Gemtuzumab Ozogamicin

Gemtuzumab ozogamicin ist ein gegen CD33 gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper (Gemtuzumab, ein humanisierter IgG4-Antikörper, hergestellt in NS0-Zellen von Säugetieren) erkennt humanes CD33, ein sialinsäureabhängiges Adhäsionsprotein, das auf myeloischen Leukämieblasten und auf unreifen normalen Zellen der myelomonozytären Reihe vorkommt, nicht aber auf normalen hämatopoetischen Stammzellen. Er ist über einen AcBut-Linker (4-(4-Acetylphenoxy)butansäure) kovalent mit dem halbsynthetischen zytotoxischen Naturstoff N-Acetyl-gamma-Calicheamicin verbunden.

Wirkmechanismus

• Zielbindung: Der Antikörper bindet an CD33 auf Leukämiezellen, und der Antikörper–CD33-Komplex wird internalisiert.
• Freisetzung: In der Zelle wird der Linker durch Hydrolyse gespalten, wodurch N-Acetyl-gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid freigesetzt wird.
• DNA-Schädigung: Das aktivierte Calicheamicin-Derivat bindet an DNA und induziert Doppelstrangbrüche der DNA, was zu einem Zellzyklusarrest und zum apoptotischen Zelltod führt.
• CD33-Sättigung: In Studien bei rezidivierter oder refraktärer AML wurde bei allen Dosierungen ab 2 mg/m² eine nahezu maximale periphere CD33-Sättigung beobachtet, was darauf hindeutet, dass eine niedrige Dosis ausreicht, um alle verfügbaren CD33-Bindungsstellen zu besetzen.

Pharmakokinetik

• Exposition: Nach 3 mg/m² (bis zu einer 5-mg-Durchstechflasche) an den Tagen 1, 4 und 7 bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer AML betrugen die geometrische mittlere AUC und die Spitzenkonzentration 461.500 pg·h/ml und 11.740 pg/ml für konjugiertes Calicheamicin sowie 26.820 ng·h/ml und 585,6 ng/ml für den Gesamt-hP67.6-Antikörper. Nicht konjugiertes Calicheamicin konnte nicht angegeben werden, da es im Plasma instabil ist.
• Verteilung: Das freigesetzte Calicheamicin-Derivat ist in vitro zu etwa 97 % an humane Plasmaproteine gebunden und in vitro ein P-gp-Substrat. Das Gesamtverteilungsvolumen des Antikörpers beträgt etwa 20 l.
• Metabolismus: Der Hauptweg ist voraussichtlich die hydrolytische Freisetzung des Calicheamicin-Derivats, das anschließend umfassend metabolisiert wird, hauptsächlich durch nicht enzymatische Reduktion seiner Disulfid-Gruppierung. Die entstehenden Metaboliten sind voraussichtlich deutlich weniger zytotoxisch.
• Elimination: Gemtuzumab ozogamicin unterliegt keiner renalen Clearance. Die Eliminationsparameter sind in Abschnitt 5.2 der Fachinformation angegeben.
• Besondere Patientengruppen: keine Dosisanpassung bei älteren Patienten oder bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Die Leberfunktionsstörung wird in den nachstehenden Dosierungsregeln behandelt.

• Zuvor unbehandelte, de novo aufgetretene CD33-positive akute myeloische Leukämie (AML): in Kombination mit Daunorubicin und Cytarabin bei Patienten ab 15 Jahren, ausgenommen akute Promyelozytenleukämie (APL).
• Es wird nur bei Patienten angewendet, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind.

• Überempfindlichkeit gegen Gemtuzumab ozogamicin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Das Profil beruht auf der Kombinationsstudie ALFA-0701, Monotherapie-Studien (überwiegend bei rezidivierter AML) und Erfahrungen nach der Markteinführung. In ALFA-0701 waren die klinisch relevanten schwerwiegenden Reaktionen Hepatotoxizität einschließlich VOD/SOS (3,8 %), Blutungen (9,9 %), schwere Infektionen (41,2 %) und Tumorlysesyndrom (1,5 %); die häufigsten Reaktionen (über 30 %) waren Blutungen und Infektionen. In Monotherapie-Studien umfassten die schwerwiegenden Reaktionen außerdem infusionsbedingte Reaktionen (2,5 %), Thrombozytopenie (21,7 %) und Neutropenie (34,3 %). Die Reaktionen, die in der Kombinationsstudie am häufigsten zum dauerhaften Abbruch führten, waren Thrombozytopenie, VOD, Blutungen und Infektionen.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion (einschließlich Sepsis und Bakteriämie, Pilz-, bakterielle, virale, Haut-, Magen-Darm- und Atemwegsinfektionen), febrile Neutropenie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Hyperglykämie, verminderter Appetit, Kopfschmerzen, Tachykardie, Blutung (einschließlich Blutungen im Zentralnervensystem und im Magen-Darm-Trakt, subkutaner Blutung und Epistaxis), Hypotonie, Hypertonie, Dyspnoe, Erbrechen, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, Stomatitis, Verstopfung, erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Hautausschlag, Fieber, Ödeme, Müdigkeit, Schüttelfrost, erhöhte Laktatdehydrogenase im Blut. In der Kombinationsstudie waren auch Laborveränderungen sehr häufig: Abfall von Hämoglobin, Thrombozyten, Leukozyten, Lymphozyten und Neutrophilen, erhöhte AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin, verlängerte Prothrombinzeit und aktivierte partielle Thromboplastinzeit sowie Hyperurikämie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Panzytopenie, Lymphopenie, infusionsbedingte Reaktion, Tumorlysesyndrom, Aszites, Dyspepsie, Ösophagitis, venookklusive Lebererkrankung, Hepatomegalie, Gelbsucht, auffällige Leberfunktion, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Erythem, Pruritus, Multiorganversagen, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Leberversagen und Budd-Chiari-Syndrom (Einzelfälle).

Nicht bekannt: interstitielle Pneumonie, neutropenische Kolitis und hämorrhagische Zystitis (teils mit tödlichem Ausgang) sowie, aus Berichten nach der Markteinführung, Pilzinfektionen der Lunge (einschließlich pulmonaler Mykose und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie) und bakterielle Infektionen wie Stenotrophomonas-Infektion.

Schwerwiegende Reaktionen, auf die zu achten ist, sind Hepatotoxizität mit VOD/SOS (bei 4,6 % der Patienten in der Kombinationsstudie berichtet, 2 mit tödlichem Verlauf), Blutungen (tödliche intrakranielle oder subdurale Blutungen bei 2,3 %), schwere Infektionen, infusionsbedingte Reaktionen einschließlich Anaphylaxie und Tumorlysesyndrom.

• Mit Gemtuzumab ozogamicin wurden keine klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
• In vitro wird das Calicheamicin-Derivat hauptsächlich durch nicht enzymatische Reduktion metabolisiert, sodass Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450- oder UGT-Enzymen seine Exposition voraussichtlich nicht verändern. Es ist in vitro ein P-gp-Substrat.
• Die populationspharmakokinetische Analyse sagt bei Kombination mit Hydroxycarbamid, Daunorubicin und Cytarabin keine klinisch bedeutsame Veränderung der Pharmakokinetik des Antikörpers oder des nicht konjugierten Calicheamicins voraus.

Mylotarg wird unter Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes in einer Umgebung gegeben, in der vollständige Wiederbelebungsmöglichkeiten sofort verfügbar sind. Es wird nur bei Patienten angewendet, die für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind. Es wird vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation) und über 2 Stunden intravenös infundiert, wobei Puls, Blutdruck und Temperatur engmaschig überwacht werden. Es darf niemals als intravenöse Druckinjektion oder Bolus gegeben werden.

Prämedikation und Prophylaxe

• Ein Kortikosteroid, ein Antihistaminikum und Paracetamol werden 1 Stunde vor jeder Dosis empfohlen, um infusionsbedingte Symptome zu lindern.
• Maßnahmen gegen die durch Tumorlyse bedingte Hyperurikämie (Hydratation, Mittel gegen Hyperurikämie oder andere Wirkstoffe) sollten ergriffen werden.
• Bei hyperleukozytärer AML (Leukozytenzahl 30.000/mm³ oder mehr) wird eine Zytoreduktion mit Leukapherese, oralem Hydroxycarbamid oder Cytarabin mit oder ohne Hydroxycarbamid empfohlen, um die Leukozytenzahl 48 Stunden vor Mylotarg zu senken. Wird hierfür bei zuvor unbehandelter De-novo-Erkrankung unter Kombinationstherapie Cytarabin verwendet, gilt ein modifiziertes Schema: Mylotarg 3 mg/m² an den Tagen 3, 6 und 9, Daunorubicin 60 mg/m²/Tag an den Tagen 3 bis 5, Cytarabin 200 mg/m²/Tag an den Tagen 1 bis 7 und Hydroxycarbamid an Tag 1 gemäß üblicher Praxis.

Empfohlene Dosis

• Induktion: Mylotarg 3 mg/m²/Dosis (bis zu maximal einer 5-mg-Durchstechflasche) über 2 Stunden an den Tagen 1, 4 und 7, mit Daunorubicin 60 mg/m²/Tag über 30 Minuten an den Tagen 1 bis 3 und Cytarabin 200 mg/m²/Tag als Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 7.
• Zweite Induktion, falls erforderlich: kein Mylotarg. Daunorubicin 35 mg/m²/Tag an den Tagen 1 und 2 und Cytarabin 1 g/m² alle 12 Stunden nur an den Tagen 1 bis 3.
• Konsolidierung: für Patienten in kompletter Remission nach der Induktion (weniger als 5 % Blasten in einem normozellulären Knochenmark, Neutrophile über 1,0 × 10⁹/l und Thrombozyten von 100 × 10⁹/l oder mehr ohne Transfusion) bis zu 2 Zyklen Mylotarg 3 mg/m² (maximal eine 5-mg-Durchstechflasche, über 2 Stunden) an Tag 1, mit Daunorubicin 60 mg/m² für 1 Tag (erster Zyklus) oder 2 Tage (zweiter Zyklus) und Cytarabin 1 g/m² alle 12 Stunden, über 2 Stunden, an den Tagen 1 bis 4.

Dosisanpassungen

• Persistierende Thrombozytopenie (Thrombozyten unter 100.000/mm³ zum geplanten Beginn der Konsolidierung): Konsolidierung verschieben. Erreichen die Thrombozyten innerhalb von 14 Tagen 100.000/mm³ oder mehr, wird die Konsolidierung wie oben begonnen. Erreichen sie innerhalb von 14 Tagen 50.000/mm³ oder mehr, bleiben aber unter 100.000/mm³, wird Mylotarg nicht erneut gegeben; die Konsolidierung besteht dann nur aus Daunorubicin und Cytarabin. Bleiben sie länger als 14 Tage unter 50.000/mm³, wird die Konsolidierung neu bewertet und eine Knochenmarkaspiration durchgeführt.
• Persistierende Neutropenie: Erholen sich die Neutrophilen innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Beginn eines Konsolidierungszyklus nicht über 500/mm³, wird Mylotarg abgesetzt und in der Konsolidierung kein Mylotarg mehr gegeben.
• VOD/SOS: Mylotarg absetzen.
• Gesamtbilirubin über 2 × ULN und AST und/oder ALT über 2,5 × ULN: Mylotarg verschieben, bis das Bilirubin vor jeder Dosis 2 × ULN oder niedriger und AST und ALT 2,5 × ULN oder niedriger sind. Das Auslassen einer planmäßigen Dosis in Betracht ziehen, wenn die Verzögerung zwischen aufeinanderfolgenden Infusionen 2 Tage überschreitet.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Infusion unterbrechen, angemessen behandeln und fortsetzen, sobald die Symptome vollständig abgeklungen sind. Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen einen dauerhaften Abbruch in Betracht ziehen.
• Andere schwere oder lebensbedrohliche nicht hämatologische Toxizität: Mylotarg verschieben, bis sie sich auf einen leichten Grad oder weniger zurückgebildet hat; das Auslassen einer planmäßigen Dosis in Betracht ziehen, wenn die Verzögerung zwischen aufeinanderfolgenden Infusionen 2 Tage überschreitet.

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: keine Änderung der Anfangsdosis, wenn das Gesamtbilirubin 2 × ULN oder niedriger und AST/ALT 2,5 × ULN oder niedriger sind; jede Dosis verschieben, bis diese Grenzen eingehalten werden.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung; bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht.
• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung.
• Kinder: Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 15 Jahren sind nicht erwiesen; es kann keine Dosierung empfohlen werden.

Hepatotoxizität, einschließlich venookklusiver Erkrankung (VOD/SOS)

Es wurde über Hepatotoxizität berichtet, einschließlich lebensbedrohlichen und teils tödlichen Leberversagens und VOD/SOS. Erwachsene Patienten, die Mylotarg als Monotherapie vor oder nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten haben, sowie Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung haben ein erhöhtes VOD-Risiko. Anzeichen und Symptome müssen engmaschig überwacht werden: erhöhte ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (vor jeder Dosis kontrolliert), schmerzhafte Hepatomegalie, rasche Gewichtszunahme und Aszites. Die alleinige Überwachung des Gesamtbilirubins identifiziert möglicherweise nicht jeden gefährdeten Patienten. Leberwerte und klinische Zeichen sollten bei auffälligen Werten häufiger und nach einer HSZT engmaschig überwacht werden. In der Studie ALFA-0701 wurde ein Abstand von 2 Monaten zwischen der letzten Mylotarg-Dosis und der HSZT empfohlen. Eine Lebertoxizität kann eine Dosisunterbrechung oder einen Abbruch erforderlich machen; bei einem Patienten mit VOD/SOS sollte Mylotarg abgesetzt und der Patient nach der üblichen medizinischen Praxis behandelt werden.

Infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich Anaphylaxie

Es sind infusionsbedingte Reaktionen einschließlich Anaphylaxie aufgetreten, und nach der Markteinführung wurde über tödliche Infusionsreaktionen berichtet. Zu den Anzeichen gehören Fieber und Schüttelfrost sowie, seltener, niedriger Blutdruck, schneller Herzschlag und Atemwegssymptome, meist innerhalb der ersten 24 Stunden. Eine Prämedikation wird empfohlen. Bei schweren Reaktionen, insbesondere bei Dyspnoe, Bronchospasmus oder klinisch signifikanter Hypotonie, sollte die Infusion sofort unterbrochen und der Patient überwacht werden, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Ein Abbruch sollte nachdrücklich erwogen werden, wenn Anzeichen einer Anaphylaxie auftreten, einschließlich schwerer Atemwegssymptome oder klinisch signifikanter Hypotonie.

Myelosuppression, Infektionen und Blutungen

Es wurde über Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie, febrile Neutropenie, Lymphopenie und Panzytopenie berichtet, teils lebensbedrohlich oder tödlich, mit Infektionen und Blutungen als Komplikationen. Vor jeder Dosis muss ein vollständiges Blutbild kontrolliert werden, und die Patienten sind auf Anzeichen von Infektionen, Blutungen oder anderen Auswirkungen der Myelosuppression zu überwachen, mit routinemäßiger klinischer und laborchemischer Überwachung während und nach der Behandlung. Schwere Infektionen, Blutungen, eine schwere Neutropenie oder eine persistierende Thrombozytopenie können eine Verzögerung der Dosis oder einen dauerhaften Abbruch erforderlich machen.

Tumorlysesyndrom

Es wurde über ein Tumorlysesyndrom berichtet, einschließlich tödlicher Fälle, die nach der Markteinführung durch akutes Nierenversagen kompliziert waren. Bei hyperleukozytärer AML sollte vor Mylotarg eine Leukozytenreduktion mit Hydroxycarbamid oder Leukapherese erwogen werden, um die Leukozytenzahl unter 30.000/mm³ zu senken. Die Patienten sollten überwacht und nach der üblichen Praxis behandelt werden, mit Hydratation und Mitteln gegen Hyperurikämie (zum Beispiel Allopurinol oder Rasburicase), um eine Hyperurikämie zu verhindern.

AML mit ungünstigem zytogenetischem Risiko

Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit günstigem und intermediärem zytogenetischem Risiko gezeigt; die Größe des Effekts bei Erkrankung mit ungünstigem Risiko ist ungewiss. Sobald zytogenetische Ergebnisse vorliegen, sollte erwogen werden, ob der Nutzen einer Fortsetzung von Mylotarg die Risiken für den einzelnen Patienten weiterhin überwiegt.

Rückverfolgbarkeit

Bei diesem biologischen Arzneimittel müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts deutlich dokumentiert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung eine Schwangerschaft vermeiden. Frauen im gebärfähigen Alter oder deren Partner sollten während der Behandlung und für mindestens 7 Monate (Frauen) bzw. 4 Monate (Männer) nach der letzten Dosis 2 Methoden einer wirksamen Empfängnisverhütung anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine oder nur begrenzte Daten vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Mylotarg darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus; die Patientinnen müssen über die mögliche Gefahr informiert werden.
• Stillzeit: Über den Übergang in die Muttermilch ist nichts bekannt. Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis nicht stillen.
• Fertilität: Es liegen keine Informationen bei Patienten vor; nichtklinische Befunde deuten darauf hin, dass die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt sein kann. Männer und Frauen sollten sich vor der Behandlung zur Fertilitätserhaltung beraten lassen.

Natrium

Jede Dosis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium, d. h., sie ist im Wesentlichen natriumfrei. Da das Produkt weiter mit natriumhaltigen Lösungen zubereitet werden kann, sollte das gesamte Natrium aus allen Quellen berücksichtigt werden.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Mylotarg hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es können Müdigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen auftreten, daher ist beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Die Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Die Kühlkette vom Versand bis zur Krankenhausapotheke nicht unterbrechen. Rekonstituierte und verdünnte Lösungen werden vor Licht geschützt, sofort verwendet und niemals eingefroren; die zulässigen Aufbewahrungszeiten sind unter Haltbarkeit angegeben. Die Durchstechflasche besteht aus bernsteinfarbenem Glas Typ 1 mit einem Butylkautschukstopfen und einem Bördelverschluss mit Flip-off-Kappe; jeder Umkarton enthält 1 Durchstechflasche mit 5 mg.

5 Jahre für die ungeöffnete Durchstechflasche. Wenn die rekonstituierte oder verdünnte Lösung nicht sofort verwendet werden kann: Nach der Rekonstitution kann die ursprüngliche Durchstechflasche bis zu 16 Stunden bei 2–8 °C oder bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden; die verdünnte Lösung kann bis zu 18 Stunden bei 2–8 °C und bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (unter 30 °C) aufbewahrt werden. Die Zeit bei Raumtemperatur schließt die Zubereitung der verdünnten Lösung, gegebenenfalls die Equilibrierung und die Verabreichung an den Patienten ein. Die Fachinformation enthält weitere Angaben zur Handhabung.

Verschreibungspflichtig (Rx). Mylotarg unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung (Anhang II B) und wird unter Aufsicht eines in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arztes in einer Einrichtung mit vollständigen Wiederbelebungsmöglichkeiten gegeben. Als intravenöse Infusion, die im Krankenhaus gegeben wird, wird es an das Krankenhaus geliefert, das es verabreicht, mit Lieferung in der Kühlkette (2–8 °C).