Gemtuzumab ozogamicina

Gemtuzumab ozogamicina es un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido contra CD33. El anticuerpo (gemtuzumab, una IgG4 humanizada producida en células NS0 de mamífero) reconoce el CD33 humano, una proteína de adhesión dependiente del ácido siálico presente en los blastos leucémicos mieloides y en las células normales inmaduras del linaje mielomonocítico, pero no en las células madre hematopoyéticas normales. Está unido covalentemente, mediante un conector AcBut (ácido 4-(4-acetilfenoxi)butanoico), al producto natural citotóxico semisintético N-acetil gamma calicheamicina.

Mecanismo de acción

• Direccionamiento: el anticuerpo se une a CD33 en las células leucémicas, y el complejo anticuerpo–CD33 es internalizado.
• Liberación: dentro de la célula, el conector se escinde por hidrólisis y libera la N-acetil gamma calicheamicina dimetilhidrazida.
• Daño del ADN: el derivado activado de la calicheamicina se une al ADN e induce roturas bicatenarias del ADN, lo que conduce a la detención del ciclo celular y a la muerte celular apoptótica.
• Saturación de CD33: en estudios de LMA en recaída o refractaria, se observó una saturación periférica de CD33 casi máxima con todos los niveles de dosis de 2 mg/m² y superiores, lo que sugiere que una dosis baja es suficiente para unirse a todos los sitios de CD33 disponibles.

Farmacocinética

• Exposición: tras 3 mg/m² (hasta un vial de 5 mg) los días 1, 4 y 7 en adultos con LMA en recaída o refractaria, la AUC media geométrica y la concentración máxima fueron de 461.500 pg·h/ml y 11.740 pg/ml para la calicheamicina conjugada, y de 26.820 ng·h/ml y 585,6 ng/ml para el anticuerpo hP67.6 total. No se pudo notificar la calicheamicina no conjugada porque es inestable en el plasma.
• Distribución: el derivado liberado de la calicheamicina se une en un 97 % aproximadamente a las proteínas plasmáticas humanas in vitro y es sustrato de la P-gp in vitro. El volumen de distribución total del anticuerpo es de unos 20 l.
• Metabolismo: se espera que la vía principal sea la liberación hidrolítica del derivado de la calicheamicina, que después se metaboliza ampliamente, sobre todo por reducción no enzimática de su resto disulfuro. Se espera que los metabolitos resultantes sean mucho menos citotóxicos.
• Eliminación: gemtuzumab ozogamicina no experimenta aclaramiento renal. Véase la sección 5.2 de la ficha técnica para los parámetros de eliminación.
• Poblaciones especiales: no es necesario ajustar la dosis en los ancianos ni en la insuficiencia renal leve a moderada. La insuficiencia hepática se aborda en las reglas de dosificación que figuran más abajo.

• Leucemia mieloide aguda (LMA) CD33 positiva de novo no tratada previamente: en combinación con daunorrubicina y citarabina, para pacientes de 15 años o más, excepto la leucemia promielocítica aguda (LPA).
• Solo se utiliza en pacientes aptos para quimioterapia de inducción intensiva.

• Hipersensibilidad a gemtuzumab ozogamicina o a alguno de los excipientes.

El perfil se basa en el estudio de combinación ALFA-0701, en estudios de monoterapia (sobre todo en LMA en recaída) y en la experiencia poscomercialización. En ALFA-0701, las reacciones graves clínicamente relevantes fueron hepatotoxicidad, incluida la EVO/SOS (3,8 %), hemorragia (9,9 %), infección grave (41,2 %) y síndrome de lisis tumoral (1,5 %); las reacciones más frecuentes (más del 30 %) fueron la hemorragia y la infección. En los estudios de monoterapia, las reacciones graves incluyeron además reacciones relacionadas con la perfusión (2,5 %), trombocitopenia (21,7 %) y neutropenia (34,3 %). Las reacciones que con más frecuencia condujeron a la interrupción definitiva en el estudio de combinación fueron la trombocitopenia, la EVO, la hemorragia y la infección.

Muy frecuentes (≥1/10): infección (incluidas sepsis y bacteriemia, e infecciones fúngicas, bacterianas, víricas, cutáneas, gastrointestinales y de las vías respiratorias), neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia, hiperglucemia, disminución del apetito, cefalea, taquicardia, hemorragia (incluidas hemorragia del sistema nervioso central, gastrointestinal y subcutánea, y epistaxis), hipotensión, hipertensión, disnea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis, estreñimiento, aumento de las transaminasas, hiperbilirrubinemia, erupción cutánea, pirexia, edema, fatiga, escalofríos, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre. En el estudio de combinación, las alteraciones analíticas también fueron muy frecuentes: descenso de la hemoglobina, las plaquetas, los leucocitos, los linfocitos y los neutrófilos, aumento de AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina, prolongación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activada, e hiperuricemia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): pancitopenia, linfopenia, reacción relacionada con la perfusión, síndrome de lisis tumoral, ascitis, dispepsia, esofagitis, enfermedad venooclusiva hepática, hepatomegalia, ictericia, función hepática anormal, aumento de la gamma-glutamiltransferasa, eritema, prurito, fallo multiorgánico, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia hepática y síndrome de Budd-Chiari (casos aislados).

Frecuencia no conocida: neumonía intersticial, colitis neutropénica y cistitis hemorrágica (algunas con desenlace mortal) y, según notificaciones poscomercialización, infecciones fúngicas pulmonares (incluidas micosis pulmonar y neumonía por Pneumocystis jirovecii) e infecciones bacterianas como la infección por Stenotrophomonas.

Las reacciones graves a las que hay que estar atentos son la hepatotoxicidad con EVO/SOS (notificada en el 4,6 % de los pacientes del estudio de combinación, 2 mortales), la hemorragia (hemorragia intracraneal o subdural mortal en el 2,3 %), la infección grave, las reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia, y el síndrome de lisis tumoral.

• No se han realizado estudios clínicos de interacciones farmacológicas con gemtuzumab ozogamicina.
• In vitro, el derivado de la calicheamicina se metaboliza principalmente por reducción no enzimática, por lo que es poco probable que los inhibidores o inductores del citocromo P450 o de las enzimas UGT modifiquen su exposición. Es sustrato de la P-gp in vitro.
• El análisis farmacocinético poblacional predice que no hay cambios clínicamente significativos en la farmacocinética del anticuerpo ni de la calicheamicina no conjugada cuando se combina con hidroxicarbamida, daunorrubicina y citarabina.

Mylotarg se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, en un entorno en el que se disponga inmediatamente de todos los medios de reanimación. Solo se utiliza en pacientes aptos para quimioterapia de inducción intensiva. Se reconstituye y se diluye antes de su uso (véase la sección 6.6 de la ficha técnica) y se perfunde por vía intravenosa durante 2 horas, con una vigilancia estrecha del pulso, la presión arterial y la temperatura. No debe administrarse nunca como inyección intravenosa rápida ni en bolo.

Premedicación y profilaxis

• Se recomiendan un corticosteroide, un antihistamínico y paracetamol 1 hora antes de cada dosis, para aliviar los síntomas relacionados con la perfusión.
• Deben adoptarse medidas contra la hiperuricemia asociada a la lisis tumoral (hidratación, antihiperuricémicos u otros agentes).
• En la LMA hiperleucocítica (recuento de leucocitos de 30.000/mm³ o más), se recomienda la citorreducción con leucoaféresis, hidroxicarbamida por vía oral, o citarabina con o sin hidroxicarbamida, para reducir el recuento de leucocitos 48 horas antes de Mylotarg. Si se utiliza citarabina con este fin en la enfermedad de novo no tratada previamente con tratamiento de combinación, se aplica una pauta modificada: Mylotarg 3 mg/m² los días 3, 6 y 9, daunorrubicina 60 mg/m²/día los días 3 a 5, citarabina 200 mg/m²/día los días 1 a 7, e hidroxicarbamida el día 1 según la práctica habitual.

Dosis recomendada

• Inducción: Mylotarg 3 mg/m²/dosis (hasta un máximo de un vial de 5 mg) durante 2 horas los días 1, 4 y 7, con daunorrubicina 60 mg/m²/día durante 30 minutos los días 1 a 3 y citarabina 200 mg/m²/día en perfusión continua los días 1 a 7.
• Segunda inducción, si es necesaria: sin Mylotarg. Daunorrubicina 35 mg/m²/día los días 1 y 2 y citarabina 1 g/m² cada 12 horas solo los días 1 a 3.
• Consolidación: para pacientes en remisión completa tras la inducción (menos del 5 % de blastos en una médula normocelular, neutrófilos por encima de 1,0 × 10⁹/l y plaquetas de 100 × 10⁹/l o más sin transfusión), hasta 2 ciclos de Mylotarg 3 mg/m² (máximo un vial de 5 mg, durante 2 horas) el día 1, con daunorrubicina 60 mg/m² durante 1 día (primer ciclo) o 2 días (segundo ciclo) y citarabina 1 g/m² cada 12 horas, durante 2 horas, los días 1 a 4.

Modificaciones de la dosis

• Trombocitopenia persistente (plaquetas por debajo de 100.000/mm³ en el momento previsto para el inicio de la consolidación): posponer la consolidación. Si las plaquetas alcanzan 100.000/mm³ o más en un plazo de 14 días, iniciar la consolidación como se ha indicado. Si alcanzan 50.000/mm³ o más pero permanecen por debajo de 100.000/mm³ en un plazo de 14 días, no volver a administrar Mylotarg; la consolidación consiste solo en daunorrubicina y citarabina. Si permanecen por debajo de 50.000/mm³ durante más de 14 días, se reevalúa la consolidación y se realiza un aspirado de médula ósea.
• Neutropenia persistente: si los neutrófilos no se recuperan por encima de 500/mm³ en un plazo de 14 días tras el inicio previsto de un ciclo de consolidación, suspender Mylotarg y no administrar Mylotarg en la consolidación.
• EVO/SOS: suspender Mylotarg.
• Bilirrubina total por encima de 2 × LSN y AST y/o ALT por encima de 2,5 × LSN: posponer Mylotarg hasta que, antes de cada dosis, la bilirrubina sea igual o inferior a 2 × LSN y la AST y la ALT sean iguales o inferiores a 2,5 × LSN. Considerar omitir una dosis programada si el retraso entre perfusiones sucesivas supera los 2 días.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: interrumpir la perfusión, administrar el tratamiento adecuado y reanudarla una vez que los síntomas se hayan resuelto por completo. Considerar la interrupción definitiva en caso de reacciones graves o potencialmente mortales.
• Otra toxicidad no hematológica grave o potencialmente mortal: retrasar Mylotarg hasta que se haya recuperado a un grado leve o inferior; considerar omitir una dosis programada si el retraso supera los 2 días entre perfusiones sucesivas.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: sin cambios en la dosis inicial si la bilirrubina total es igual o inferior a 2 × LSN y la AST/ALT igual o inferior a 2,5 × LSN; posponer cada dosis hasta que se cumplan estos límites.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve a moderada; no se ha estudiado en la insuficiencia grave.
• Ancianos (65 años y mayores): sin ajuste de la dosis.
• Niños: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 15 años de edad; no se puede recomendar ninguna posología.

Hepatotoxicidad, incluida la enfermedad venooclusiva (EVO/SOS)

Se han notificado casos de hepatotoxicidad, incluida insuficiencia hepática potencialmente mortal y en ocasiones mortal, y de EVO/SOS. Los pacientes adultos que recibieron Mylotarg en monoterapia antes o después de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), y los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, tienen un mayor riesgo de EVO. Deben vigilarse estrechamente los signos y síntomas: aumento de ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina (comprobados antes de cada dosis), hepatomegalia dolorosa, aumento rápido de peso y ascitis. La vigilancia de la bilirrubina total por sí sola puede no identificar a todos los pacientes en riesgo. Las pruebas hepáticas y los signos clínicos deben vigilarse con más frecuencia cuando las pruebas sean anormales, y de forma estrecha después del TPH. El estudio ALFA-0701 recomendó un intervalo de 2 meses entre la última dosis de Mylotarg y el TPH. La toxicidad hepática puede requerir una interrupción de la dosis o la suspensión del tratamiento; en un paciente con EVO/SOS, debe suspenderse Mylotarg y tratar al paciente de acuerdo con la práctica médica habitual.

Reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia

Se han producido reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la anafilaxia, y se han notificado reacciones mortales a la perfusión tras la comercialización. Los signos incluyen fiebre y escalofríos y, con menos frecuencia, tensión arterial baja, frecuencia cardíaca rápida y síntomas respiratorios, sobre todo durante las primeras 24 horas. Se recomienda la premedicación. La perfusión debe interrumpirse de inmediato ante reacciones graves, especialmente disnea, broncoespasmo o hipotensión clínicamente significativa, y el paciente debe vigilarse hasta que los síntomas se resuelvan por completo. Debe considerarse firmemente la suspensión del tratamiento si aparecen signos de anafilaxia, incluidos síntomas respiratorios graves o hipotensión clínicamente significativa.

Mielosupresión, infección y hemorragia

Se han notificado neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia y pancitopenia, algunas potencialmente mortales o mortales, con infecciones y hemorragias como complicaciones. Debe comprobarse el hemograma completo antes de cada dosis y vigilar a los pacientes para detectar signos de infección, hemorragia u otros efectos de la mielosupresión, con una vigilancia clínica y analítica sistemática durante y después del tratamiento. La infección grave, la hemorragia, la neutropenia grave o la trombocitopenia persistente pueden requerir un retraso de la dosis o la suspensión definitiva.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral, incluidos casos mortales complicados por insuficiencia renal aguda tras la comercialización. En la LMA hiperleucocítica, debe considerarse la leucorreducción con hidroxicarbamida o leucoaféresis para reducir el recuento de leucocitos por debajo de 30.000/mm³ antes de Mylotarg. Los pacientes deben ser vigilados y tratados de acuerdo con la práctica habitual, con hidratación y antihiperuricémicos (por ejemplo, alopurinol o rasburicasa) para prevenir la hiperuricemia.

LMA con citogenética de riesgo desfavorable

Se demostró eficacia en pacientes con citogenética de riesgo favorable e intermedio, con incertidumbre sobre la magnitud del efecto en la enfermedad de riesgo desfavorable. Cuando se disponga de los resultados citogenéticos, debe considerarse si el beneficio de continuar con Mylotarg sigue superando los riesgos para cada paciente.

Trazabilidad

Para este medicamento biológico, deben registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo durante el tratamiento. Las mujeres en edad fértil, o las parejas de dichas mujeres, deben utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 7 meses (mujeres) o 4 meses (hombres) después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos o estos son limitados, y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Mylotarg no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo para el feto; debe informarse a las pacientes del posible peligro.
• Lactancia: se desconoce si pasa a la leche materna. Las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento ni durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Fertilidad: no hay información en pacientes; los hallazgos no clínicos sugieren que la fertilidad masculina y femenina puede verse comprometida. Hombres y mujeres deben buscar asesoramiento sobre la preservación de la fertilidad antes del tratamiento.

Sodio

Cada dosis contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio. Dado que el producto puede prepararse además con soluciones que contienen sodio, debe tenerse en cuenta el sodio total de todas las fuentes.

Efecto sobre la conducción

Mylotarg tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Pueden aparecer fatiga, mareo y cefalea, por lo que se requiere precaución al conducir o manejar máquinas.

Conservar los viales en un frigorífico a 2–8 °C, en el cartón original para protegerlos de la luz. No congelar. Mantener la cadena de frío sin interrupciones desde el suministro hasta la farmacia del hospital. Las soluciones reconstituidas y diluidas se protegen de la luz, se usan inmediatamente y nunca se congelan; los tiempos de conservación permitidos figuran en Período de validez. El vial es de vidrio ámbar de tipo 1 con un tapón de goma de butilo y un cierre engarzado con tapa desprendible; cada cartón contiene 1 vial de 5 mg.

5 años para el vial sin abrir. Si la solución reconstituida o diluida no puede utilizarse inmediatamente: tras la reconstitución, el vial original puede conservarse hasta 16 horas a 2–8 °C o hasta 3 horas a temperatura ambiente (por debajo de 30 °C); la solución diluida puede conservarse hasta 18 horas a 2–8 °C y hasta 6 horas a temperatura ambiente (por debajo de 30 °C). El tiempo a temperatura ambiente incluye la preparación de la solución diluida, la equilibración si es necesaria y la administración al paciente. La ficha técnica ofrece más detalles sobre la manipulación.

Solo con receta médica (Rx). Mylotarg está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B) y se administra bajo la supervisión de un médico con experiencia en medicamentos antineoplásicos, en un entorno con todos los medios de reanimación. Al tratarse de una perfusión intravenosa que se administra en el hospital, se suministra al hospital que la administra, con entrega en cadena de frío (2–8 °C).