Гемтузумаб озогамицин

Гемтузумаб озогамицин — конъюгат антитела с лекарственным средством, направленный на CD33. Антитело (гемтузумаб, гуманизированный IgG4, полученный в клетках млекопитающих линии NS0) распознаёт человеческий CD33 — адгезионный белок, зависящий от сиаловой кислоты, который обнаруживается на миелоидных лейкозных бластах и на незрелых нормальных клетках миеломоноцитарного ряда, но не на нормальных гемопоэтических стволовых клетках. Оно ковалентно связано через линкер AcBut (4-(4-ацетилфенокси)бутановая кислота) с полусинтетическим цитотоксическим природным соединением N-ацетил-гамма-калихеамицином.

Механизм действия

• Нацеливание: антитело связывается с CD33 на лейкозных клетках, и комплекс антитело–CD33 поглощается клеткой.
• Высвобождение: внутри клетки линкер расщепляется путём гидролиза, высвобождая N-ацетил-гамма-калихеамицин диметилгидразид.
• Повреждение ДНК: активированное производное калихеамицина связывается с ДНК и вызывает двуцепочечные разрывы ДНК, что приводит к остановке клеточного цикла и апоптотической гибели клетки.
• Насыщение CD33: в исследованиях при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ почти максимальное периферическое насыщение CD33 наблюдалось при всех уровнях доз от 2 мг/м² и выше, что позволяет предположить: низкой дозы достаточно, чтобы связать все доступные участки CD33.

Фармакокинетика

• Экспозиция: после введения 3 мг/м² (до одного флакона 5 мг) в дни 1, 4 и 7 у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ среднегеометрические AUC и пиковая концентрация составили 461 500 пг·ч/мл и 11 740 пг/мл для конъюгированного калихеамицина и 26 820 нг·ч/мл и 585,6 нг/мл для общего антитела hP67.6. Неконъюгированный калихеамицин определить не удалось, так как он нестабилен в плазме.
• Распределение: высвобожденное производное калихеамицина in vitro примерно на 97 % связано с белками плазмы человека и in vitro является субстратом P-gp. Общий объём распределения антитела составляет около 20 л.
• Метаболизм: основным путём, как ожидается, является гидролитическое высвобождение производного калихеамицина, которое затем подвергается интенсивному метаболизму, главным образом путём неферментативного восстановления его дисульфидной группы. Образующиеся метаболиты, как ожидается, значительно менее цитотоксичны.
• Выведение: гемтузумаб озогамицин не подвергается почечному клиренсу. Параметры выведения см. в разделе 5.2 SmPC.
• Особые группы пациентов: коррекция дозы не требуется у пожилых пациентов и при почечной недостаточности лёгкой и средней степени. Печёночная недостаточность рассматривается в приведённых ниже правилах дозирования.

• Ранее не леченный первичный (de novo) CD33-положительный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): в комбинации с даунорубицином и цитарабином для пациентов в возрасте 15 лет и старше, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ).
• Применяется только у пациентов, подходящих для интенсивной индукционной химиотерапии.

• Гиперчувствительность к гемтузумабу озогамицину или к любому из вспомогательных веществ.

Профиль основан на исследовании комбинированной терапии ALFA-0701, исследованиях монотерапии (преимущественно при рецидивирующем ОМЛ) и опыте пострегистрационного применения. В ALFA-0701 клинически значимыми серьёзными реакциями были гепатотоксичность, включая ВОБ/ССО (3,8 %), кровотечение (9,9 %), тяжёлая инфекция (41,2 %) и синдром лизиса опухоли (1,5 %); наиболее частыми реакциями (более 30 %) были кровотечение и инфекция. В исследованиях монотерапии серьёзные реакции также включали инфузионные реакции (2,5 %), тромбоцитопению (21,7 %) и нейтропению (34,3 %). Реакциями, чаще всего приводившими к окончательной отмене препарата в исследовании комбинированной терапии, были тромбоцитопения, ВОБ, кровотечение и инфекция.

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая сепсис и бактериемию, грибковые, бактериальные, вирусные инфекции, инфекции кожи, желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей), фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения, гипергликемия, снижение аппетита, головная боль, тахикардия, кровотечение (включая кровотечения в центральной нервной системе, желудочно-кишечные, подкожные кровотечения и носовое кровотечение), артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, одышка, рвота, диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, запор, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, сыпь, лихорадка, отёки, утомляемость, озноб, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови. В исследовании комбинированной терапии лабораторные изменения также были очень частыми: снижение гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов, повышение АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина, удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперурикемия.

Частые (≥1/100 до <1/10): панцитопения, лимфопения, инфузионная реакция, синдром лизиса опухоли, асцит, диспепсия, эзофагит, веноокклюзионная болезнь печени, гепатомегалия, желтуха, нарушение функции печени, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, эритема, зуд, полиорганная недостаточность, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): печёночная недостаточность и синдром Бадда-Киари (единичные случаи).

Частота неизвестна: интерстициальная пневмония, нейтропенический колит и геморрагический цистит (некоторые со смертельным исходом), а также, по данным пострегистрационных сообщений, грибковые инфекции лёгких (включая лёгочный микоз и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii) и бактериальные инфекции, такие как инфекция Stenotrophomonas.

К серьёзным реакциям, на которые следует обращать внимание, относятся гепатотоксичность с ВОБ/ССО (зарегистрирована у 4,6 % пациентов в исследовании комбинированной терапии, 2 случая со смертельным исходом), кровотечение (смертельное внутричерепное или субдуральное кровотечение у 2,3 %), тяжёлая инфекция, инфузионные реакции, включая анафилаксию, и синдром лизиса опухоли.

• Клинических исследований лекарственных взаимодействий гемтузумаба озогамицина не проводилось.
• In vitro производное калихеамицина метаболизируется главным образом путём неферментативного восстановления, поэтому ингибиторы или индукторы ферментов цитохрома P450 или UGT вряд ли изменят его экспозицию. In vitro оно является субстратом P-gp.
• Популяционный фармакокинетический анализ прогнозирует отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики антитела или неконъюгированного калихеамицина при комбинации с гидроксикарбамидом, даунорубицином и цитарабином.

Mylotarg вводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, в условиях, где немедленно доступны все средства реанимации. Он применяется только у пациентов, подходящих для интенсивной индукционной химиотерапии. Перед использованием препарат восстанавливают и разводят (см. раздел 6.6 SmPC) и вводят внутривенно инфузионно в течение 2 часов при тщательном контроле пульса, артериального давления и температуры. Его ни в коем случае нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно.

Премедикация и профилактика

• За 1 час до каждой дозы рекомендуются кортикостероид, антигистаминный препарат и парацетамол для облегчения симптомов, связанных с инфузией.
• Следует принять меры против гиперурикемии, связанной с лизисом опухоли (гидратация, противогиперурикемические или другие средства).
• При гиперлейкоцитарном ОМЛ (число лейкоцитов 30 000/мм³ или более) для снижения числа лейкоцитов за 48 часов до Mylotarg рекомендуется циторедукция лейкаферезом, пероральным гидроксикарбамидом либо цитарабином с гидроксикарбамидом или без него. Если для этого используется цитарабин при ранее не леченном первичном заболевании на фоне комбинированной терапии, применяется изменённая схема: Mylotarg 3 мг/м² в дни 3, 6 и 9, даунорубицин 60 мг/м²/сут в дни 3–5, цитарабин 200 мг/м²/сут в дни 1–7 и гидроксикарбамид в день 1 в соответствии со стандартной практикой.

Рекомендуемая доза

• Индукция: Mylotarg 3 мг/м²/доза (максимум до одного флакона 5 мг) в течение 2 часов в дни 1, 4 и 7, с даунорубицином 60 мг/м²/сут в течение 30 минут в дни 1–3 и цитарабином 200 мг/м²/сут в виде непрерывной инфузии в дни 1–7.
• Вторая индукция, при необходимости: без Mylotarg. Даунорубицин 35 мг/м²/сут в дни 1 и 2 и цитарабин 1 г/м² каждые 12 часов только в дни 1–3.
• Консолидация: для пациентов в полной ремиссии после индукции (менее 5 % бластов в нормоклеточном костном мозге, нейтрофилы выше 1,0 × 10⁹/л и тромбоциты 100 × 10⁹/л или более без трансфузии) до 2 курсов Mylotarg 3 мг/м² (максимум один флакон 5 мг, в течение 2 часов) в день 1, с даунорубицином 60 мг/м² в течение 1 дня (первый курс) или 2 дней (второй курс) и цитарабином 1 г/м² каждые 12 часов в течение 2 часов в дни 1–4.

Изменения дозы

• Персистирующая тромбоцитопения (тромбоциты ниже 100 000/мм³ к запланированному началу консолидации): отложить консолидацию. Если тромбоциты достигают 100 000/мм³ или более в течение 14 дней, начать консолидацию, как указано выше. Если они достигают 50 000/мм³ или более, но остаются ниже 100 000/мм³ в течение 14 дней, Mylotarg повторно не вводить; консолидация состоит только из даунорубицина и цитарабина. Если они остаются ниже 50 000/мм³ более 14 дней, консолидацию пересматривают и выполняют аспирацию костного мозга.
• Персистирующая нейтропения: если нейтрофилы не восстанавливаются выше 500/мм³ в течение 14 дней после запланированного начала цикла консолидации, прекратить Mylotarg и не вводить Mylotarg при консолидации.
• ВОБ/ССО: прекратить Mylotarg.
• Общий билирубин выше 2 × ВГН и АСТ и/или АЛТ выше 2,5 × ВГН: отложить Mylotarg до тех пор, пока перед каждой дозой билирубин не станет равным 2 × ВГН или ниже, а АСТ и АЛТ — 2,5 × ВГН или ниже. Рассмотреть возможность пропуска запланированной дозы, если задержка между последовательными инфузиями превышает 2 дня.
• Инфузионные реакции: прервать инфузию, провести соответствующее лечение и возобновить после полного разрешения симптомов. Рассмотреть окончательную отмену при тяжёлых или угрожающих жизни реакциях.
• Другая тяжёлая или угрожающая жизни негематологическая токсичность: отложить Mylotarg до восстановления до лёгкой степени или ниже; рассмотреть возможность пропуска запланированной дозы, если задержка между последовательными инфузиями превышает 2 дня.

Особые группы пациентов

• Печёночная недостаточность: изменение начальной дозы не требуется, если общий билирубин не выше 2 × ВГН, а АСТ/АЛТ не выше 2,5 × ВГН; каждую дозу откладывают до достижения этих пределов.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой и средней степени; при тяжёлой степени не изучался.
• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется.
• Дети: безопасность и эффективность у детей младше 15 лет не установлены; рекомендовать режим дозирования нельзя.

Гепатотоксичность, включая веноокклюзионную болезнь (ВОБ/ССО)

Сообщалось о гепатотоксичности, включая угрожающую жизни, а иногда и смертельную печёночную недостаточность и ВОБ/ССО. Взрослые пациенты, получавшие Mylotarg в качестве монотерапии до или после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), а также пациенты с печёночной недостаточностью средней или тяжёлой степени подвергаются повышенному риску ВОБ. Необходимо тщательно контролировать признаки и симптомы: повышение АЛТ, АСТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы (проверяются перед каждой дозой), болезненную гепатомегалию, быстрый набор массы тела и асцит. Контроль одного лишь общего билирубина может не выявить всех пациентов группы риска. Показатели функции печени и клинические признаки следует контролировать чаще при отклонениях в анализах и тщательно после ТГСК. В исследовании ALFA-0701 рекомендовался интервал в 2 месяца между последней дозой Mylotarg и ТГСК. Токсическое поражение печени может потребовать прерывания введения или отмены препарата; у пациента с ВОБ/ССО Mylotarg следует отменить, а пациента лечить в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Инфузионные реакции, включая анафилаксию

Отмечались инфузионные реакции, включая анафилаксию, а после регистрации сообщалось о смертельных инфузионных реакциях. Признаки включают лихорадку и озноб и, реже, снижение артериального давления, учащённое сердцебиение и респираторные симптомы, чаще всего в течение первых 24 часов. Рекомендуется премедикация. При тяжёлых реакциях, особенно при одышке, бронхоспазме или клинически значимой артериальной гипотензии, инфузию следует немедленно прервать, а за пациентом наблюдать до полного разрешения симптомов. Следует настоятельно рассмотреть отмену препарата при появлении признаков анафилаксии, включая тяжёлые респираторные симптомы или клинически значимую артериальную гипотензию.

Миелосупрессия, инфекции и кровотечения

Сообщалось о нейтропении, тромбоцитопении, анемии, лейкопении, фебрильной нейтропении, лимфопении и панцитопении, в некоторых случаях угрожавших жизни или смертельных, с инфекциями и кровотечениями в качестве осложнений. Перед каждой дозой необходимо проверять развёрнутый анализ крови, а за пациентами наблюдать на предмет признаков инфекции, кровотечения или других проявлений миелосупрессии, проводя регулярный клинический и лабораторный контроль во время лечения и после него. Тяжёлая инфекция, кровотечение, тяжёлая нейтропения или персистирующая тромбоцитопения могут потребовать задержки введения дозы или окончательной отмены.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли, включая смертельные случаи, осложнённые острой почечной недостаточностью, после регистрации. При гиперлейкоцитарном ОМЛ перед Mylotarg следует рассмотреть лейкоредукцию гидроксикарбамидом или лейкаферезом, чтобы снизить число лейкоцитов ниже 30 000/мм³. За пациентами следует наблюдать и лечить их в соответствии со стандартной практикой, применяя гидратацию и противогиперурикемические средства (например, аллопуринол или расбуриказу) для профилактики гиперурикемии.

ОМЛ с неблагоприятным цитогенетическим риском

Эффективность была показана у пациентов с благоприятным и промежуточным цитогенетическим риском, при этом остаётся неопределённость в отношении величины эффекта при заболевании с неблагоприятным риском. Когда становятся доступными результаты цитогенетического исследования, следует оценить, по-прежнему ли польза от продолжения Mylotarg превосходит риски для конкретного пациента.

Прослеживаемость

Для этого биологического лекарственного препарата необходимо чётко регистрировать наименование и номер серии введённого препарата.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения. Женщины детородного возраста или партнёры таких женщин должны использовать 2 метода эффективной контрацепции во время лечения и в течение не менее 7 месяцев (женщины) или 4 месяцев (мужчины) после последней дозы.
• Беременность: данных нет или они ограничены, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Mylotarg нельзя применять при беременности, если польза для матери не превышает риск для плода; пациентов необходимо информировать о потенциальной опасности.
• Грудное вскармливание: о проникновении в грудное молоко ничего не известно. Женщинам не следует кормить грудью во время лечения и в течение не менее 1 месяца после последней дозы.
• Фертильность: данных у пациентов нет; доклинические данные позволяют предположить, что мужская и женская фертильность может быть нарушена. Мужчинам и женщинам следует до начала лечения получить консультацию по сохранению фертильности.

Натрий

Каждая доза содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия. Поскольку препарат может дополнительно готовиться с использованием растворов, содержащих натрий, следует учитывать общее количество натрия из всех источников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Mylotarg умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Могут возникать утомляемость, головокружение и головная боль, поэтому при управлении транспортными средствами или работе с механизмами необходима осторожность.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Холодовую цепь следует соблюдать без перерывов от поставки до больничной аптеки. Восстановленные и разведённые растворы защищают от света, используют немедленно и никогда не замораживают; допустимое время хранения указано в разделе «Срок годности». Флакон изготовлен из янтарного стекла типа 1 с бутилкаучуковой пробкой и обжимным колпачком с откидной крышкой; в каждой картонной упаковке содержится 1 флакон по 5 мг.

5 лет для невскрытого флакона. Если восстановленный или разведённый раствор нельзя использовать немедленно: после восстановления исходный флакон можно хранить до 16 часов при 2–8 °C или до 3 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C); разведённый раствор можно хранить до 18 часов при 2–8 °C и до 6 часов при комнатной температуре (ниже 30 °C). Время при комнатной температуре включает приготовление разведённого раствора, при необходимости уравновешивание и введение пациенту. Более подробные сведения о работе с препаратом приведены в SmPC.

Только по рецепту (Rx). Mylotarg подлежит ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B) и вводится под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных препаратов, в условиях, где доступны все средства реанимации. Поскольку это внутривенная инфузия, проводимая в больнице, он поставляется в больницу, которая его вводит, с доставкой в холодовой цепи (2–8 °C).