Gemtuzumab ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro CD33. L’anticorpo (gemtuzumab, una IgG4 umanizzata prodotta in cellule NS0 di mammifero) riconosce il CD33 umano, una proteina di adesione dipendente dall’acido sialico presente sui blasti leucemici mieloidi e sulle cellule normali immature della linea mielomonocitica, ma non sulle normali cellule staminali ematopoietiche. È legato in modo covalente, tramite un linker AcBut (acido 4-(4-acetilfenossi)butanoico), al prodotto naturale citotossico semisintetico N-acetil gamma calicheamicina.

Meccanismo d’azione

• Riconoscimento del bersaglio: l’anticorpo si lega a CD33 sulle cellule leucemiche e il complesso anticorpo–CD33 viene internalizzato.
• Rilascio: all’interno della cellula il linker viene scisso per idrolisi, con rilascio di N-acetil gamma calicheamicina dimetilidrazide.
• Danno al DNA: il derivato attivato della calicheamicina si lega al DNA e induce rotture del DNA a doppio filamento, con arresto del ciclo cellulare e morte cellulare apoptotica.
• Saturazione di CD33: negli studi sulla LMA recidivante o refrattaria è stata osservata una saturazione periferica di CD33 quasi massimale a tutti i livelli di dose pari o superiori a 2 mg/m², il che suggerisce che una dose bassa sia sufficiente per legare tutti i siti CD33 disponibili.

Farmacocinetica

• Esposizione: dopo 3 mg/m² (fino a un flaconcino da 5 mg) nei giorni 1, 4 e 7 in adulti con LMA recidivante o refrattaria, l’AUC media geometrica e la concentrazione di picco sono risultate pari a 461.500 pg·h/ml e 11.740 pg/ml per la calicheamicina coniugata e a 26.820 ng·h/ml e 585,6 ng/ml per l’anticorpo hP67.6 totale. La calicheamicina non coniugata non ha potuto essere riportata perché è instabile nel plasma.
• Distribuzione: il derivato rilasciato della calicheamicina è legato per circa il 97% alle proteine plasmatiche umane in vitro ed è un substrato della P-gp in vitro. Il volume di distribuzione totale dell’anticorpo è di circa 20 l.
• Metabolismo: la via principale dovrebbe essere il rilascio idrolitico del derivato della calicheamicina, che viene poi ampiamente metabolizzato, principalmente mediante riduzione non enzimatica del suo gruppo disolfuro. I metaboliti risultanti dovrebbero essere molto meno citotossici.
• Eliminazione: gemtuzumab ozogamicin non subisce clearance renale. Per i parametri di eliminazione vedere il paragrafo 5.2 dell’RCP.
• Popolazioni speciali: nessun aggiustamento della dose negli anziani o nella compromissione renale da lieve a moderata. La compromissione epatica è trattata nelle regole di dosaggio riportate di seguito.

• Leucemia mieloide acuta (LMA) de novo CD33-positiva non precedentemente trattata: in associazione con daunorubicina e citarabina, per pazienti di età pari o superiore a 15 anni, ad eccezione della leucemia promielocitica acuta (LPA).
• Viene utilizzato solo in pazienti idonei alla chemioterapia di induzione intensiva.

• Ipersensibilità a gemtuzumab ozogamicin o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Il profilo si basa sullo studio di associazione ALFA-0701, su studi in monoterapia (soprattutto nella LMA recidivante) e sull’esperienza successiva alla commercializzazione. In ALFA-0701 le reazioni gravi clinicamente rilevanti sono state epatotossicità, compresa la VOD/SOS (3,8%), emorragia (9,9%), infezione grave (41,2%) e sindrome da lisi tumorale (1,5%); le reazioni più comuni (oltre il 30%) sono state emorragia e infezione. Negli studi in monoterapia le reazioni gravi hanno incluso anche reazioni correlate all’infusione (2,5%), trombocitopenia (21,7%) e neutropenia (34,3%). Le reazioni che più spesso hanno portato alla sospensione definitiva nello studio di associazione sono state trombocitopenia, VOD, emorragia e infezione.

Molto comuni (≥1/10): infezione (comprese sepsi e batteriemia, infezioni fungine, batteriche, virali, cutanee, gastrointestinali e delle vie respiratorie), neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, cefalea, tachicardia, emorragia (compresa emorragia del sistema nervoso centrale, gastrointestinale, sottocutanea ed epistassi), ipotensione, ipertensione, dispnea, vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, stomatite, stipsi, aumento delle transaminasi, iperbilirubinemia, rash, piressia, edema, affaticamento, brividi, aumento della lattato deidrogenasi ematica. Nello studio di associazione anche le alterazioni di laboratorio sono state molto comuni: riduzione di emoglobina, piastrine, globuli bianchi, linfociti e neutrofili, aumento di AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina, prolungamento del tempo di protrombina e del tempo di tromboplastina parziale attivata e iperuricemia.

Comuni (≥1/100, <1/10): pancitopenia, linfopenia, reazione correlata all’infusione, sindrome da lisi tumorale, ascite, dispepsia, esofagite, malattia veno-occlusiva epatica, epatomegalia, ittero, funzionalità epatica anormale, aumento della gamma-glutamiltransferasi, eritema, prurito, insufficienza multiorgano, aumento della fosfatasi alcalina ematica.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza epatica e sindrome di Budd-Chiari (casi singoli).

Non nota: polmonite interstiziale, colite neutropenica e cistite emorragica (alcune con esito fatale) e, da segnalazioni successive alla commercializzazione, infezioni fungine polmonari (comprese micosi polmonare e polmonite da Pneumocystis jirovecii) e infezioni batteriche come l’infezione da Stenotrophomonas.

Le reazioni gravi da tenere sotto controllo sono epatotossicità con VOD/SOS (segnalata nel 4,6% dei pazienti nello studio di associazione, 2 fatali), emorragia (emorragia intracranica o subdurale fatale nel 2,3%), infezione grave, reazioni correlate all’infusione compresa l’anafilassi e sindrome da lisi tumorale.

• Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica con gemtuzumab ozogamicin.
• In vitro il derivato della calicheamicina viene metabolizzato principalmente mediante riduzione non enzimatica, pertanto è improbabile che inibitori o induttori del citocromo P450 o degli enzimi UGT ne modifichino l’esposizione. È un substrato della P-gp in vitro.
• L’analisi farmacocinetica di popolazione prevede che non vi siano variazioni clinicamente significative della farmacocinetica dell’anticorpo o della calicheamicina non coniugata in associazione a idrossicarbamide, daunorubicina e citarabina.

Mylotarg viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili tutte le strutture per la rianimazione. Viene utilizzato solo in pazienti idonei alla chemioterapia di induzione intensiva. Viene ricostituito e diluito prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP) e infuso per via endovenosa nell’arco di 2 ore con attento monitoraggio di polso, pressione arteriosa e temperatura. Non deve mai essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o bolo.

Premedicazione e profilassi

• Si raccomandano un corticosteroide, un antistaminico e paracetamolo 1 ora prima di ogni dose, per attenuare i sintomi correlati all’infusione.
• Devono essere adottate misure contro l’iperuricemia correlata alla lisi tumorale (idratazione, agenti antiperuricemici o altri agenti).
• Nella LMA iperleucocitaria (conta dei leucociti di 30.000/mm³ o più) si raccomanda la citoriduzione con leucaferesi, idrossicarbamide per via orale o citarabina con o senza idrossicarbamide per ridurre la conta dei globuli bianchi 48 ore prima di Mylotarg. Se a tale scopo si utilizza la citarabina nella malattia de novo non precedentemente trattata in terapia di associazione, si applica uno schema modificato: Mylotarg 3 mg/m² nei giorni 3, 6 e 9, daunorubicina 60 mg/m²/die nei giorni da 3 a 5, citarabina 200 mg/m²/die nei giorni da 1 a 7 e idrossicarbamide il giorno 1 secondo la pratica standard.

Dose raccomandata

• Induzione: Mylotarg 3 mg/m²/dose (fino a un massimo di un flaconcino da 5 mg) in 2 ore nei giorni 1, 4 e 7, con daunorubicina 60 mg/m²/die in 30 minuti nei giorni da 1 a 3 e citarabina 200 mg/m²/die in infusione continua nei giorni da 1 a 7.
• Seconda induzione, se necessaria: nessun Mylotarg. Daunorubicina 35 mg/m²/die nei giorni 1 e 2 e citarabina 1 g/m² ogni 12 ore solo nei giorni da 1 a 3.
• Consolidamento: per i pazienti in remissione completa dopo l’induzione (meno del 5% di blasti in un midollo normocellulare, neutrofili superiori a 1,0 × 10⁹/l e piastrine pari o superiori a 100 × 10⁹/l senza trasfusione), fino a 2 cicli di Mylotarg 3 mg/m² (massimo un flaconcino da 5 mg, in 2 ore) il giorno 1, con daunorubicina 60 mg/m² per 1 giorno (primo ciclo) o 2 giorni (secondo ciclo) e citarabina 1 g/m² ogni 12 ore, in 2 ore, nei giorni da 1 a 4.

Modifiche della dose

• Trombocitopenia persistente (piastrine inferiori a 100.000/mm³ all’inizio previsto del consolidamento): posticipare il consolidamento. Se le piastrine raggiungono 100.000/mm³ o più entro 14 giorni, iniziare il consolidamento come sopra. Se raggiungono 50.000/mm³ o più ma restano inferiori a 100.000/mm³ entro 14 giorni, non somministrare nuovamente Mylotarg; il consolidamento prevede solo daunorubicina e citarabina. Se restano inferiori a 50.000/mm³ per più di 14 giorni, il consolidamento viene rivalutato e viene eseguito un aspirato midollare.
• Neutropenia persistente: se i neutrofili non risalgono oltre 500/mm³ entro 14 giorni dall’inizio previsto di un ciclo di consolidamento, interrompere Mylotarg e non somministrare Mylotarg nel consolidamento.
• VOD/SOS: interrompere Mylotarg.
• Bilirubina totale superiore a 2 × ULN e AST e/o ALT superiori a 2,5 × ULN: posticipare Mylotarg finché, prima di ogni dose, la bilirubina non sia pari o inferiore a 2 × ULN e AST e ALT non siano pari o inferiori a 2,5 × ULN. Valutare l’omissione di una dose programmata se il ritardo tra infusioni successive supera 2 giorni.
• Reazioni correlate all’infusione: interrompere l’infusione, somministrare un trattamento appropriato e riprendere una volta che i sintomi si siano completamente risolti. Valutare la sospensione definitiva in caso di reazioni gravi o potenzialmente letali.
• Altra tossicità non ematologica grave o potenzialmente letale: ritardare Mylotarg finché non sia tornata a un livello lieve o inferiore; valutare l’omissione di una dose programmata se il ritardo supera 2 giorni tra infusioni successive.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: nessuna modifica della dose iniziale se la bilirubina totale è pari o inferiore a 2 × ULN e AST/ALT pari o inferiori a 2,5 × ULN; posticipare ogni dose finché questi limiti non sono rispettati.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione da lieve a moderata; non studiato nella compromissione grave.
• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 15 anni di età non sono state stabilite; non è possibile raccomandare alcuna posologia.

Epatotossicità, compresa la malattia veno-occlusiva (VOD/SOS)

È stata segnalata epatotossicità, compresa insufficienza epatica potenzialmente letale e talvolta fatale e VOD/SOS. I pazienti adulti che hanno ricevuto Mylotarg in monoterapia prima o dopo un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) e i pazienti con compromissione epatica moderata o grave hanno un rischio aumentato di VOD. Segni e sintomi devono essere attentamente monitorati: aumento di ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina (controllate prima di ogni dose), epatomegalia dolorosa, rapido aumento di peso e ascite. Il monitoraggio della sola bilirubina totale potrebbe non identificare tutti i pazienti a rischio. Gli esami epatici e i segni clinici devono essere monitorati più spesso quando gli esami sono anormali e attentamente dopo l’HSCT. Lo studio ALFA-0701 raccomandava un intervallo di 2 mesi tra l’ultima dose di Mylotarg e l’HSCT. La tossicità epatica può richiedere un’interruzione o una sospensione della dose; in un paziente con VOD/SOS, Mylotarg deve essere sospeso e il paziente trattato secondo la pratica medica standard.

Reazioni correlate all’infusione, compresa l’anafilassi

Si sono verificate reazioni correlate all’infusione, compresa l’anafilassi, e dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni fatali all’infusione. I segni comprendono febbre e brividi e, meno spesso, pressione arteriosa bassa, battito cardiaco accelerato e sintomi respiratori, per lo più entro le prime 24 ore. Si raccomanda la premedicazione. L’infusione deve essere interrotta immediatamente in caso di reazioni gravi, in particolare dispnea, broncospasmo o ipotensione clinicamente significativa, e il paziente monitorato fino alla completa risoluzione dei sintomi. La sospensione deve essere fortemente presa in considerazione se compaiono segni di anafilassi, compresi sintomi respiratori gravi o ipotensione clinicamente significativa.

Mielosoppressione, infezioni ed emorragie

Sono stati segnalati neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune potenzialmente letali o fatali, con infezioni ed emorragie come complicanze. Prima di ogni dose deve essere controllato l’emocromo completo e i pazienti devono essere monitorati per segni di infezione, emorragia o altri effetti della mielosoppressione, con sorveglianza clinica e di laboratorio di routine durante e dopo il trattamento. Infezioni gravi, emorragie, neutropenia grave o trombocitopenia persistente possono richiedere un ritardo della dose o la sospensione definitiva.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale, compresi casi fatali complicati da insufficienza renale acuta dopo la commercializzazione. Nella LMA iperleucocitaria, prima di Mylotarg si deve prendere in considerazione una riduzione dei leucociti con idrossicarbamide o leucaferesi per portare la conta dei globuli bianchi al di sotto di 30.000/mm³. I pazienti devono essere monitorati e trattati secondo la pratica standard, con idratazione e agenti antiperuricemici (ad esempio allopurinolo o rasburicase) per prevenire l’iperuricemia.

LMA con citogenetica a rischio sfavorevole

L’efficacia è stata dimostrata in pazienti con citogenetica a rischio favorevole e intermedio, con incertezza sull’entità dell’effetto nella malattia a rischio sfavorevole. Quando i risultati citogenetici diventano disponibili, si deve valutare se il beneficio della prosecuzione di Mylotarg superi ancora i rischi per il singolo paziente.

Tracciabilità

Per questo medicinale biologico, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati in modo chiaro.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il trattamento. Le donne in età fertile, o i partner di tali donne, devono usare 2 metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 7 mesi (donne) o 4 mesi (uomini) dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati o sono limitati e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Mylotarg non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi il rischio per il feto; le pazienti devono essere informate del potenziale pericolo.
• Allattamento: non si sa nulla del passaggio nel latte materno. Le donne non devono allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non ci sono informazioni nei pazienti; i dati non clinici suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possa essere compromessa. Uomini e donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità prima del trattamento.

Sodio

Ogni dose contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio. Poiché il prodotto può essere ulteriormente preparato con soluzioni contenenti sodio, deve essere considerato il sodio totale proveniente da tutte le fonti.

Effetto sulla guida

Mylotarg ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Possono verificarsi affaticamento, capogiri e cefalea, perciò occorre cautela quando si guida o si utilizzano macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C, nella scatola originale per proteggerli dalla luce. Non congelare. Mantenere ininterrotta la catena del freddo dalla fornitura alla farmacia ospedaliera. Le soluzioni ricostituite e diluite sono protette dalla luce, usate immediatamente e mai congelate; i tempi di conservazione consentiti sono indicati in Durata di conservazione. Il flaconcino è in vetro ambrato di tipo 1 con tappo in gomma butilica e sigillo a crimpare con cappuccio flip-off; ogni scatola contiene 1 flaconcino da 5 mg.

5 anni per il flaconcino integro. Se la soluzione ricostituita o diluita non può essere usata immediatamente: dopo la ricostituzione il flaconcino originale può essere conservato fino a 16 ore a 2–8 °C o fino a 3 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C); la soluzione diluita può essere conservata fino a 18 ore a 2–8 °C e fino a 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30 °C). Il tempo a temperatura ambiente comprende la preparazione della soluzione diluita, l’equilibrazione se necessaria e la somministrazione al paziente. L’RCP fornisce ulteriori dettagli sulla manipolazione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Mylotarg è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) e viene somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, in un contesto dotato di tutte le strutture per la rianimazione. Trattandosi di un’infusione endovenosa somministrata in ospedale, viene fornito all’ospedale che lo somministra, con consegna in catena del freddo (2–8 °C).