Гемтузумаб озогаміцин

Гемтузумаб озогаміцин — кон’югат антитіла з лікарським засобом, спрямований на CD33. Антитіло (гемтузумаб, гуманізований IgG4, вироблений у клітинах ссавців лінії NS0) розпізнає людський CD33 — білок адгезії, залежний від сіалової кислоти, який міститься на мієлоїдних лейкозних бластах і на незрілих нормальних клітинах мієломоноцитарного ряду, але не на нормальних гемопоетичних стовбурових клітинах. Воно ковалентно зв’язане через лінкер AcBut (4-(4-ацетилфенокси)бутанова кислота) з напівсинтетичною цитотоксичною природною сполукою N-ацетил-гамма-каліхеаміцином.

Механізм дії

• Націлювання: антитіло зв’язується з CD33 на лейкозних клітинах, і комплекс антитіло–CD33 поглинається клітиною.
• Вивільнення: всередині клітини лінкер розщеплюється шляхом гідролізу, вивільняючи N-ацетил-гамма-каліхеаміцин диметилгідразид.
• Пошкодження ДНК: активоване похідне каліхеаміцину зв’язується з ДНК та спричиняє дволанцюгові розриви ДНК, що призводить до зупинки клітинного циклу та апоптотичної загибелі клітини.
• Насичення CD33: у дослідженнях при рецидивному або рефрактерному ГМЛ майже максимальне периферичне насичення CD33 спостерігали за всіх рівнів доз від 2 мг/м² і вище, що дає підстави припускати: низької дози достатньо, щоб зв’язати всі доступні ділянки CD33.

Фармакокінетика

• Експозиція: після введення 3 мг/м² (до одного флакона 5 мг) у дні 1, 4 і 7 у дорослих із рецидивним або рефрактерним ГМЛ середньогеометричні AUC і пікова концентрація становили 461 500 пг·год/мл та 11 740 пг/мл для кон’югованого каліхеаміцину і 26 820 нг·год/мл та 585,6 нг/мл для загального антитіла hP67.6. Некон’югований каліхеаміцин визначити не вдалося, оскільки він нестабільний у плазмі.
• Розподіл: вивільнене похідне каліхеаміцину приблизно на 97 % зв’язане з білками плазми людини in vitro та є субстратом P-gp in vitro. Загальний об’єм розподілу антитіла становить близько 20 л.
• Метаболізм: очікується, що основним шляхом є гідролітичне вивільнення похідного каліхеаміцину, яке потім інтенсивно метаболізується, переважно шляхом неферментативного відновлення його дисульфідної групи. Очікується, що утворені метаболіти значно менш цитотоксичні.
• Виведення: гемтузумаб озогаміцин не піддається нирковому кліренсу. Параметри виведення див. у розділі 5.2 SmPC.
• Особливі групи пацієнтів: коригувати дозу в літніх пацієнтів або при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня не потрібно. Печінкова недостатність розглядається в наведених нижче правилах дозування.

• Раніше не лікований первинний (de novo) CD33-позитивний гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ): у комбінації з даунорубіцином і цитарабіном для пацієнтів віком 15 років і старше, за винятком гострого промієлоцитарного лейкозу (ГПЛ).
• Застосовується лише в пацієнтів, придатних для інтенсивної індукційної хіміотерапії.

• Гіперчутливість до гемтузумабу озогаміцину або до будь-якої з допоміжних речовин.

Профіль ґрунтується на дослідженні комбінованої терапії ALFA-0701, дослідженнях монотерапії (переважно при рецидивному ГМЛ) і досвіді постреєстраційного застосування. У ALFA-0701 клінічно значущими серйозними реакціями були гепатотоксичність, зокрема ВОХ/ССО (3,8 %), кровотеча (9,9 %), тяжка інфекція (41,2 %) та синдром лізису пухлини (1,5 %); найчастішими реакціями (понад 30 %) були кровотеча та інфекція. У дослідженнях монотерапії серйозні реакції також включали інфузійні реакції (2,5 %), тромбоцитопенію (21,7 %) та нейтропенію (34,3 %). Реакціями, які найчастіше призводили до остаточного припинення лікування в дослідженні комбінованої терапії, були тромбоцитопенія, ВОХ, кровотеча та інфекція.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (зокрема сепсис і бактеріємія, грибкові, бактеріальні, вірусні інфекції, інфекції шкіри, шлунково-кишкового тракту та дихальних шляхів), фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія, гіперглікемія, зниження апетиту, головний біль, тахікардія, кровотеча (зокрема кровотечі в центральній нервовій системі, шлунково-кишкові, підшкірні кровотечі та носова кровотеча), артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, задишка, блювання, діарея, біль у животі, нудота, стоматит, закреп, підвищення активності трансаміназ, гіпербілірубінемія, висип, гарячка, набряки, втомлюваність, озноб, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові. У дослідженні комбінованої терапії лабораторні зміни також були дуже частими: зниження гемоглобіну, тромбоцитів, лейкоцитів, лімфоцитів і нейтрофілів, підвищення АСТ, АЛТ, лужної фосфатази та білірубіну, подовження протромбінового часу та активованого часткового тромбопластинового часу, а також гіперурикемія.

Часті (≥1/100 до <1/10): панцитопенія, лімфопенія, інфузійна реакція, синдром лізису пухлини, асцит, диспепсія, езофагіт, венооклюзійна хвороба печінки, гепатомегалія, жовтяниця, порушення функції печінки, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, еритема, свербіж, поліорганна недостатність, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): печінкова недостатність і синдром Бадда-Кіарі (поодинокі випадки).

Частота невідома: інтерстиціальна пневмонія, нейтропенічний коліт і геморагічний цистит (деякі зі смертельним наслідком), а також, за даними постреєстраційних повідомлень, грибкові інфекції легень (зокрема легеневий мікоз і пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та бактеріальні інфекції, такі як інфекція Stenotrophomonas.

До серйозних реакцій, на які слід звертати увагу, належать гепатотоксичність із ВОХ/ССО (зареєстрована в 4,6 % пацієнтів у дослідженні комбінованої терапії, 2 випадки зі смертельним наслідком), кровотеча (смертельна внутрішньочерепна або субдуральна кровотеча в 2,3 %), тяжка інфекція, інфузійні реакції, зокрема анафілаксія, та синдром лізису пухлини.

• Клінічних досліджень лікарських взаємодій гемтузумабу озогаміцину не проводили.
• In vitro похідне каліхеаміцину метаболізується переважно шляхом неферментативного відновлення, тому інгібітори або індуктори ферментів цитохрому P450 чи UGT навряд чи змінять його експозицію. In vitro воно є субстратом P-gp.
• Популяційний фармакокінетичний аналіз прогнозує відсутність клінічно значущих змін фармакокінетики антитіла або некон’югованого каліхеаміцину при комбінації з гідроксикарбамідом, даунорубіцином і цитарабіном.

Mylotarg вводять під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, в умовах, де негайно доступні всі засоби реанімації. Його застосовують лише в пацієнтів, придатних для інтенсивної індукційної хіміотерапії. Перед використанням препарат відновлюють і розводять (див. розділ 6.6 SmPC) та вводять внутрішньовенно інфузійно протягом 2 годин за ретельного контролю пульсу, артеріального тиску й температури. Його ні в якому разі не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Премедикація та профілактика

• За 1 годину до кожної дози рекомендовано кортикостероїд, антигістамінний препарат і парацетамол для полегшення симптомів, пов’язаних з інфузією.
• Слід вжити заходів проти гіперурикемії, пов’язаної з лізисом пухлини (гідратація, протигіперурикемічні або інші засоби).
• При гіперлейкоцитарному ГМЛ (кількість лейкоцитів 30 000/мм³ або більше) для зниження кількості лейкоцитів за 48 годин до Mylotarg рекомендовано циторедукцію лейкоферезом, пероральним гідроксикарбамідом або цитарабіном із гідроксикарбамідом чи без нього. Якщо з цією метою застосовують цитарабін при раніше не лікованому первинному захворюванні на тлі комбінованої терапії, діє змінена схема: Mylotarg 3 мг/м² у дні 3, 6 і 9, даунорубіцин 60 мг/м²/добу в дні 3–5, цитарабін 200 мг/м²/добу в дні 1–7 і гідроксикарбамід у день 1 відповідно до стандартної практики.

Рекомендована доза

• Індукція: Mylotarg 3 мг/м²/дозу (максимум до одного флакона 5 мг) протягом 2 годин у дні 1, 4 і 7, з даунорубіцином 60 мг/м²/добу протягом 30 хвилин у дні 1–3 та цитарабіном 200 мг/м²/добу у вигляді безперервної інфузії в дні 1–7.
• Друга індукція, за потреби: без Mylotarg. Даунорубіцин 35 мг/м²/добу в дні 1 і 2 та цитарабін 1 г/м² кожні 12 годин лише в дні 1–3.
• Консолідація: для пацієнтів у повній ремісії після індукції (менше 5 % бластів у нормоклітинному кістковому мозку, нейтрофіли вище 1,0 × 10⁹/л і тромбоцити 100 × 10⁹/л або більше без трансфузії) до 2 курсів Mylotarg 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг, протягом 2 годин) у день 1, з даунорубіцином 60 мг/м² протягом 1 дня (перший курс) або 2 днів (другий курс) та цитарабіном 1 г/м² кожні 12 годин протягом 2 годин у дні 1–4.

Зміни дози

• Персистувальна тромбоцитопенія (тромбоцити нижче 100 000/мм³ на запланований початок консолідації): відкласти консолідацію. Якщо тромбоцити досягають 100 000/мм³ або більше протягом 14 днів, розпочати консолідацію, як зазначено вище. Якщо вони досягають 50 000/мм³ або більше, але залишаються нижче 100 000/мм³ протягом 14 днів, Mylotarg повторно не вводити; консолідація складається лише з даунорубіцину та цитарабіну. Якщо вони залишаються нижче 50 000/мм³ понад 14 днів, консолідацію переглядають і виконують аспірацію кісткового мозку.
• Персистувальна нейтропенія: якщо нейтрофіли не відновлюються вище 500/мм³ протягом 14 днів після запланованого початку циклу консолідації, припинити Mylotarg і не вводити Mylotarg під час консолідації.
• ВОХ/ССО: припинити Mylotarg.
• Загальний білірубін вище 2 × ВМН та АСТ і/або АЛТ вище 2,5 × ВМН: відкласти Mylotarg до того часу, поки перед кожною дозою білірубін не стане рівним 2 × ВМН або нижчим, а АСТ і АЛТ — 2,5 × ВМН або нижчими. Розглянути можливість пропуску запланованої дози, якщо затримка між послідовними інфузіями перевищує 2 дні.
• Інфузійні реакції: перервати інфузію, провести відповідне лікування й відновити після повного зникнення симптомів. Розглянути остаточне припинення при тяжких або життєзагрозливих реакціях.
• Інша тяжка або життєзагрозлива негематологічна токсичність: відкласти Mylotarg до відновлення до легкого ступеня або нижче; розглянути можливість пропуску запланованої дози, якщо затримка між послідовними інфузіями перевищує 2 дні.

Особливі групи пацієнтів

• Печінкова недостатність: початкову дозу не змінюють, якщо загальний білірубін не перевищує 2 × ВМН, а АСТ/АЛТ — 2,5 × ВМН; кожну дозу відкладають до досягнення цих меж.
• Ниркова недостатність: коригування не потрібне при легкому та середньому ступені; при тяжкому ступені не досліджувався.
• Літні пацієнти (65 років і старші): коригування дози не потрібне.
• Діти: безпеку та ефективність у дітей віком до 15 років не встановлено; рекомендувати режим дозування не можна.

Гепатотоксичність, зокрема венооклюзійна хвороба (ВОХ/ССО)

Повідомлялося про гепатотоксичність, зокрема життєзагрозливу, а іноді й смертельну печінкову недостатність та ВОХ/ССО. Дорослі пацієнти, які отримували Mylotarg як монотерапію до або після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), а також пацієнти з печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня мають підвищений ризик ВОХ. Необхідно ретельно контролювати ознаки та симптоми: підвищення АЛТ, АСТ, загального білірубіну та лужної фосфатази (перевіряються перед кожною дозою), болючу гепатомегалію, швидке збільшення маси тіла й асцит. Контроль лише загального білірубіну може не виявити всіх пацієнтів групи ризику. Печінкові проби та клінічні ознаки слід контролювати частіше за відхилень у результатах і ретельно після ТГСК. У дослідженні ALFA-0701 рекомендували інтервал у 2 місяці між останньою дозою Mylotarg і ТГСК. Токсичне ураження печінки може вимагати перерви у введенні або припинення препарату; у пацієнта з ВОХ/ССО Mylotarg слід припинити, а пацієнта лікувати відповідно до стандартної медичної практики.

Інфузійні реакції, зокрема анафілаксія

Спостерігалися інфузійні реакції, зокрема анафілаксія, а після реєстрації повідомлялося про смертельні інфузійні реакції. Ознаки включають гарячку й озноб та, рідше, низький артеріальний тиск, прискорене серцебиття та респіраторні симптоми, переважно протягом перших 24 годин. Рекомендовано премедикацію. При тяжких реакціях, особливо при задишці, бронхоспазмі або клінічно значущій артеріальній гіпотензії, інфузію слід негайно перервати, а за пацієнтом спостерігати до повного зникнення симптомів. Слід наполегливо розглянути припинення препарату, якщо з’являються ознаки анафілаксії, зокрема тяжкі респіраторні симптоми або клінічно значуща артеріальна гіпотензія.

Мієлосупресія, інфекції та кровотечі

Повідомлялося про нейтропенію, тромбоцитопенію, анемію, лейкопенію, фебрильну нейтропенію, лімфопенію та панцитопенію, деякі з них були життєзагрозливими або смертельними, з інфекціями та кровотечами як ускладненнями. Перед кожною дозою необхідно перевіряти загальний аналіз крові, а за пацієнтами спостерігати щодо ознак інфекції, кровотечі чи інших проявів мієлосупресії, здійснюючи рутинний клінічний і лабораторний контроль під час лікування та після нього. Тяжка інфекція, кровотеча, тяжка нейтропенія або персистувальна тромбоцитопенія можуть вимагати затримки введення дози або остаточного припинення.

Синдром лізису пухлини

Повідомлялося про синдром лізису пухлини, зокрема про смертельні випадки, ускладнені гострою нирковою недостатністю, після реєстрації. При гіперлейкоцитарному ГМЛ перед Mylotarg слід розглянути лейкоредукцію гідроксикарбамідом або лейкоферезом, щоб знизити кількість лейкоцитів нижче 30 000/мм³. За пацієнтами слід спостерігати й лікувати їх відповідно до стандартної практики, застосовуючи гідратацію та протигіперурикемічні засоби (наприклад, алопуринол або расбуриказу) для профілактики гіперурикемії.

ГМЛ з несприятливим цитогенетичним ризиком

Ефективність була продемонстрована в пацієнтів із сприятливим і проміжним цитогенетичним ризиком, при цьому залишається невизначеність щодо величини ефекту при захворюванні з несприятливим ризиком. Коли стають доступними результати цитогенетичного дослідження, слід оцінити, чи користь від продовження Mylotarg усе ще переважає ризики для конкретного пацієнта.

Відстежуваність

Для цього біологічного лікарського засобу необхідно чітко реєструвати назву та номер серії введеного препарату.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам дітородного віку слід уникати вагітності під час лікування. Жінки дітородного віку або партнери таких жінок мають використовувати 2 методи ефективної контрацепції під час лікування та щонайменше 7 місяців (жінки) або 4 місяці (чоловіки) після останньої дози.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені, а дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Mylotarg не можна застосовувати під час вагітності, якщо користь для матері не перевищує ризик для плода; пацієнток необхідно інформувати про потенційну небезпеку.
• Годування груддю: про проникнення в грудне молоко нічого не відомо. Жінкам не слід годувати груддю під час лікування та щонайменше 1 місяць після останньої дози.
• Фертильність: даних у пацієнтів немає; доклінічні дані дають підстави припускати, що чоловіча та жіноча фертильність може бути порушена. Чоловікам і жінкам слід до початку лікування отримати консультацію щодо збереження фертильності.

Натрій

Кожна доза містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто по суті не містить натрію. Оскільки препарат може додатково готуватися з використанням розчинів, що містять натрій, слід враховувати загальну кількість натрію з усіх джерел.

Вплив на керування транспортними засобами

Mylotarg має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Можуть виникати втомлюваність, запаморочення та головний біль, тому під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами необхідна обережність.

Флакони зберігають у холодильнику за температури 2–8 °C в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Холодовий ланцюг слід підтримувати без розривів від постачання до лікарняної аптеки. Відновлені та розведені розчини захищають від світла, використовують негайно й ніколи не заморожують; допустимий час зберігання вказано в розділі «Термін придатності». Флакон виготовлено з бурштинового скла типу 1 з бутилкаучуковою пробкою та обтискним ковпачком із відкидною кришкою; кожна картонна упаковка містить 1 флакон по 5 мг.

5 років для нерозкритого флакона. Якщо відновлений або розведений розчин не можна використати негайно: після відновлення вихідний флакон можна зберігати до 16 годин за температури 2–8 °C або до 3 годин за кімнатної температури (нижче 30 °C); розведений розчин можна зберігати до 18 годин за температури 2–8 °C і до 6 годин за кімнатної температури (нижче 30 °C). Час за кімнатної температури включає приготування розведеного розчину, за потреби зрівноваження та введення пацієнту. Докладніші відомості щодо поводження з препаратом наведено в SmPC.

Лише за рецептом (Rx). Mylotarg підлягає обмеженому медичному призначенню (Додаток II B) і вводиться під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів, в умовах, де доступні всі засоби реанімації. Оскільки це внутрішньовенна інфузія, яку проводять у лікарні, він постачається до лікарні, яка його вводить, з доставкою в холодовому ланцюгу (2–8 °C).