Gemtuzumab ozogamycyny

Gemtuzumab ozogamycyny jest koniugatem przeciwciała z lekiem skierowanym przeciwko CD33. Przeciwciało (gemtuzumab, humanizowane IgG4 wytwarzane w komórkach NS0 ssaków) rozpoznaje ludzkie CD33, białko adhezyjne zależne od kwasu sjalowego, występujące na szpikowych blastach białaczkowych i na niedojrzałych prawidłowych komórkach linii mielomonocytarnej, ale nie na prawidłowych hematopoetycznych komórkach macierzystych. Jest kowalencyjnie połączone, za pomocą łącznika AcBut (kwas 4-(4-acetylofenoksy)butanowy), z półsyntetycznym cytotoksycznym produktem naturalnym N-acetylo-gamma-kaliheamycyną.

Mechanizm działania

• Celowanie: przeciwciało wiąże się z CD33 na komórkach białaczkowych, a kompleks przeciwciało–CD33 ulega internalizacji.
• Uwalnianie: wewnątrz komórki łącznik jest rozszczepiany przez hydrolizę, co uwalnia dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kaliheamycyny.
• Uszkodzenie DNA: aktywowana pochodna kaliheamycyny wiąże się z DNA i powoduje pęknięcia dwuniciowego DNA, prowadząc do zahamowania cyklu komórkowego i apoptotycznej śmierci komórki.
• Wysycenie CD33: w badaniach u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML obserwowano prawie maksymalne obwodowe wysycenie CD33 przy wszystkich poziomach dawek 2 mg/m² i wyższych, co sugeruje, że mała dawka wystarcza do związania wszystkich dostępnych miejsc CD33.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: po dawce 3 mg/m² (do jednej fiolki 5 mg) w dniach 1, 4 i 7 u dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie AML średnia geometryczna AUC i stężenie maksymalne wyniosły 461 500 pg·h/ml i 11 740 pg/ml dla skoniugowanej kaliheamycyny oraz 26 820 ng·h/ml i 585,6 ng/ml dla całkowitego przeciwciała hP67.6. Nie można było podać wartości dla nieskoniugowanej kaliheamycyny, ponieważ jest niestabilna w osoczu.
• Dystrybucja: uwolniona pochodna kaliheamycyny w około 97% wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro i jest substratem P-gp in vitro. Całkowita objętość dystrybucji przeciwciała wynosi około 20 l.
• Metabolizm: oczekuje się, że głównym szlakiem jest hydrolityczne uwalnianie pochodnej kaliheamycyny, która jest następnie intensywnie metabolizowana, głównie w drodze nieenzymatycznej redukcji jej ugrupowania disiarczkowego. Powstałe metabolity są prawdopodobnie znacznie mniej cytotoksyczne.
• Eliminacja: gemtuzumab ozogamycyny nie podlega klirensowi nerkowemu. Parametry eliminacji podano w punkcie 5.2 SmPC.
• Szczególne populacje: nie jest wymagana modyfikacja dawki u osób w podeszłym wieku ani w łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby omówiono w zasadach dawkowania poniżej.

• Uprzednio nieleczona ostra białaczka szpikowa (AML) de novo z ekspresją CD33: w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną, u pacjentów w wieku 15 lat i starszych, z wyjątkiem ostrej białaczki promielocytowej (APL).
• Stosuje się go wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej.

• Nadwrażliwość na gemtuzumab ozogamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Profil opiera się na badaniu skojarzonym ALFA-0701, badaniach monoterapii (głównie w nawrotowej AML) oraz doświadczeniach po wprowadzeniu do obrotu. W badaniu ALFA-0701 klinicznie istotnymi ciężkimi reakcjami były hepatotoksyczność, w tym VOD/SOS (3,8%), krwotok (9,9%), ciężkie zakażenie (41,2%) i zespół rozpadu guza (1,5%); najczęstszymi reakcjami (powyżej 30%) były krwotok i zakażenie. W badaniach monoterapii ciężkie reakcje obejmowały także reakcje związane z wlewem (2,5%), małopłytkowość (21,7%) i neutropenię (34,3%). Reakcjami, które najczęściej prowadziły do trwałego przerwania leczenia w badaniu skojarzonym, były małopłytkowość, VOD, krwotok i zakażenie.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie (w tym posocznica i bakteriemia, zakażenia grzybicze, bakteryjne, wirusowe, skóry, przewodu pokarmowego i dróg oddechowych), gorączka neutropeniczna, małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, hiperglikemia, zmniejszony apetyt, ból głowy, tachykardia, krwotok (w tym krwotok do ośrodkowego układu nerwowego, z przewodu pokarmowego, podskórny i krwawienie z nosa), niedociśnienie, nadciśnienie, duszność, wymioty, biegunka, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, zwiększona aktywność aminotransferaz, hiperbilirubinemia, wysypka, gorączka, obrzęk, zmęczenie, dreszcze, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi. W badaniu skojarzonym bardzo częste były także zmiany w badaniach laboratoryjnych: spadek stężenia hemoglobiny, liczby płytek krwi, krwinek białych, limfocytów i neutrofilów, zwiększona aktywność AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej i stężenie bilirubiny, wydłużony czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji oraz hiperurykemia.

Częste (≥1/100 do <1/10): pancytopenia, limfopenia, reakcja związana z wlewem, zespół rozpadu guza, wodobrzusze, niestrawność, zapalenie przełyku, choroba zarostowa żył wątrobowych, powiększenie wątroby, żółtaczka, nieprawidłowa czynność wątroby, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, rumień, świąd, niewydolność wielonarządowa, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność wątroby i zespół Budda-Chiariego (pojedyncze przypadki).

Częstość nieznana: śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego z neutropenią i krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego (niektóre ze skutkiem śmiertelnym) oraz, według zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu, grzybicze zakażenia płuc (w tym grzybica płuc i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii) i zakażenia bakteryjne, takie jak zakażenie Stenotrophomonas.

Ciężkie reakcje, na które należy zwracać uwagę, to hepatotoksyczność z VOD/SOS (zgłoszona u 4,6% pacjentów w badaniu skojarzonym, 2 ze skutkiem śmiertelnym), krwotok (śmiertelny krwotok wewnątrzczaszkowy lub podtwardówkowy u 2,3%), ciężkie zakażenie, reakcje związane z wlewem, w tym anafilaksja, oraz zespół rozpadu guza.

• Nie przeprowadzono klinicznych badań interakcji lekowych z gemtuzumabem ozogamycyny.
• In vitro pochodna kaliheamycyny jest metabolizowana głównie w drodze nieenzymatycznej redukcji, dlatego inhibitory lub induktory enzymów cytochromu P450 albo UGT raczej nie zmieniają jej ekspozycji. Jest substratem P-gp in vitro.
• Populacyjna analiza farmakokinetyczna przewiduje brak klinicznie istotnych zmian w farmakokinetyce przeciwciała lub nieskoniugowanej kaliheamycyny po skojarzeniu z hydroksykarbamidem, daunorubicyną i cytarabiną.

Mylotarg podaje się pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, w warunkach, w których natychmiast dostępne jest pełne wyposażenie do resuscytacji. Stosuje się go wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej. Przed użyciem jest rekonstytuowany i rozcieńczany (patrz punkt 6.6 SmPC) oraz podawany dożylnie we wlewie trwającym 2 godziny z dokładnym monitorowaniem tętna, ciśnienia tętniczego i temperatury. Nigdy nie wolno go podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa.

Premedykacja i profilaktyka

• Zaleca się podanie kortykosteroidu, leku przeciwhistaminowego i paracetamolu 1 godzinę przed każdą dawką, aby złagodzić objawy związane z wlewem.
• Należy zastosować środki zapobiegające hiperurykemii związanej z rozpadem guza (nawodnienie, leki przeciw hiperurykemii lub inne środki).
• W AML z hiperleukocytozą (liczba leukocytów 30 000/mm³ lub więcej) zaleca się cytoredukcję za pomocą leukaferezy, doustnego hydroksykarbamidu albo cytarabiny z hydroksykarbamidem lub bez niego, aby obniżyć liczbę krwinek białych 48 godzin przed podaniem leku Mylotarg. Jeśli w tym celu stosuje się cytarabinę w uprzednio nieleczonej chorobie de novo w terapii skojarzonej, obowiązuje zmodyfikowany schemat: Mylotarg 3 mg/m² w dniach 3, 6 i 9, daunorubicyna 60 mg/m²/dobę w dniach 3 do 5, cytarabina 200 mg/m²/dobę w dniach 1 do 7 oraz hydroksykarbamid w dniu 1 zgodnie ze standardową praktyką.

Zalecana dawka

• Indukcja: Mylotarg 3 mg/m²/dawkę (do maksymalnie jednej fiolki 5 mg) we wlewie trwającym 2 godziny w dniach 1, 4 i 7, z daunorubicyną 60 mg/m²/dobę we wlewie trwającym 30 minut w dniach 1 do 3 oraz cytarabiną 200 mg/m²/dobę we wlewie ciągłym w dniach 1 do 7.
• Druga indukcja, jeśli konieczna: bez leku Mylotarg. Daunorubicyna 35 mg/m²/dobę w dniach 1 i 2 oraz cytarabina 1 g/m² co 12 godzin wyłącznie w dniach 1 do 3.
• Konsolidacja: u pacjentów w całkowitej remisji po indukcji (poniżej 5% blastów w szpiku o prawidłowej komórkowości, neutrofile powyżej 1,0 × 10⁹/l i płytki krwi 100 × 10⁹/l lub więcej bez transfuzji) do 2 cykli leku Mylotarg 3 mg/m² (maksymalnie jedna fiolka 5 mg, we wlewie trwającym 2 godziny) w dniu 1, z daunorubicyną 60 mg/m² przez 1 dzień (pierwszy cykl) lub 2 dni (drugi cykl) oraz cytarabiną 1 g/m² co 12 godzin, we wlewie trwającym 2 godziny, w dniach 1 do 4.

Modyfikacje dawki

• Utrzymująca się małopłytkowość (płytki krwi poniżej 100 000/mm³ w planowanym terminie rozpoczęcia konsolidacji): odroczyć konsolidację. Jeśli liczba płytek osiągnie 100 000/mm³ lub więcej w ciągu 14 dni, rozpocząć konsolidację jak powyżej. Jeśli osiągnie 50 000/mm³ lub więcej, ale pozostanie poniżej 100 000/mm³ w ciągu 14 dni, nie podawać ponownie leku Mylotarg; konsolidacja obejmuje wyłącznie daunorubicynę i cytarabinę. Jeśli pozostanie poniżej 50 000/mm³ przez ponad 14 dni, konsolidację ocenia się ponownie i wykonuje biopsję aspiracyjną szpiku kostnego.
• Utrzymująca się neutropenia: jeśli neutrofile nie wrócą powyżej 500/mm³ w ciągu 14 dni od planowanego rozpoczęcia cyklu konsolidacji, przerwać podawanie leku Mylotarg i nie podawać go w konsolidacji.
• VOD/SOS: przerwać podawanie leku Mylotarg.
• Bilirubina całkowita powyżej 2 × GGN oraz AspAT i/lub AlAT powyżej 2,5 × GGN: odroczyć podanie leku Mylotarg do czasu, aż przed każdą dawką stężenie bilirubiny wyniesie 2 × GGN lub mniej, a aktywność AspAT i AlAT 2,5 × GGN lub mniej. Rozważyć pominięcie zaplanowanej dawki, jeśli opóźnienie między kolejnymi wlewami przekracza 2 dni.
• Reakcje związane z wlewem: przerwać wlew, zastosować odpowiednie leczenie i wznowić po całkowitym ustąpieniu objawów. Rozważyć trwałe przerwanie leczenia w przypadku ciężkich lub zagrażających życiu reakcji.
• Inna ciężka lub zagrażająca życiu toksyczność niehematologiczna: odroczyć podanie leku Mylotarg do czasu jej ustąpienia do stopnia łagodnego lub niższego; rozważyć pominięcie zaplanowanej dawki, jeśli opóźnienie przekracza 2 dni między kolejnymi wlewami.

Szczególne populacje

• Zaburzenia czynności wątroby: bez zmiany dawki początkowej, jeśli bilirubina całkowita wynosi 2 × GGN lub mniej, a AspAT/AlAT 2,5 × GGN lub mniej; każdą dawkę odraczać do czasu spełnienia tych limitów.
• Zaburzenia czynności nerek: bez modyfikacji w zaburzeniach łagodnych do umiarkowanych; nie badano w zaburzeniach ciężkich.
• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): bez modyfikacji dawki.
• Dzieci: bezpieczeństwo stosowania i skuteczność u dzieci w wieku poniżej 15 lat nie zostały ustalone; nie można zalecić dawkowania.

Hepatotoksyczność, w tym choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD/SOS)

Zgłaszano hepatotoksyczność, w tym zagrażającą życiu, a niekiedy śmiertelną niewydolność wątroby oraz VOD/SOS. Dorośli pacjenci, którzy otrzymywali Mylotarg w monoterapii przed przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub po nim, oraz pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby są narażeni na zwiększone ryzyko VOD. Należy uważnie monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe: zwiększoną aktywność AlAT, AspAT, stężenie bilirubiny całkowitej i aktywność fosfatazy zasadowej (kontrolowane przed każdą dawką), bolesne powiększenie wątroby, szybki przyrost masy ciała i wodobrzusze. Monitorowanie samej bilirubiny całkowitej może nie wykryć wszystkich pacjentów z grupy ryzyka. Wyniki badań wątroby i objawy kliniczne należy monitorować częściej, gdy wyniki badań są nieprawidłowe, oraz uważnie po HSCT. W badaniu ALFA-0701 zalecano odstęp 2 miesięcy między ostatnią dawką leku Mylotarg a HSCT. Toksyczność wątrobowa może wymagać przerwania dawki lub zakończenia leczenia; u pacjenta z VOD/SOS należy przerwać podawanie leku Mylotarg i leczyć pacjenta zgodnie ze standardową praktyką medyczną.

Reakcje związane z wlewem, w tym anafilaksja

Wystąpiły reakcje związane z wlewem, w tym anafilaksja, a po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano śmiertelne reakcje na wlew. Objawy obejmują gorączkę i dreszcze oraz, rzadziej, niskie ciśnienie krwi, szybkie bicie serca i objawy ze strony układu oddechowego, najczęściej w ciągu pierwszych 24 godzin. Zaleca się premedykację. W ciężkich reakcjach, zwłaszcza przy duszności, skurczu oskrzeli lub klinicznie istotnym niedociśnieniu, wlew należy natychmiast przerwać, a pacjenta obserwować do całkowitego ustąpienia objawów. Należy poważnie rozważyć zaprzestanie leczenia, jeśli pojawią się objawy anafilaksji, w tym ciężkie objawy ze strony układu oddechowego lub klinicznie istotne niedociśnienie.

Mielosupresja, zakażenia i krwawienia

Zgłaszano neutropenię, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenię, gorączkę neutropeniczną, limfopenię i pancytopenię, w części przypadków zagrażające życiu lub śmiertelne, z zakażeniami i krwawieniami jako powikłaniami. Przed każdą dawką należy sprawdzić pełną morfologię krwi, a pacjentów obserwować pod kątem objawów zakażenia, krwawienia lub innych skutków mielosupresji, z rutynowym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Ciężkie zakażenie, krwawienie, ciężka neutropenia lub utrzymująca się małopłytkowość mogą wymagać opóźnienia dawki lub trwałego przerwania leczenia.

Zespół rozpadu guza

Zgłaszano zespół rozpadu guza, w tym przypadki śmiertelne powikłane ostrą niewydolnością nerek po wprowadzeniu do obrotu. W AML z hiperleukocytozą przed podaniem leku Mylotarg należy rozważyć redukcję liczby leukocytów hydroksykarbamidem lub leukaferezą, aby obniżyć liczbę krwinek białych poniżej 30 000/mm³. Pacjentów należy monitorować i leczyć zgodnie ze standardową praktyką, stosując nawodnienie i leki przeciw hiperurykemii (na przykład allopurynol lub rasburykazę) w celu zapobiegania hiperurykemii.

AML z cytogenetyką niekorzystnego ryzyka

Skuteczność wykazano u pacjentów z cytogenetyką korzystnego i pośredniego ryzyka, przy niepewności co do wielkości efektu w chorobie niekorzystnego ryzyka. Gdy dostępne będą wyniki badań cytogenetycznych, należy rozważyć, czy korzyść z kontynuacji leku Mylotarg nadal przeważa nad ryzykiem dla danego pacjenta.

Identyfikowalność

W przypadku tego biologicznego produktu leczniczego należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży w trakcie leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym lub partnerzy takich kobiet powinni stosować 2 metody skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 7 miesięcy (kobiety) lub 4 miesiące (mężczyźni) po ostatniej dawce.
• Ciąża: brak danych lub dane są ograniczone, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Leku Mylotarg nie wolno stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu; pacjentki należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo nic o przenikaniu do mleka ludzkiego. Kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po ostatniej dawce.
• Płodność: brak informacji u pacjentów; wyniki badań nieklinicznych sugerują, że płodność mężczyzn i kobiet może być zaburzona. Mężczyźni i kobiety powinni przed leczeniem zasięgnąć porady w zakresie ochrony płodności.

Sód

Każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy jest praktycznie wolna od sodu. Ponieważ produkt może być dalej przygotowywany z użyciem roztworów zawierających sód, należy uwzględnić całkowitą ilość sodu ze wszystkich źródeł.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mylotarg wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy, dlatego podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy zachować ostrożność.

Fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C, w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Łańcuch chłodniczy należy utrzymywać nieprzerwanie od dostawy do apteki szpitalnej. Rekonstytuowane i rozcieńczone roztwory są chronione przed światłem, zużywane natychmiast i nigdy nie zamrażane; dopuszczalne czasy przechowywania podano w części Okres ważności. Fiolka jest wykonana z bursztynowego szkła typu 1 z korkiem z gumy butylowej i uszczelnieniem zaciskowym z kapslem typu flip-off; każde opakowanie zawiera 1 fiolkę 5 mg.

5 lat dla nieotwartej fiolki. Jeśli rekonstytuowany lub rozcieńczony roztwór nie może zostać zużyty natychmiast: po rekonstytucji oryginalną fiolkę można przechowywać do 16 godzin w temperaturze 2–8 °C lub do 3 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 30 °C); rozcieńczony roztwór można przechowywać do 18 godzin w temperaturze 2–8 °C i do 6 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 30 °C). Czas w temperaturze pokojowej obejmuje przygotowanie rozcieńczonego roztworu, w razie potrzeby wyrównanie temperatury oraz podanie pacjentowi. SmPC zawiera dalsze szczegóły dotyczące postępowania z produktem.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx). Mylotarg podlega ograniczonej recepcie lekarskiej (Aneks II B) i jest podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, w warunkach z pełnym wyposażeniem do resuscytacji. Jako wlew dożylny podawany w szpitalu jest dostarczany do szpitala, który go podaje, z dostawą w łańcuchu chłodniczym (2–8 °C).