu’à ce qu’elle soit revenue à un niveau léger ou inférieur ; envisager d’omettre une dose prévue si le délai dépasse 2 jours entre deux perfusions successives.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : pas de modification de la dose initiale si la bilirubine totale est inférieure ou égale à 2 × LSN et les ASAT/ALAT inférieures ou égales à 2,5 × LSN ; reporter chaque dose jusqu’à ce que ces limites soient respectées.
• Insuffisance rénale : pas d’ajustement en cas d’insuffisance légère à modérée ; non étudié en cas d’insuffisance sévère.
• Sujets âgés (65 ans et plus) : pas d’ajustement posologique.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité chez les enfants de moins de 15 ans n’ont pas été établies ; aucune posologie ne peut être recommandée.

Hépatotoxicité, y compris la maladie veino-occlusive (MVO/SOS)

Des cas d’hépatotoxicité, y compris d’insuffisance hépatique menaçant le pronostic vital et parfois fatale, et de MVO/SOS, ont été rapportés. Les patients adultes ayant reçu Mylotarg en monothérapie avant ou après une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), ainsi que les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, présentent un risque accru de MVO. Les signes et symptômes doivent être étroitement surveillés : augmentation des ALAT, ASAT, de la bilirubine totale et des phosphatases alcalines (contrôlées avant chaque dose), hépatomégalie douloureuse, prise de poids rapide et ascite. La surveillance de la seule bilirubine totale peut ne pas identifier tous les patients à risque. Les tests hépatiques et les signes cliniques doivent être surveillés plus souvent lorsque les tests sont anormaux, et étroitement après la GCSH. L’étude ALFA-0701 recommandait un intervalle de 2 mois entre la dernière dose de Mylotarg et la GCSH. La toxicité hépatique peut nécessiter une interruption ou un arrêt de la dose ; chez un patient présentant une MVO/SOS, Mylotarg doit être arrêté et le patient traité selon la pratique médicale habituelle.

Réactions liées à la perfusion, y compris l’anaphylaxie

Des réactions liées à la perfusion, y compris une anaphylaxie, sont survenues, et des réactions fatales à la perfusion ont été rapportées après la commercialisation. Les signes comprennent de la fièvre et des frissons et, moins souvent, une pression artérielle basse, un rythme cardiaque rapide et des symptômes respiratoires, le plus souvent dans les 24 premières heures. Une prémédication est recommandée. La perfusion doit être interrompue immédiatement en cas de réactions sévères, notamment de dyspnée, de bronchospasme ou d’hypotension cliniquement significative, et le patient surveillé jusqu’à la résolution complète des symptômes. L’arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé en cas de signes d’anaphylaxie, y compris des symptômes respiratoires sévères ou une hypotension cliniquement significative.

Myélosuppression, infection et saignement

Des cas de neutropénie, de thrombopénie, d’anémie, de leucopénie, de neutropénie fébrile, de lymphopénie et de pancytopénie ont été rapportés, certains menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale, avec des infections et des saignements comme complications. Une numération formule sanguine complète doit être contrôlée avant chaque dose, et les patients doivent être surveillés pour détecter des signes d’infection, de saignement ou d’autres effets de la myélosuppression, avec une surveillance clinique et biologique de routine pendant et après le traitement. Une infection sévère, un saignement, une neutropénie sévère ou une thrombopénie persistante peuvent nécessiter un retard de la dose ou un arrêt définitif.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté, y compris des cas fatals compliqués d’insuffisance rénale aiguë après la commercialisation. Dans la LAM hyperleucocytaire, une réduction leucocytaire par hydroxycarbamide ou leucaphérèse doit être envisagée afin de ramener la numération des globules blancs en dessous de 30 000/mm³ avant Mylotarg. Les patients doivent être surveillés et traités selon la pratique habituelle, avec une hydratation et des agents antihyperuricémiants (par exemple l’allopurinol ou la rasburicase) pour prévenir l’hyperuricémie.

LAM avec cytogénétique de risque défavorable

L’efficacité a été démontrée chez les patients présentant une cytogénétique de risque favorable et intermédiaire, avec une incertitude quant à l’ampleur de l’effet dans la maladie de risque défavorable. Lorsque les résultats cytogénétiques sont disponibles, il convient de considérer si le bénéfice de la poursuite de Mylotarg continue de l’emporter sur les risques pour le patient concerné.

Traçabilité

Pour ce médicament biologique, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Les femmes en âge de procréer, ou les partenaires de ces femmes, doivent utiliser 2 méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins 7 mois (femmes) ou 4 mois (hommes) après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Mylotarg ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque pour le fœtus ; les patientes doivent être informées du danger potentiel.
• Allaitement : on ne sait rien du passage dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement ni pendant au moins 1 mois après la dernière dose.
• Fertilité : il n’existe aucune information chez les patients ; les données non cliniques suggèrent que la fertilité masculine et féminine pourrait être altérée. Les hommes et les femmes doivent demander conseil sur la préservation de la fertilité avant le traitement.

Sodium

Chaque dose contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Comme le produit peut être préparé davantage avec des solutions contenant du sodium, la quantité totale de sodium provenant de toutes les sources doit être prise en compte.

Effet sur la conduite

Mylotarg a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue, des sensations vertigineuses et des céphalées peuvent survenir ; la prudence est donc nécessaire lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C, dans le carton d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Maintenir la chaîne du froid sans rupture depuis la livraison jusqu’à la pharmacie hospitalière. Les solutions reconstituées et diluées sont protégées de la lumière, utilisées immédiatement et jamais congelées ; les durées de conservation autorisées sont indiquées à la rubrique Durée de conservation. Le flacon est en verre ambré de type 1 avec un bouchon en caoutchouc butyle et une capsule sertie avec un capuchon flip-off ; chaque carton contient 1 flacon de 5 mg.

5 ans pour le flacon non ouvert. Si la solution reconstituée ou diluée ne peut pas être utilisée immédiatement : après reconstitution, le flacon d’origine peut être conservé jusqu’à 16 heures à 2–8 °C ou jusqu’à 3 heures à température ambiante (en dessous de 30 °C) ; la solution diluée peut être conservée jusqu’à 18 heures à 2–8 °C et jusqu’à 6 heures à température ambiante (en dessous de 30 °C). La durée à température ambiante comprend la préparation de la solution diluée, l’équilibrage si nécessaire et l’administration au patient. Le RCP donne des précisions supplémentaires sur la manipulation.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Mylotarg est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) et est administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux, dans un cadre disposant de tous les moyens de réanimation. S’agissant d’une perfusion intraveineuse administrée à l’hôpital, il est fourni à l’hôpital qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid (2–8 °C).