Gemcitabin

Gemcitabin (dFdC) ist ein Pyrimidin-Antimetabolit, ein difluoriertes Analogon des Nukleosids Desoxycytidin. Es ist zellzyklusspezifisch: Es tötet hauptsächlich Zellen ab, die DNA synthetisieren (S-Phase), und blockiert unter bestimmten Umständen Zellen an der Grenze zwischen der G1- und der S-Phase. Seine zytotoxische Wirkung in der Zellkultur hängt sowohl von der Konzentration als auch von der Expositionsdauer ab. In Tumormodellen am Tier hängt seine Aktivität vom Dosierungsschema ab: Eine tägliche Gabe führte zu hoher Mortalität bei geringer Antitumorwirkung, wohingegen eine Gabe alle drei oder vier Tage nicht letale Dosen mit erheblicher Aktivität gegen ein breites Spektrum von Tumoren ermöglichte.

Wirkmechanismus

• Aktivierung in der Zelle: Gemcitabin wird von Tumorzellen aufgenommen und phosphoryliert, zunächst durch die Desoxycytidinkinase zum Monophosphat und dann durch Nukleosidkinasen zum aktiven Diphosphat (dFdCDP) und Triphosphat (dFdCTP).
• Zwei Wege, die DNA-Synthese zu stoppen: dFdCDP hemmt die Ribonukleotid-Reduktase, das Enzym, das die für die DNA-Synthese benötigten Desoxynukleosidtriphosphate (einschließlich dCTP) bildet, sodass der dCTP-Pool der Zelle sinkt. dFdCTP konkurriert dann mit dem verbleibenden dCTP um den Einbau in die DNA.
• Maskierter Kettenabbruch: Nachdem Gemcitabintriphosphat in den DNA-Strang eingebaut wurde, wird noch ein weiteres Nukleotid angefügt, und der Strang kann nicht weiter verlängert werden. Da Gemcitabin dann an einer nicht endständigen Position sitzt, erkennen und entfernen die Korrekturenzyme der Zelle es nicht. Die Folge sind DNA-Fragmentierung und Apoptose (programmierter Zelltod).
• Selbstpotenzierung: Der Abfall von dCTP verringert die Konkurrenz um den Einbau, und Gemcitabin kann den Abbau seiner eigenen aktiven Metaboliten in der Zelle verlangsamen, sodass die intrazellulären Spiegel hoch bleiben.
• Inaktivierung: Die Desaminierung durch die Cytidin-Desaminase zum inaktiven Metaboliten 2′-Desoxy-2′,2′-difluoruridin (dFdU) macht den größten Teil der Clearance von Gemcitabin aus.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Daten der Fachinformation stammen von 353 Patienten in sieben Studien (121 Frauen und 232 Männer im Alter von 29 bis 79 Jahren; etwa 45 % hatten ein nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom und 35 % Bauchspeicheldrüsenkrebs), die 500 bis 2.592 mg/m² als Infusionen von 0,4 bis 1,2 Stunden erhielten.

• Resorption: intravenöse Gabe. Maximale Plasmakonzentrationen von 3,2 bis 45,5 µg/ml werden innerhalb von 5 Minuten nach Ende der Infusion erreicht. Nach 1.000 mg/m² über 30 Minuten bleiben die Konzentrationen der Muttersubstanz etwa 30 Minuten nach Ende der Infusion über 5 µg/ml und danach noch etwa eine Stunde über 0,4 µg/ml.
• Verteilung: Das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments beträgt 12,4 l/m² bei Frauen und 17,5 l/m² bei Männern (interindividuelle Variabilität 91,9 %); das des peripheren Kompartiments beträgt 47,4 l/m² und ist vom Geschlecht unabhängig. Die Bindung an Plasmaproteine ist vernachlässigbar.
• Metabolismus: Gemcitabin wird in Leber, Niere, Blut und anderen Geweben rasch durch die Cytidin-Desaminase metabolisiert. In den Zellen bildet es das Mono-, Di- und Triphosphat, von denen das Di- und das Triphosphat aktiv sind; diese sind weder im Plasma noch im Urin zu finden. Der Hauptmetabolit dFdU ist inaktiv und wird im Plasma und im Urin gefunden.
• Elimination: Die systemische Clearance liegt je nach Geschlecht und Alter zwischen 29,2 und 92,2 l/h/m² (interindividuelle Variabilität 52,2 %). Die Halbwertszeit beträgt je nach Alter und Geschlecht 42 bis 94 Minuten. Beim empfohlenen Schema ist die Elimination 5 bis 11 Stunden nach Beginn der Infusion praktisch abgeschlossen, und bei einmal wöchentlicher Gabe kommt es nicht zu einer Akkumulation. Der größte Teil einer Dosis wird innerhalb einer Woche im Urin ausgeschieden, überwiegend als dFdU und zu weniger als 10 % als unverändertes Gemcitabin; etwa 1 % findet sich im Stuhl. Bei Infusionen von mehr als 70 Minuten Dauer steigt die Halbwertszeit auf etwa 4 bis 11 Stunden.
• Besondere Patientengruppen: Die Clearance ist bei Frauen etwa 25 % niedriger als bei Männern und scheint bei beiden Geschlechtern mit dem Alter abzunehmen. Dennoch sieht die Fachinformation keine Notwendigkeit für eine altersspezifische Dosisanpassung.

Anwendungsgebiete, wie sie in der Fachinformation eines national zugelassenen Gemcitabin-Konzentrats aufgeführt sind (die nationale Produktinformation kann sich im Detail unterscheiden, daher gilt die Fachinformation des gelieferten Produkts):

• Blasenkrebs: lokal fortgeschrittener oder metastasierter Blasenkrebs, in Kombination mit Cisplatin.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): in Kombination mit Cisplatin als Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC. Gemcitabin allein kann bei älteren Patienten oder bei Patienten mit einem Performance-Status von 2 in Betracht gezogen werden.
• Eierstockkrebs: in Kombination mit Carboplatin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem epithelialem Ovarialkarzinom bei Patientinnen mit Rezidiv, nach einem rezidivfreien Intervall von mindestens 6 Monaten nach einer platinbasierten Erstlinientherapie.
• Brustkrebs: in Kombination mit Paclitaxel bei nicht resezierbarem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs bei Patientinnen, bei denen nach einer adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv aufgetreten ist. Die vorangegangene Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben, sofern dies nicht klinisch kontraindiziert war.

• Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Stillzeit (Laktation).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Übelkeit mit oder ohne Erbrechen sowie erhöhte Lebertransaminasen (AST/ALT) und alkalische Phosphatase, jeweils bei etwa 60 % der Patienten; Proteinurie und Hämaturie bei etwa 50 %; Dyspnoe bei 10–40 % (am häufigsten bei Lungenkrebs); und ein allergischer Hautausschlag bei etwa 25 %, mit Juckreiz bei etwa 10 %. Die Dosis, die Geschwindigkeit der Infusion und der Abstand zwischen den Dosen beeinflussen alle, wie häufig und wie schwer die Reaktionen auftreten. Die dosislimitierenden Reaktionen sind Abfälle der Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahlen.

Sehr häufig (≥1/10): Leukopenie (Neutropenie Grad 3 bei 19,3 % der Patienten, Grad 4 bei 6 %), Thrombozytopenie, Anämie, Dyspnoe (meist leicht und ohne Behandlung rasch vorübergehend), Erbrechen, Übelkeit, erhöhte AST-, ALT- und alkalische-Phosphatase-Werte, allergischer Hautausschlag (oft mit Juckreiz), Alopezie, Hämaturie, leichte Proteinurie, grippeähnliches Syndrom (am häufigsten Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Myalgie, Asthenie und Anorexie; Husten, Rhinitis, Unwohlsein, Schwitzen und Schlafstörungen werden ebenfalls berichtet), Ödeme oder periphere Ödeme einschließlich Gesichtsödem (meist nach Behandlungsende reversibel).

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen, febrile Neutropenie, Anorexie, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Somnolenz, Husten, Rhinitis, Diarrhö, Stomatitis und Mundulzerationen, Obstipation, erhöhtes Bilirubin, Juckreiz, Schwitzen, Rückenschmerzen, Myalgie, Fieber, Asthenie, Schüttelfrost.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Schlaganfall, Arrhythmie (hauptsächlich supraventrikulär), Herzinsuffizienz, interstitielle Pneumonitis, Bronchospasmus (meist leicht und vorübergehend, erfordert aber manchmal eine parenterale Behandlung), schwere Hepatotoxizität einschließlich Leberversagen und Tod, Nierenversagen, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Myokardinfarkt, klinische Zeichen einer peripheren Vaskulitis und Gangrän, Hypotonie, Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (GGT), schwere Hautreaktionen einschließlich Schuppung und Blasenbildung, Hautulzeration, Bläschen- und Blasenbildung, Reaktionen an der Injektionsstelle (meist leicht), strahlenassoziierte Toxizität, späte Hauttoxizität.

Sehr selten (<1/10.000): Thrombozytose, thrombotische Mikroangiopathie, anaphylaktoide Reaktionen, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Kapillarlecksyndrom, ischämische Kolitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom.

Nicht bekannt: Sepsis, pulmonale Eosinophilie, Pseudozellulitis, akute generalisierte exanthematische Pustulose, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Bei der Kombination mit Paclitaxel bei Brustkrebs sind hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 und 4, insbesondere Neutropenie, häufiger, dies geht jedoch nicht mit mehr Infektionen oder Blutungen einher. Auch Fatigue und febrile Neutropenie treten bei der Kombination häufiger auf; eine nicht mit Anämie zusammenhängende Fatigue klingt in der Regel nach dem ersten Zyklus ab.

Die wichtigsten schwerwiegenden Reaktionen sind schwere Hautreaktionen, das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom, das Kapillarlecksyndrom, das hämolytisch-urämische Syndrom, schwere Hepatotoxizität, Lungentoxizität und schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (siehe Besondere Hinweise).

Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

• Gleichzeitige Strahlentherapie (gleichzeitig oder im Abstand von höchstens 7 Tagen gegeben): Gemcitabin hat eine strahlensensibilisierende Wirkung, und die resultierende Toxizität hängt von der Gemcitabin-Dosis und -Häufigkeit, der Strahlendosis, der Planungstechnik der Strahlentherapie sowie dem bestrahlten Gewebe und Volumen ab. In einer Studie mit Gemcitabin 1.000 mg/m², das zusammen mit einer Thoraxbestrahlung über sechs aufeinanderfolgende Wochen bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom gegeben wurde, traten schwere und potenziell lebensbedrohliche Mukositis, insbesondere Ösophagitis und Pneumonitis, auf, hauptsächlich bei großen Bestrahlungsvolumina (Median 4.795 cm³). Spätere Studien deuten darauf hin, dass niedrig dosiertes Gemcitabin mit vorhersehbarer Toxizität zusammen mit einer Strahlentherapie gegeben werden kann, zum Beispiel Gemcitabin 600 mg/m² (4 Dosen) mit Cisplatin 80 mg/m² (2 Dosen) und 66 Gy Thoraxbestrahlung über 6 Wochen. Das beste Schema für die sichere gleichzeitige Anwendung mit vollen therapeutischen Strahlendosen ist nicht für alle Tumorarten festgelegt worden.
• Nicht gleichzeitige Strahlentherapie (Abstand von mehr als 7 Tagen): Bei Gabe von Gemcitabin mindestens 7 Tage vor oder nach der Strahlentherapie wurde, abgesehen von später Hauttoxizität, keine Zunahme der Toxizität festgestellt.
• Andere zytotoxische Arzneimittel: Das Risiko einer kumulativen Knochenmarksuppression muss berücksichtigt werden, wenn Gemcitabin mit einer anderen Chemotherapie kombiniert wird. Zu den Dosen von Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel in Kombinationsschemata siehe deren eigene Fachinformationen.
• Abgeschwächte Lebendimpfstoffe: Gelbfieberimpfstoff und andere abgeschwächte Lebendimpfstoffe werden bei mit Gemcitabin behandelten Patienten nicht empfohlen.
• Alkohol: Unter Gemcitabin wurde über leichte bis mäßige Somnolenz berichtet, insbesondere in Kombination mit Alkohol.

Gemcitabin darf nur von einem in der Krebstherapie erfahrenen Facharzt verordnet werden. Es wird als intravenöse Infusion gegeben, wird während der Infusion gut vertragen und kann ambulant verabreicht werden. Das Konzentrat mit 38 mg/ml wird vor der Anwendung weiter verdünnt; Anweisungen finden sich in Abschnitt 6.6 der Fachinformation. Kommt es zu einer Extravasation, sollte die Infusion in der Regel sofort abgebrochen und in einer anderen Vene neu begonnen werden, und der Patient sollte danach sorgfältig überwacht werden.

Empfohlene Dosen nach Anwendungsgebiet

• Blasenkrebs (mit Cisplatin): Gemcitabin 1.000 mg/m² als 30-minütige Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus, mit Cisplatin 70 mg/m² an Tag 1 nach Gemcitabin oder an Tag 2 jedes 28-Tage-Zyklus. Der vierwöchige Zyklus wird dann wiederholt.
• Bauchspeicheldrüsenkrebs: 1.000 mg/m² als 30-minütige intravenöse Infusion einmal wöchentlich über 7 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause. Spätere Zyklen bestehen aus einer Gabe einmal wöchentlich an 3 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.
• NSCLC, Gemcitabin allein: 1.000 mg/m² als 30-minütige Infusion einmal wöchentlich über 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause; der vierwöchige Zyklus wird dann wiederholt.
• NSCLC, mit Cisplatin: 1.250 mg/m² als 30-minütige Infusion an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Cisplatin wurde in Dosen von 75–100 mg/m² einmal alle 3 Wochen angewendet.
• Eierstockkrebs (mit Carboplatin): 1.000 mg/m² als 30-minütige Infusion an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Nach Gemcitabin wird Carboplatin an Tag 1 in einer Dosis gegeben, die eine Ziel-AUC von 4,0 mg/ml × min ergibt.
• Brustkrebs (mit Paclitaxel): Paclitaxel 175 mg/m² an Tag 1 als etwa 3-stündige Infusion, gefolgt von Gemcitabin 1.250 mg/m² als 30-minütige Infusion an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Vor Beginn der Kombination sollten die Patientinnen eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1.500 × 10⁶/l haben.

In jedem Anwendungsgebiet kann die Dosis innerhalb eines Zyklus oder von Zyklus zu Zyklus entsprechend der beim Patienten auftretenden Toxizität verringert werden.

Dosisanpassungen bei Toxizität

• Nicht hämatologische Toxizität: Regelmäßig sind eine körperliche Untersuchung und Kontrollen der Nieren- und Leberfunktion erforderlich. Bei schwerer (Grad 3 oder 4) nicht hämatologischer Toxizität, außer Übelkeit und Erbrechen, sollte Gemcitabin nach Ermessen des behandelnden Arztes in der Regel verschoben oder reduziert und die Dosen ausgesetzt werden, bis die Toxizität abgeklungen ist. Für Cisplatin, Carboplatin und Paclitaxel gelten deren eigene Fachinformationen.
• Beginn jedes Zyklus: Die Thrombozyten- und Granulozytenzahlen werden vor jeder Dosis kontrolliert. Vor Beginn jedes Zyklus sollten die Patienten eine Granulozytenzahl von mindestens 1.500 × 10⁶/l und eine Thrombozytenzahl von mindestens 100.000 × 10⁶/l haben (die Zahlen sind in × 10⁶/l angegeben, entsprechend Zellen pro µl).
• Blasenkrebs, NSCLC und Bauchspeicheldrüsenkrebs, innerhalb eines Zyklus (allein oder mit Cisplatin): Granulozyten über 1.000 und Thrombozyten über 100.000: 100 % der Dosis geben; Granulozyten 500–1.000 oder Thrombozyten 50.000–100.000: 75 % geben; Granulozyten unter 500 oder Thrombozyten unter 50.000: die Dosis auslassen. Eine ausgelassene Dosis wird innerhalb des Zyklus erst wieder aufgenommen, wenn die Granulozyten mindestens 500 und die Thrombozyten mindestens 50.000 erreichen.
• Brustkrebs mit Paclitaxel, innerhalb eines Zyklus: Granulozyten mindestens 1.200 und Thrombozyten über 75.000: 100 % geben; Granulozyten 1.000 bis unter 1.200 oder Thrombozyten 50.000–75.000: 75 % geben; Granulozyten 700 bis unter 1.000 und Thrombozyten mindestens 50.000: 50 % geben; Granulozyten unter 700 oder Thrombozyten unter 50.000: die Dosis auslassen. Eine ausgelassene Dosis wird innerhalb des Zyklus nicht wieder aufgenommen; die Behandlung wird an Tag 1 des nächsten Zyklus fortgesetzt, sobald die Granulozyten mindestens 1.500 und die Thrombozyten mindestens 100.000 erreichen.
• Eierstockkrebs mit Carboplatin, innerhalb eines Zyklus: Granulozyten über 1.500 und Thrombozyten mindestens 100.000: 100 % geben; Granulozyten 1.000–1.500 oder Thrombozyten 75.000–100.000: 50 % geben; Granulozyten unter 1.000 oder Thrombozyten unter 75.000: die Dosis auslassen. Eine ausgelassene Dosis wird innerhalb des Zyklus nicht wieder aufgenommen; die Behandlung wird an Tag 1 des nächsten Zyklus fortgesetzt, sobald die Granulozyten mindestens 1.500 und die Thrombozyten mindestens 100.000 erreichen.
• Spätere Zyklen, alle Anwendungsgebiete: Die Anfangsdosis auf 75 % der ursprünglichen Dosis verringern, wenn eines der folgenden Ereignisse eintrat: Granulozyten unter 500 × 10⁶/l über mehr als 5 Tage; Granulozyten unter 100 × 10⁶/l über mehr als 3 Tage; febrile Neutropenie; Thrombozyten unter 25.000 × 10⁶/l; ein wegen Toxizität um mehr als eine Woche verzögerter Zyklus.

Besondere Patientengruppen

• Leber- oder Nierenfunktionsstörung: Mit Vorsicht anwenden; es liegen nicht genügend Informationen aus klinischen Studien vor, um klare Dosisempfehlungen zu geben.
• Ältere Patienten (über 65 Jahre): Gemcitabin wird gut vertragen, und es gibt keinen Hinweis darauf, dass andere als die für alle Patienten empfohlenen Dosisanpassungen erforderlich sind.
• Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren): Nicht empfohlen wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.

Infusionsdauer und Häufigkeit

Es wurde gezeigt, dass sowohl eine Verlängerung der Infusionsdauer als auch eine häufigere Gabe von Gemcitabin die Toxizität erhöhen.

Knochenmarksuppression

Gemcitabin kann die Knochenmarkfunktion unterdrücken und dadurch Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie verursachen. Die Thrombozyten-, Leukozyten- und Granulozytenzahlen werden vor jeder Dosis kontrolliert, und bei Auftreten einer Knochenmarksuppression wird erwogen, die Behandlung auszusetzen oder zu ändern. Die Suppression ist meist kurzlebig und führt selten zu einer Dosisreduktion oder einem Behandlungsabbruch, aber die Blutwerte können nach der letzten Dosis weiter sinken. Bei Patienten mit eingeschränkter Knochenmarkfunktion ist die Behandlung mit Vorsicht zu beginnen, und es ist zu bedenken, dass das Risiko einer kumulativen Suppression steigt, wenn Gemcitabin mit einer anderen Chemotherapie kombiniert wird.

Schwere Hautreaktionen

Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, DRESS und akute generalisierte exanthematische Pustulose können lebensbedrohlich oder tödlich sein. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome informiert werden und sich sofort an ihren Arzt wenden, wenn welche auftreten. Bei Verdacht auf eine solche Reaktion ist Gemcitabin sofort abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen. Ein Patient, der unter Gemcitabin eine schwere Hautreaktion hatte, darf nie wieder damit behandelt werden.

Leber- und Nierenfunktion

Gemcitabin ist bei Nieren- oder Leberfunktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden. Bei Patienten mit Lebermetastasen oder mit Hepatitis, Alkoholismus oder Leberzirrhose in der Vorgeschichte kann es ein bestehendes Leberversagen verschlimmern. Nieren- und Leberfunktion (einschließlich virologischer Tests) sollten regelmäßig im Labor kontrolliert werden.

Hämolytisch-urämisches Syndrom

Ein hämolytisch-urämisches Syndrom wurde nach der Markteinführung selten berichtet und ist potenziell lebensbedrohlich. Gemcitabin ist beim ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie abzusetzen, etwa bei einem raschen Abfall des Hämoglobins mit Thrombozytopenie oder einem Anstieg von Bilirubin, Kreatinin, Harnstoff-Stickstoff im Blut oder LDH. Das Nierenversagen kann auch nach Absetzen der Behandlung irreversibel sein und eine Dialyse erforderlich machen.

Kapillarlecksyndrom

Ein Kapillarlecksyndrom wurde bei Gemcitabin allein oder mit anderer Chemotherapie berichtet. Es ist in der Regel behandelbar, wenn es früh erkannt und richtig behandelt wird, aber es sind Todesfälle aufgetreten. Flüssigkeit und Eiweiß treten aus den Blutgefäßen in das Gewebe aus und verursachen generalisierte Ödeme, Gewichtszunahme, niedriges Albumin, schwere Hypotonie, akutes Nierenversagen und Lungenödem. Gemcitabin absetzen und unterstützende Maßnahmen einleiten. Es kann in späteren Zyklen auftreten und wurde in der Literatur mit dem akuten Atemnotsyndrom in Verbindung gebracht.

Lungentoxizität

Über Wirkungen auf die Lunge, teils schwer (Lungenödem, interstitielle Pneumonitis oder akutes Atemnotsyndrom), wurde berichtet. Die Ursache ist unbekannt. Wenn sie auftreten, sollte ein Absetzen von Gemcitabin erwogen werden; eine rasche unterstützende Behandlung kann helfen.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom

Ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurde bei Gemcitabin allein oder mit anderen Krebsmitteln berichtet und kann schwerwiegende Folgen haben. Die meisten Patienten hatten eine akute Hypertonie und Krampfanfälle; auch Kopfschmerzen, Lethargie, Verwirrtheit und Blindheit können auftreten. Die MRT ist die beste Methode, es zu bestätigen. PRES war bei angemessener unterstützender Behandlung reversibel. Wenn es sich entwickelt, ist Gemcitabin dauerhaft abzusetzen, und es sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten, einschließlich Blutdruckkontrolle und Antikonvulsiva.

Herz und Kreislauf

Da Gemcitabin Herz- und Gefäßerkrankungen verursachen kann, ist bei Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in der Vorgeschichte besondere Vorsicht geboten.

Strahlentherapie und Lebendimpfstoffe

Bei gleichzeitiger Strahlentherapie wurde über Toxizität berichtet (siehe Wechselwirkungen). Gelbfieberimpfstoff und andere abgeschwächte Lebendimpfstoffe werden während der Behandlung nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Da Gemcitabin das Erbgut schädigen kann, müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und bis 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden. Männern wird geraten, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden und während der Behandlung und 3 Monate danach kein Kind zu zeugen.
• Schwangerschaft: Es liegen nicht genügend Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien zeigen eine Reproduktionstoxizität. Aufgrund dieser Ergebnisse und des Wirkmechanismus sollte Gemcitabin in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen sollte geraten werden, nicht schwanger zu werden und ihren Arzt sofort zu informieren, wenn sie es doch werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in die Muttermilch übergeht, und eine Schädigung des Säuglings kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen muss während der Behandlung unterbrochen werden, und die Anwendung während der Stillzeit ist kontraindiziert.
• Fertilität: Gemcitabin verursachte bei männlichen Mäusen eine verminderte Spermienproduktion. Männern wird geraten, sich vor der Behandlung über die Aufbewahrung von Spermien zu informieren, da die Behandlung zu Unfruchtbarkeit führen kann.

Natrium

Das hier beschriebene Konzentrat enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h., es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Über leichte bis mäßige Somnolenz wurde berichtet, insbesondere zusammen mit Alkohol. Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis bekannt ist, dass sie nicht schläfrig sind.

Ungeöffnete Durchstechflaschen im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern. Da es sich um ein gekühltes Produkt handelt, muss Gemcitabin während des Transports und der Lagerung in einer Kühlkette bleiben, bis es das Krankenhaus oder die Klinik erreicht. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe Haltbarkeit.

Die auf dieser Seite genannten Bedingungen gelten für das Konzentrat mit 38 mg/ml in klaren Einzeldurchstechflaschen aus Glas mit Chlorobutyl-Stopfen und Metallkappe mit Kunststoffscheibe (eine Durchstechflasche pro Packung). Andere Darreichungsformen von Gemcitabin, etwa lyophilisiertes Pulver, sind in einigen Ländern zugelassen und haben in ihren Fachinformationen eigene Lagerungsbedingungen.

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 18 Monate. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.
• Nach Verdünnung in 0,9%iger Natriumchloridlösung (Endkonzentrationen von 0,1 und 26 mg/ml) wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität gezeigt für 84 Tage bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, in Infusionsbeuteln ohne PVC (Polyolefin); 24 Stunden bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, in PVC-Beuteln; und 24 Stunden bei 25 °C unter normalem Licht in PVC-Beuteln. Die Fachinformation enthält auch Daten für 5%ige Glucoselösung und andere Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Krebstherapie erfahrenen Facharztes; die Fachinformation legt fest, dass Gemcitabin nur von einem solchen Facharzt verschrieben werden darf. Es wird in einem Krankenhaus oder einer onkologischen Klinik infundiert (es kann ambulant verabreicht werden) und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, als gekühlte Durchstechflaschen in Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.