Gemcitabina

A gemcitabina (dFdC) é um antimetabolito pirimidínico, um análogo difluorado do nucleósido desoxicitidina. É específica do ciclo celular: mata principalmente as células que estão a sintetizar ADN (fase S) e, em algumas circunstâncias, bloqueia as células no limite entre as fases G1 e S. O seu efeito citotóxico em cultura de células depende tanto da concentração como do tempo de exposição. Em modelos tumorais em animais, a sua atividade depende do esquema de administração: a administração diária causou elevada mortalidade com pouco efeito antitumoral, ao passo que a administração a cada três ou quatro dias permitiu doses não letais com atividade substancial contra uma vasta gama de tumores.

Mecanismo de ação

• Ativação na célula: a gemcitabina é captada pelas células tumorais e fosforilada, primeiro pela desoxicitidina cinase a monofosfato e depois por nucleósido cinases aos metabolitos ativos difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).
• Duas formas de parar a síntese de ADN: o dFdCDP inibe a ribonucleótido redutase, a enzima que produz os desoxinucleósidos trifosfato (incluindo o dCTP) necessários para a síntese de ADN, pelo que o conjunto de dCTP da célula diminui. O dFdCTP compete depois com o dCTP restante pela incorporação no ADN.
• Terminação mascarada da cadeia: depois de o trifosfato de gemcitabina ser incorporado na cadeia de ADN, é adicionado mais um nucleótido e a cadeia não pode ser prolongada. Como a gemcitabina fica então numa posição não terminal, as enzimas de revisão da célula não a detetam nem a removem. O resultado é a fragmentação do ADN e a apoptose (morte celular programada).
• Autopotenciação: a descida do dCTP reduz a competição pela incorporação, e a gemcitabina pode atrasar a remoção dos seus próprios metabolitos ativos da célula, mantendo elevados os níveis intracelulares.
• Inativação: a desaminação pela citidina desaminase ao metabolito inativo 2′-desoxi-2′,2′-difluorouridina (dFdU) representa a maior parte da depuração da gemcitabina.

Farmacocinética

Os dados farmacocinéticos do RCM provêm de 353 doentes em sete estudos (121 mulheres e 232 homens com idades entre os 29 e os 79 anos; cerca de 45% tinham cancro do pulmão de células não pequenas e 35% cancro do pâncreas), que receberam 500 a 2592 mg/m² em perfusões de 0,4 a 1,2 horas.

• Absorção: administrada por via intravenosa. As concentrações plasmáticas máximas de 3,2 a 45,5 µg/ml são atingidas nos 5 minutos seguintes ao fim da perfusão. Após 1000 mg/m² durante 30 minutos, as concentrações do fármaco original mantêm-se acima de 5 µg/ml durante cerca de 30 minutos após o fim da perfusão e acima de 0,4 µg/ml durante cerca de mais uma hora.
• Distribuição: o volume de distribuição do compartimento central é de 12,4 l/m² nas mulheres e de 17,5 l/m² nos homens (variabilidade interindividual de 91,9%); o do compartimento periférico é de 47,4 l/m² e não depende do sexo. A ligação às proteínas plasmáticas é desprezável.
• Metabolismo: a gemcitabina é rapidamente metabolizada pela citidina desaminase no fígado, rim, sangue e outros tecidos. No interior das células forma os mono-, di- e trifosfatos, dos quais o di- e o trifosfato são ativos; estes não se encontram no plasma nem na urina. O metabolito principal, o dFdU, é inativo e encontra-se no plasma e na urina.
• Eliminação: a depuração sistémica varia entre 29,2 e 92,2 l/h/m², consoante o sexo e a idade (variabilidade interindividual de 52,2%). A semivida é de 42 a 94 minutos, consoante a idade e o sexo. Com o esquema recomendado, a eliminação é praticamente completa 5 a 11 horas após o início da perfusão, e não há acumulação com a administração uma vez por semana. A maior parte de uma dose é excretada na urina no prazo de uma semana, em grande parte como dFdU e menos de 10% como gemcitabina inalterada; cerca de 1% encontra-se nas fezes. Com perfusões superiores a 70 minutos, a semivida aumenta para cerca de 4 a 11 horas.
• Populações especiais: a depuração nas mulheres é cerca de 25% inferior à dos homens e, em ambos os sexos, parece diminuir com a idade. Apesar disso, o RCM não vê necessidade de ajuste da dose em função da idade.

Indicações conforme enumeradas no RCM de um concentrado de gemcitabina autorizado a nível nacional (a informação nacional sobre o medicamento pode diferir nos pormenores, pelo que se aplica o RCM do medicamento fornecido):

• Cancro da bexiga: cancro da bexiga localmente avançado ou metastático, em associação com cisplatina.
• Cancro do pâncreas: adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado ou metastático.
• Cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP): em associação com cisplatina como tratamento de primeira linha do CPCNP localmente avançado ou metastático. A gemcitabina isolada pode ser considerada em doentes idosos ou com estado de desempenho 2.
• Cancro do ovário: em associação com carboplatina para o carcinoma epitelial do ovário localmente avançado ou metastático em doentes com doença recidivante, após um intervalo livre de recidiva de pelo menos 6 meses a seguir à terapêutica de primeira linha à base de platina.
• Cancro da mama: em associação com paclitaxel para o cancro da mama irressecável, localmente recorrente ou metastático em doentes que tiveram uma recidiva após quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante. A quimioterapia anterior deveria ter incluído uma antraciclina, a menos que esta estivesse clinicamente contraindicada.

• Hipersensibilidade à gemcitabina ou a qualquer um dos excipientes.
• Aleitamento (lactação).

Os efeitos indesejáveis notificados com maior frequência são as náuseas com ou sem vómitos, e o aumento das transaminases hepáticas (AST/ALT) e da fosfatase alcalina, cada um em cerca de 60% dos doentes; a proteinúria e a hematúria em cerca de 50%; a dispneia em 10–40% (mais frequentemente no cancro do pulmão); e uma erupção cutânea de tipo alérgico em cerca de 25%, com prurido em cerca de 10%. A dose, a velocidade da perfusão e o intervalo entre as doses afetam todos a frequência e a gravidade das reações. As reações limitantes da dose são as descidas das contagens de plaquetas, de glóbulos brancos e de granulócitos.

Muito frequentes (≥1/10): leucopenia (neutropenia de grau 3 em 19,3% dos doentes, de grau 4 em 6%), trombocitopenia, anemia, dispneia (geralmente ligeira e que passa rapidamente sem tratamento), vómitos, náuseas, aumento da AST, ALT e fosfatase alcalina, erupção cutânea alérgica (frequentemente com prurido), alopecia, hematúria, proteinúria ligeira, síndrome gripal (mais frequentemente febre, cefaleia, arrepios, mialgia, astenia e anorexia; também são notificados tosse, rinite, mal-estar, sudação e dificuldade em dormir), edema ou edema periférico, incluindo edema facial (geralmente reversível após a suspensão do tratamento).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções, neutropenia febril, anorexia, cefaleia, insónia, sonolência, tosse, rinite, diarreia, estomatite e úlceras da boca, obstipação, aumento da bilirrubina, prurido, sudação, dor lombar, mialgia, febre, astenia, arrepios.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): acidente vascular cerebral, arritmia (principalmente supraventricular), insuficiência cardíaca, pneumonite intersticial, broncospasmo (geralmente ligeiro e transitório, mas por vezes a exigir tratamento parentérico), hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática e morte, insuficiência renal, síndrome urémico hemolítico.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): enfarte do miocárdio, sinais clínicos de vasculite periférica e gangrena, hipotensão, edema pulmonar, síndrome de dificuldade respiratória aguda, aumento da gama-glutamiltransferase (GGT), reações cutâneas graves, incluindo descamação e formação de bolhas, ulceração cutânea, formação de vesículas e bolhas, reações no local da injeção (geralmente ligeiras), toxicidade associada à radiação, toxicidade cutânea tardia.

Muito raros (<1/10 000): trombocitose, microangiopatia trombótica, reações anafilactoides, síndrome de encefalopatia posterior reversível, síndrome de fuga capilar, colite isquémica, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconhecido: sépsis, eosinofilia pulmonar, pseudocelulite, pustulose exantemática generalizada aguda, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS).

Com paclitaxel no cancro da mama, a toxicidade hematológica de grau 3 e 4, em particular a neutropenia, é mais frequente, mas não é acompanhada de mais infeções ou hemorragias. A fadiga e a neutropenia febril também são mais frequentes com a associação; a fadiga não relacionada com a anemia costuma atenuar-se após o primeiro ciclo.

As reações graves mais importantes são as reações cutâneas graves, o síndrome de encefalopatia posterior reversível, o síndrome de fuga capilar, o síndrome urémico hemolítico, a hepatotoxicidade grave, a toxicidade pulmonar e os acontecimentos cardiovasculares graves (ver Advertências e precauções especiais).

Não foram realizados estudos específicos de interações.

• Radioterapia concomitante (administrada em simultâneo ou com não mais de 7 dias de intervalo): a gemcitabina tem atividade radiossensibilizadora, e a toxicidade resultante depende da dose e da frequência da gemcitabina, da dose de radiação, da técnica de planeamento da radioterapia e do tecido e volume irradiados. Num ensaio com gemcitabina 1000 mg/m² administrada com radioterapia torácica durante seis semanas consecutivas no cancro do pulmão de células não pequenas, ocorreu mucosite grave e potencialmente fatal, especialmente esofagite e pneumonite, principalmente com grandes volumes de radioterapia (mediana de 4795 cm³). Estudos posteriores sugerem que a gemcitabina em dose baixa pode ser administrada com radioterapia com toxicidade previsível, por exemplo gemcitabina 600 mg/m² (4 doses) com cisplatina 80 mg/m² (2 doses) e 66 Gy de radioterapia torácica durante 6 semanas. O melhor esquema para a utilização concomitante segura com doses terapêuticas completas de radiação não foi determinado para todos os tipos de tumor.
• Radioterapia não concomitante (com mais de 7 dias de intervalo): não se verificou aumento da toxicidade quando a gemcitabina foi administrada pelo menos 7 dias antes ou depois da radioterapia, exceto toxicidade cutânea tardia.
• Outros medicamentos citotóxicos: o risco de supressão cumulativa da medula óssea tem de ser considerado quando a gemcitabina é associada a outra quimioterapia. Para as doses de cisplatina, carboplatina e paclitaxel em esquemas de associação, ver os respetivos RCM.
• Vacinas vivas atenuadas: a vacina contra a febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não são recomendadas em doentes tratados com gemcitabina.
• Álcool: foi notificada sonolência ligeira a moderada com a gemcitabina, especialmente em associação com álcool.

A gemcitabina só deve ser prescrita por um especialista com experiência em terapêutica antineoplásica. É administrada por perfusão intravenosa, é bem tolerada durante a perfusão e pode ser administrada em regime ambulatório. O concentrado de 38 mg/ml é diluído mais antes da utilização; as instruções estão na secção 6.6 do RCM. Se ocorrer extravasão, a perfusão deve, em geral, ser interrompida de imediato e reiniciada noutra veia, e o doente deve ser cuidadosamente vigiado depois.

Doses recomendadas por indicação

• Cancro da bexiga (com cisplatina): gemcitabina 1000 mg/m² em perfusão de 30 minutos nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias, com cisplatina 70 mg/m² no dia 1 após a gemcitabina, ou no dia 2, de cada ciclo de 28 dias. O ciclo de quatro semanas é depois repetido.
• Cancro do pâncreas: 1000 mg/m² em perfusão intravenosa de 30 minutos uma vez por semana durante 7 semanas, seguida de uma semana de repouso. Os ciclos posteriores consistem numa administração por semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas de uma semana de repouso.
• CPCNP, gemcitabina isolada: 1000 mg/m² em perfusão de 30 minutos uma vez por semana durante 3 semanas, seguidas de uma semana de repouso; o ciclo de quatro semanas é depois repetido.
• CPCNP, com cisplatina: 1250 mg/m² em perfusão de 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. A cisplatina tem sido utilizada a 75–100 mg/m² uma vez a cada 3 semanas.
• Cancro do ovário (com carboplatina): 1000 mg/m² em perfusão de 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Após a gemcitabina, a carboplatina é administrada no dia 1 numa dose que dê uma AUC alvo de 4,0 mg/ml × min.
• Cancro da mama (com paclitaxel): paclitaxel 175 mg/m² no dia 1 em perfusão de cerca de 3 horas, seguido de gemcitabina 1250 mg/m² em perfusão de 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Antes de iniciar a associação, as doentes devem ter uma contagem absoluta de granulócitos de pelo menos 1500 × 10⁶/l.

Em todas as indicações, a dose pode ser reduzida dentro de um ciclo ou de ciclo para ciclo, de acordo com a toxicidade que o doente apresente.

Ajustes de dose por toxicidade

• Toxicidade não hematológica: são necessários regularmente um exame físico e verificações da função renal e hepática. Em caso de toxicidade não hematológica grave (grau 3 ou 4), exceto náuseas e vómitos, a gemcitabina deve, em geral, ser adiada ou reduzida segundo o critério do médico assistente, e as doses suspensas até a toxicidade se resolver. Para a cisplatina, a carboplatina e o paclitaxel, seguir os respetivos RCM.
• Início de cada ciclo: as contagens de plaquetas e de granulócitos são verificadas antes de cada dose. Os doentes devem ter uma contagem de granulócitos de pelo menos 1500 × 10⁶/l e uma contagem de plaquetas de pelo menos 100 000 × 10⁶/l antes de cada ciclo começar (as contagens são expressas em × 10⁶/l, equivalente a células por µl).
• Cancro da bexiga, CPCNP e cancro do pâncreas, dentro de um ciclo (isolada ou com cisplatina): granulócitos acima de 1000 e plaquetas acima de 100 000, administrar 100% da dose; granulócitos 500–1000 ou plaquetas 50 000–100 000, administrar 75%; granulócitos abaixo de 500 ou plaquetas abaixo de 50 000, omitir a dose. Uma dose omitida não é retomada dentro do ciclo até que os granulócitos atinjam pelo menos 500 e as plaquetas pelo menos 50 000.
• Cancro da mama com paclitaxel, dentro de um ciclo: granulócitos de pelo menos 1200 e plaquetas acima de 75 000, administrar 100%; granulócitos de 1000 a menos de 1200 ou plaquetas 50 000–75 000, administrar 75%; granulócitos de 700 a menos de 1000 e plaquetas de pelo menos 50 000, administrar 50%; granulócitos abaixo de 700 ou plaquetas abaixo de 50 000, omitir a dose. Uma dose omitida não é retomada dentro do ciclo; o tratamento é retomado no dia 1 do ciclo seguinte quando os granulócitos atingirem pelo menos 1500 e as plaquetas pelo menos 100 000.
• Cancro do ovário com carboplatina, dentro de um ciclo: granulócitos acima de 1500 e plaquetas de pelo menos 100 000, administrar 100%; granulócitos 1000–1500 ou plaquetas 75 000–100 000, administrar 50%; granulócitos abaixo de 1000 ou plaquetas abaixo de 75 000, omitir a dose. Uma dose omitida não é retomada dentro do ciclo; o tratamento é retomado no dia 1 do ciclo seguinte quando os granulócitos atingirem pelo menos 1500 e as plaquetas pelo menos 100 000.
• Ciclos posteriores, todas as indicações: reduzir a dose inicial para 75% da dose original se ocorreu qualquer um dos seguintes: granulócitos abaixo de 500 × 10⁶/l durante mais de 5 dias; granulócitos abaixo de 100 × 10⁶/l durante mais de 3 dias; neutropenia febril; plaquetas abaixo de 25 000 × 10⁶/l; um ciclo atrasado mais de uma semana por causa de toxicidade.

Populações especiais

• Compromisso hepático ou renal: utilizar com precaução; não existe informação suficiente dos ensaios clínicos para dar recomendações claras sobre a dose.
• Idosos (mais de 65 anos): a gemcitabina é bem tolerada, e nada sugere que sejam necessários ajustes de dose para além dos recomendados para todos os doentes.
• Crianças e adolescentes (menos de 18 anos): não recomendada devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

Tempo de perfusão e frequência

Foi demonstrado que tanto o prolongamento do tempo de perfusão como o aumento da frequência de administração da gemcitabina aumentam a toxicidade.

Supressão da medula óssea

A gemcitabina pode suprimir a função da medula óssea, causando leucopenia, trombocitopenia e anemia. As contagens de plaquetas, de glóbulos brancos e de granulócitos são verificadas antes de cada dose, e considera-se suspender ou alterar o tratamento se surgir supressão da medula óssea. A supressão é geralmente de curta duração e raramente leva à redução da dose ou à suspensão do tratamento, mas as contagens sanguíneas podem continuar a descer após a última dose. Iniciar o tratamento com precaução em doentes com função da medula óssea comprometida, e lembrar que o risco de supressão cumulativa aumenta quando a gemcitabina é associada a outra quimioterapia.

Reações cutâneas graves

O síndrome de Stevens-Johnson, a necrólise epidérmica tóxica, o DRESS e a pustulose exantemática generalizada aguda podem pôr a vida em risco ou ser fatais. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e de que devem contactar imediatamente o seu médico se surgir algum. Se se suspeitar de uma reação deste tipo, interromper imediatamente a gemcitabina e considerar um tratamento alternativo. Um doente que tenha tido uma reação cutânea grave com a gemcitabina nunca deve voltar a ser tratado com ela.

Função hepática e renal

Utilizar a gemcitabina com precaução na insuficiência renal ou hepática. Em doentes com metástases hepáticas, ou com antecedentes de hepatite, alcoolismo ou cirrose, pode agravar uma insuficiência hepática existente. A função renal e hepática (incluindo testes virológicos) deve ser verificada regularmente em laboratório.

Síndrome urémico hemolítico

O síndrome urémico hemolítico foi raramente notificado após a comercialização e é potencialmente fatal. Interromper a gemcitabina ao primeiro sinal de anemia hemolítica microangiopática, como uma descida rápida da hemoglobina com trombocitopenia, ou uma subida da bilirrubina, da creatinina, do azoto ureico no sangue ou da LDH. A insuficiência renal pode ser irreversível mesmo depois de o tratamento ser interrompido e pode exigir diálise.

Síndrome de fuga capilar

O síndrome de fuga capilar foi notificado com gemcitabina isolada ou com outra quimioterapia. Geralmente é tratável se for reconhecido cedo e tratado adequadamente, mas ocorreram casos fatais. Líquido e proteínas saem dos vasos sanguíneos para os tecidos, causando edema generalizado, aumento de peso, albumina baixa, hipotensão grave, insuficiência renal aguda e edema pulmonar. Interromper a gemcitabina e dar tratamento de suporte. Pode ocorrer em ciclos posteriores e foi associado na literatura ao síndrome de dificuldade respiratória aguda.

Toxicidade pulmonar

Foram notificados efeitos pulmonares, por vezes graves (edema pulmonar, pneumonite intersticial ou síndrome de dificuldade respiratória aguda). A causa é desconhecida. Se ocorrerem, deve considerar-se a suspensão da gemcitabina; o tratamento de suporte rápido pode ajudar.

Síndrome de encefalopatia posterior reversível

O síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) foi notificado com gemcitabina isolada ou com outros medicamentos anticancerígenos e pode ter consequências graves. A maioria dos doentes teve hipertensão aguda e convulsões; também podem ocorrer cefaleia, letargia, confusão e cegueira. A RM é a melhor forma de o confirmar. O PRES foi reversível com cuidados de suporte adequados. Se se desenvolver, interromper a gemcitabina definitivamente e dar medidas de suporte, incluindo controlo da tensão arterial e anticonvulsivantes.

Coração e circulação

Uma vez que a gemcitabina pode causar perturbações do coração e dos vasos sanguíneos, deve ter-se especial cuidado em doentes com antecedentes de acontecimentos cardiovasculares.

Radioterapia e vacinas vivas

Foi notificada toxicidade com radioterapia concomitante (ver Interações medicamentosas). A vacina contra a febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não são recomendadas durante o tratamento.

Gravidez, aleitamento e fertilidade

• Contraceção: dado que a gemcitabina pode lesar o material genético, as mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante 6 meses após a sua suspensão. Aconselha-se os homens a utilizar contraceção eficaz e a não conceber um filho durante o tratamento e durante 3 meses depois.
• Gravidez: não existem dados suficientes em mulheres grávidas, e os estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva. Com base nestes resultados e no mecanismo de ação, a gemcitabina não deve ser utilizada na gravidez, a menos que seja claramente necessário. Deve aconselhar-se as mulheres a não engravidar e a informar imediatamente o seu médico se isso acontecer.
• Aleitamento: desconhece-se se a gemcitabina passa para o leite humano, e não pode excluir-se o risco para o lactente. O aleitamento tem de ser interrompido durante o tratamento, e a utilização durante a lactação está contraindicada.
• Fertilidade: a gemcitabina causou uma diminuição da produção de espermatozoides em ratos machos. Aconselha-se os homens a procurar informação sobre a conservação de esperma antes do tratamento, porque este pode causar infertilidade.

Sódio

O concentrado aqui descrito contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente «isento de sódio».

Efeito na condução

Não foram realizados estudos sobre o efeito na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foi notificada sonolência ligeira a moderada, especialmente em associação com álcool. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas até se saber que não estão sonolentos.

Conservar os frascos para injetáveis fechados no frigorífico a 2–8 °C. Por se tratar de um produto refrigerado, a gemcitabina tem de permanecer em cadeia de frio durante o transporte e o armazenamento até chegar ao hospital ou à clínica. Para a conservação após diluição, ver Prazo de validade.

As condições desta página aplicam-se ao concentrado de 38 mg/ml em frascos para injetáveis individuais de vidro transparente com uma rolha de clorobutilo e uma cápsula metálica com disco de plástico (um frasco para injetáveis por embalagem). Outras apresentações da gemcitabina, como o pó liofilizado, estão autorizadas em alguns países e têm as suas próprias condições de conservação nos respetivos RCM.

• Frasco para injetáveis fechado: 18 meses. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.
• Após diluição em solução de cloreto de sódio a 0,9% (concentrações finais de 0,1 e 26 mg/ml), foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 84 dias a 2–8 °C, protegido da luz, em sacos de perfusão sem PVC (poliolefina); 24 horas a 2–8 °C, protegido da luz, em sacos de PVC; e 24 horas a 25 °C com luz normal em sacos de PVC. O RCM também fornece dados para a solução de glucose a 5% e outras condições.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), mediante prescrição de um especialista com experiência em terapêutica antineoplásica; o RCM estabelece que a gemcitabina só deve ser prescrita por esse especialista. É perfundida num hospital ou clínica oncológica (pode ser administrada em regime ambulatório), pelo que é fornecida ao hospital ou clínica que a administra, em frascos refrigerados com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.