Gemtuzumab ozogamicine

Gemtuzumab ozogamicine is een tegen CD33 gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat. Het antilichaam (gemtuzumab, een gehumaniseerd IgG4 geproduceerd in NS0-cellen van zoogdieren) herkent humaan CD33, een van siaalzuur afhankelijk adhesie-eiwit dat voorkomt op myeloïde leukemische blasten en op onrijpe normale cellen van de myelomonocytaire lijn, maar niet op normale hematopoëtische stamcellen. Het is covalent gekoppeld, via een AcBut-linker (4-(4-acetylfenoxy)butaanzuur), aan het semisynthetische cytotoxische natuurproduct N-acetyl-gamma-calicheamicine.

Werkingsmechanisme

• Doelwitherkenning: het antilichaam bindt aan CD33 op leukemische cellen en het antilichaam–CD33-complex wordt geïnternaliseerd.
• Vrijkomen: in de cel wordt de linker door hydrolyse gesplitst, waarbij N-acetyl-gamma-calicheamicinedimethylhydrazide vrijkomt.
• DNA-schade: het geactiveerde calicheamicinederivaat bindt aan DNA en veroorzaakt dubbelstrengs-DNA-breuken, wat leidt tot stilstand van de celcyclus en apoptotische celdood.
• CD33-verzadiging: in studies bij recidiverende of refractaire AML werd bij alle dosisniveaus van 2 mg/m² en hoger een bijna maximale perifere CD33-verzadiging gezien, wat suggereert dat een lage dosis volstaat om alle beschikbare CD33-plaatsen te binden.

Farmacokinetiek

• Blootstelling: na 3 mg/m² (maximaal één injectieflacon van 5 mg) op dag 1, 4 en 7 bij volwassenen met recidiverende of refractaire AML waren de geometrisch gemiddelde AUC en de piekconcentratie 461.500 pg·u/ml en 11.740 pg/ml voor gebonden calicheamicine, en 26.820 ng·u/ml en 585,6 ng/ml voor het totale hP67.6-antilichaam. Ongebonden calicheamicine kon niet worden gerapporteerd omdat het instabiel is in plasma.
• Verdeling: het vrijgekomen calicheamicinederivaat is in vitro voor ongeveer 97% gebonden aan humane plasma-eiwitten en is in vitro een P-gp-substraat. Het totale verdelingsvolume van het antilichaam bedraagt ongeveer 20 l.
• Metabolisme: de belangrijkste route is naar verwachting hydrolytische afgifte van het calicheamicinederivaat, dat vervolgens uitgebreid wordt gemetaboliseerd, voornamelijk door niet-enzymatische reductie van de disulfidegroep. De resulterende metabolieten zijn naar verwachting veel minder cytotoxisch.
• Eliminatie: gemtuzumab ozogamicine wordt niet renaal geklaard. Zie rubriek 5.2 van de SmPC voor de eliminatieparameters.
• Speciale populaties: geen dosisaanpassing bij ouderen of bij lichte tot matige nierinsufficiëntie. Leverinsufficiëntie wordt behandeld in de doseringsregels hieronder.

• Eerder onbehandelde, de novo CD33-positieve acute myeloïde leukemie (AML): in combinatie met daunorubicine en cytarabine, voor patiënten van 15 jaar en ouder, met uitzondering van acute promyelocytenleukemie (APL).
• Het wordt alleen gebruikt bij patiënten die in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie.

• Overgevoeligheid voor gemtuzumab ozogamicine of voor een van de hulpstoffen.

Het profiel is gebaseerd op de combinatiestudie ALFA-0701, monotherapiestudies (meestal bij recidiverende AML) en postmarketingervaring. In ALFA-0701 waren de klinisch relevante ernstige reacties hepatotoxiciteit, waaronder VOD/SOS (3,8%), bloeding (9,9%), ernstige infectie (41,2%) en tumorlysissyndroom (1,5%); de meest voorkomende reacties (meer dan 30%) waren bloeding en infectie. In monotherapiestudies omvatten de ernstige reacties ook infusiegerelateerde reacties (2,5%), trombocytopenie (21,7%) en neutropenie (34,3%). De reacties die in de combinatiestudie het vaakst tot permanente stopzetting leidden, waren trombocytopenie, VOD, bloeding en infectie.

Zeer vaak (≥1/10): infectie (waaronder sepsis en bacteriëmie, schimmel-, bacteriële, virale, huid-, maagdarm- en luchtweginfecties), febriele neutropenie, trombocytopenie, neutropenie, anemie, leukopenie, hyperglykemie, verminderde eetlust, hoofdpijn, tachycardie, bloeding (waaronder bloedingen in het centrale zenuwstelsel, maagdarmbloeding, subcutane bloeding en epistaxis), hypotensie, hypertensie, dyspneu, braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, stomatitis, obstipatie, verhoogde transaminasen, hyperbilirubinemie, uitslag, pyrexie, oedeem, vermoeidheid, koude rillingen, verhoogd lactaatdehydrogenase in het bloed. In de combinatiestudie waren ook laboratoriumafwijkingen zeer vaak: dalingen van hemoglobine, bloedplaatjes, witte bloedcellen, lymfocyten en neutrofielen, verhoogd ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine, verlengde protrombinetijd en geactiveerde partiële tromboplastinetijd, en hyperurikemie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): pancytopenie, lymfopenie, infusiegerelateerde reactie, tumorlysissyndroom, ascites, dyspepsie, oesofagitis, veno-occlusieve leverziekte, hepatomegalie, geelzucht, abnormale leverfunctie, verhoogd gamma-glutamyltransferase, erytheem, pruritus, multiorgaanfalen, verhoogd alkalische fosfatase in het bloed.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): leverfalen en Budd-Chiari-syndroom (enkele gevallen).

Niet bekend: interstitiële pneumonie, neutropenische colitis en hemorragische cystitis (sommige met fatale afloop) en, uit postmarketingmeldingen, schimmelinfecties van de long (waaronder pulmonale mycose en pneumonie door Pneumocystis jirovecii) en bacteriële infecties zoals Stenotrophomonas-infectie.

Ernstige reacties waarop gelet moet worden zijn hepatotoxiciteit met VOD/SOS (gemeld bij 4,6% van de patiënten in de combinatiestudie, 2 met fatale afloop), bloeding (fatale intracraniële of subdurale bloeding bij 2,3%), ernstige infectie, infusiegerelateerde reacties waaronder anafylaxie, en tumorlysissyndroom.

• Er zijn geen klinische geneesmiddelinteractiestudies uitgevoerd met gemtuzumab ozogamicine.
• In vitro wordt het calicheamicinederivaat voornamelijk gemetaboliseerd door niet-enzymatische reductie, waardoor remmers of inductoren van cytochroom P450- of UGT-enzymen de blootstelling waarschijnlijk niet veranderen. Het is in vitro een P-gp-substraat.
• Populatiefarmacokinetische analyse voorspelt geen klinisch betekenisvolle verandering in de farmacokinetiek van het antilichaam of van ongebonden calicheamicine bij combinatie met hydroxycarbamide, daunorubicine en cytarabine.

Mylotarg wordt toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van middelen tegen kanker, in een omgeving waar volledige reanimatiefaciliteiten onmiddellijk beschikbaar zijn. Het wordt alleen gebruikt bij patiënten die in aanmerking komen voor intensieve inductiechemotherapie. Het wordt vóór gebruik gereconstitueerd en verdund (zie SmPC-rubriek 6.6) en gedurende 2 uur intraveneus toegediend met nauwkeurige controle van pols, bloeddruk en temperatuur. Het mag nooit als intraveneuze injectie of bolus worden toegediend.

Premedicatie en profylaxe

• Een corticosteroïd, een antihistaminicum en paracetamol worden 1 uur vóór elke dosis aanbevolen om infusiegerelateerde symptomen te verlichten.
• Er moeten maatregelen worden genomen tegen hyperurikemie als gevolg van tumorlyse (hydratatie, middelen tegen hyperurikemie of andere middelen).
• Bij hyperleukocytaire AML (leukocytenaantal 30.000/mm³ of meer) wordt cytoreductie met leukaferese, oraal hydroxycarbamide, of cytarabine met of zonder hydroxycarbamide aanbevolen om het aantal witte bloedcellen 48 uur vóór Mylotarg te verlagen. Als hiervoor cytarabine wordt gebruikt bij eerder onbehandelde de novo ziekte onder combinatietherapie, geldt een aangepast schema: Mylotarg 3 mg/m² op dag 3, 6 en 9, daunorubicine 60 mg/m²/dag op dag 3 tot 5, cytarabine 200 mg/m²/dag op dag 1 tot 7 en hydroxycarbamide op dag 1 volgens de standaardpraktijk.

Aanbevolen dosis

• Inductie: Mylotarg 3 mg/m²/dosis (tot maximaal één injectieflacon van 5 mg) gedurende 2 uur op dag 1, 4 en 7, met daunorubicine 60 mg/m²/dag gedurende 30 minuten op dag 1 tot 3 en cytarabine 200 mg/m²/dag als continue infusie op dag 1 tot 7.
• Tweede inductie, indien nodig: geen Mylotarg. Daunorubicine 35 mg/m²/dag op dag 1 en 2 en cytarabine 1 g/m² om de 12 uur alleen op dag 1 tot 3.
• Consolidatie: voor patiënten in complete remissie na inductie (minder dan 5% blasten in een normocellulair beenmerg, neutrofielen boven 1,0 × 10⁹/l en bloedplaatjes van 100 × 10⁹/l of meer zonder transfusie) maximaal 2 kuren Mylotarg 3 mg/m² (maximaal één injectieflacon van 5 mg, gedurende 2 uur) op dag 1, met daunorubicine 60 mg/m² gedurende 1 dag (eerste kuur) of 2 dagen (tweede kuur) en cytarabine 1 g/m² om de 12 uur, gedurende 2 uur, op dag 1 tot 4.

Dosisaanpassingen

• Aanhoudende trombocytopenie (bloedplaatjes onder 100.000/mm³ bij de geplande start van de consolidatie): consolidatie uitstellen. Als de bloedplaatjes binnen 14 dagen 100.000/mm³ of meer bereiken, de consolidatie starten zoals hierboven. Als ze binnen 14 dagen 50.000/mm³ of meer bereiken maar onder 100.000/mm³ blijven, geen Mylotarg meer geven; de consolidatie bestaat dan alleen uit daunorubicine en cytarabine. Als ze langer dan 14 dagen onder 50.000/mm³ blijven, wordt de consolidatie opnieuw beoordeeld en een beenmergpunctie uitgevoerd.
• Aanhoudende neutropenie: als de neutrofielen binnen 14 dagen na de geplande start van een consolidatiecyclus niet boven 500/mm³ herstellen, Mylotarg stopzetten en in de consolidatie geen Mylotarg geven.
• VOD/SOS: Mylotarg stopzetten.
• Totaal bilirubine boven 2 × ULN en ASAT en/of ALAT boven 2,5 × ULN: Mylotarg uitstellen totdat vóór elke dosis het bilirubine 2 × ULN of lager is en ASAT en ALAT 2,5 × ULN of lager zijn. Overweeg een geplande dosis over te slaan als de vertraging tussen opeenvolgende infusies meer dan 2 dagen bedraagt.
• Infusiegerelateerde reacties: de infusie onderbreken, passend behandelen en hervatten zodra de symptomen volledig verdwenen zijn. Permanente stopzetting overwegen bij ernstige of levensbedreigende reacties.
• Andere ernstige of levensbedreigende niet-hematologische toxiciteit: Mylotarg uitstellen totdat deze is hersteld tot licht of minder; overweeg een geplande dosis over te slaan als de vertraging meer dan 2 dagen bedraagt tussen opeenvolgende infusies.

Speciale populaties

• Leverinsufficiëntie: geen wijziging van de startdosis als het totaal bilirubine 2 × ULN of lager is en ASAT/ALAT 2,5 × ULN of lager; elke dosis uitstellen totdat aan deze grenzen is voldaan.
• Nierinsufficiëntie: geen aanpassing bij lichte tot matige insufficiëntie; niet onderzocht bij ernstige insufficiëntie.
• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 15 jaar zijn niet vastgesteld; er kan geen dosering worden aanbevolen.

Hepatotoxiciteit, waaronder veno-occlusieve ziekte (VOD/SOS)

Er is melding gemaakt van hepatotoxiciteit, waaronder levensbedreigend en soms fataal leverfalen en VOD/SOS. Volwassen patiënten die Mylotarg als monotherapie kregen vóór of na een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), en patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie, lopen een verhoogd risico op VOD. Tekenen en symptomen moeten nauwkeurig worden gecontroleerd: verhoogd ALAT, ASAT, totaal bilirubine en alkalische fosfatase (gecontroleerd vóór elke dosis), pijnlijke hepatomegalie, snelle gewichtstoename en ascites. Controle van alleen het totaal bilirubine identificeert mogelijk niet elke patiënt met risico. Leverwaarden en klinische verschijnselen moeten vaker worden gecontroleerd wanneer de uitslagen afwijkend zijn, en nauwkeurig na HSCT. De ALFA-0701-studie raadde een interval van 2 maanden aan tussen de laatste dosis Mylotarg en HSCT. Levertoxiciteit kan een onderbreking of stopzetting van de dosis vereisen; bij een patiënt met VOD/SOS moet Mylotarg worden stopgezet en moet de patiënt volgens de standaard medische praktijk worden behandeld.

Infusiegerelateerde reacties, waaronder anafylaxie

Er zijn infusiegerelateerde reacties opgetreden, waaronder anafylaxie, en na het in de handel brengen is melding gemaakt van fatale infusiereacties. Tekenen zijn onder meer koorts en koude rillingen en, minder vaak, lage bloeddruk, snelle hartslag en ademhalingssymptomen, meestal binnen de eerste 24 uur. Premedicatie wordt aanbevolen. De infusie moet bij ernstige reacties onmiddellijk worden onderbroken, vooral bij dyspneu, bronchospasme of klinisch significante hypotensie, en de patiënt moet worden gecontroleerd totdat de symptomen volledig verdwenen zijn. Stopzetting moet sterk worden overwogen als er tekenen van anafylaxie optreden, waaronder ernstige ademhalingssymptomen of klinisch significante hypotensie.

Myelosuppressie, infectie en bloeding

Er is melding gemaakt van neutropenie, trombocytopenie, anemie, leukopenie, febriele neutropenie, lymfopenie en pancytopenie, sommige levensbedreigend of fataal, met infecties en bloedingen als complicaties. Vóór elke dosis moet een volledig bloedbeeld worden gecontroleerd en moeten patiënten worden gecontroleerd op tekenen van infectie, bloeding of andere effecten van myelosuppressie, met routinematige klinische en laboratoriumbewaking tijdens en na de behandeling. Ernstige infectie, bloeding, ernstige neutropenie of aanhoudende trombocytopenie kunnen een uitstel van de dosis of permanente stopzetting vereisen.

Tumorlysissyndroom

Er is melding gemaakt van tumorlysissyndroom, waaronder fatale gevallen die na het in de handel brengen gecompliceerd werden door acuut nierfalen. Bij hyperleukocytaire AML moet leukoreductie met hydroxycarbamide of leukaferese worden overwogen om het aantal witte bloedcellen vóór Mylotarg onder 30.000/mm³ te brengen. Patiënten moeten worden gecontroleerd en volgens de standaardpraktijk worden behandeld, met hydratatie en middelen tegen hyperurikemie (bijvoorbeeld allopurinol of rasburicase) om hyperurikemie te voorkomen.

AML met cytogenetica met ongunstig risico

De werkzaamheid is aangetoond bij patiënten met cytogenetica met gunstig en intermediair risico, met onzekerheid over de grootte van het effect bij ziekte met een ongunstig risico. Wanneer de cytogenetische resultaten beschikbaar komen, moet worden overwogen of het voordeel van voortzetting van Mylotarg nog steeds opweegt tegen de risico’s voor de individuele patiënt.

Traceerbaarheid

Voor dit biologische geneesmiddel moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden geregistreerd.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling zwangerschap vermijden. Vrouwen die zwanger kunnen worden, of partners van zulke vrouwen, moeten tijdens de behandeling en gedurende ten minste 7 maanden (vrouwen) of 4 maanden (mannen) na de laatste dosis 2 methoden van effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens en dierstudies hebben reproductietoxiciteit aangetoond. Mylotarg mag niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap tenzij het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus; patiënten moeten worden geïnformeerd over het mogelijke gevaar.
• Borstvoeding: er is niets bekend over uitscheiding in de moedermelk. Vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 1 maand na de laatste dosis geen borstvoeding geven.
• Vruchtbaarheid: er is geen informatie bij patiënten; niet-klinische bevindingen suggereren dat de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid kan worden aangetast. Mannen en vrouwen moeten vóór de behandeling advies vragen over het behoud van de vruchtbaarheid.

Natrium

Elke dosis bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. Aangezien het product verder kan worden bereid met natriumhoudende oplossingen, moet het totale natrium uit alle bronnen in aanmerking worden genomen.

Effect op de rijvaardigheid

Mylotarg heeft een matige invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid, duizeligheid en hoofdpijn kunnen optreden, dus voorzichtigheid is geboden bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

De injectieflacons in een koelkast bij 2–8 °C bewaren, in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen licht. Niet invriezen. De koudeketen ononderbroken houden van levering tot de ziekenhuisapotheek. Gereconstitueerde en verdunde oplossingen worden beschermd tegen licht, onmiddellijk gebruikt en nooit ingevroren; de toegestane bewaartijden staan onder Houdbaarheid. De injectieflacon is van barnsteenkleurig glas type 1 met een butylrubberen stop en een gecrimpte afsluiting met flip-offdop; elke doos bevat 1 injectieflacon van 5 mg.

5 jaar voor de ongeopende injectieflacon. Als de gereconstitueerde of verdunde oplossing niet onmiddellijk kan worden gebruikt: na reconstitutie mag de oorspronkelijke injectieflacon maximaal 16 uur bij 2–8 °C of maximaal 3 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) worden bewaard; de verdunde oplossing mag maximaal 18 uur bij 2–8 °C en maximaal 6 uur bij kamertemperatuur (beneden 30 °C) worden bewaard. De tijd bij kamertemperatuur omvat de bereiding van de verdunde oplossing, indien nodig equilibratie, en toediening aan de patiënt. De SmPC geeft meer details over de hantering.

Uitsluitend op recept (Rx). Mylotarg is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) en wordt toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in middelen tegen kanker, in een omgeving met volledige reanimatiefaciliteiten. Als intraveneuze infusie die in het ziekenhuis wordt toegediend, wordt het geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient, met levering in de koudeketen (2–8 °C).