Gemcytabina

Gemcytabina (dFdC) jest antymetabolitem pirymidynowym, difluorowanym analogiem nukleozydu deoksycytydyny. Jest swoista dla cyklu komórkowego: zabija głównie komórki syntetyzujące DNA (faza S), a w pewnych okolicznościach blokuje komórki na granicy faz G1 i S. Jej działanie cytotoksyczne w hodowli komórkowej zależy zarówno od stężenia, jak i od czasu ekspozycji. W modelach nowotworów u zwierząt jej aktywność zależy od schematu dawkowania: podawanie codzienne powodowało dużą śmiertelność przy niewielkim działaniu przeciwnowotworowym, natomiast podawanie co trzy lub cztery dni pozwalało na stosowanie dawek nieśmiertelnych o znacznej aktywności wobec szerokiego spektrum nowotworów.

Mechanizm działania

• Aktywacja w komórce: gemcytabina jest wychwytywana przez komórki nowotworowe i fosforylowana, najpierw przez kinazę deoksycytydyny do monofosforanu, a następnie przez kinazy nukleozydowe do aktywnego difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP).
• Dwa sposoby zatrzymania syntezy DNA: dFdCDP hamuje reduktazę rybonukleotydową, enzym wytwarzający trifosforany deoksynukleozydów (w tym dCTP) potrzebne do syntezy DNA, wskutek czego pula dCTP w komórce maleje. dFdCTP konkuruje następnie z pozostałym dCTP o włączenie do DNA.
• Zamaskowane zakończenie łańcucha: po włączeniu trifosforanu gemcytabiny do nici DNA dodawany jest jeszcze jeden nukleotyd i nić nie może być dalej wydłużana. Ponieważ gemcytabina znajduje się wtedy w pozycji nieterminalnej, enzymy korygujące komórki nie wykrywają jej i nie usuwają. Skutkiem jest fragmentacja DNA i apoptoza (zaprogramowana śmierć komórki).
• Samopotencjonowanie: spadek dCTP zmniejsza konkurencję o włączenie, a gemcytabina może spowalniać usuwanie z komórki własnych aktywnych metabolitów, utrzymując wysokie stężenia wewnątrzkomórkowe.
• Inaktywacja: dezaminacja przez deaminazę cytydyny do nieaktywnego metabolitu 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyny (dFdU) odpowiada za większość klirensu gemcytabiny.

Farmakokinetyka

Dane farmakokinetyczne w SmPC pochodzą od 353 pacjentów w siedmiu badaniach (121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku od 29 do 79 lat; około 45% miało niedrobnokomórkowego raka płuca, a 35% raka trzustki), którym podawano od 500 do 2592 mg/m² we wlewach trwających od 0,4 do 1,2 godziny.

• Wchłanianie: podawana dożylnie. Maksymalne stężenia w osoczu od 3,2 do 45,5 µg/ml osiągane są w ciągu 5 minut od zakończenia wlewu. Po podaniu 1000 mg/m² w ciągu 30 minut stężenia substancji macierzystej utrzymują się powyżej 5 µg/ml przez około 30 minut po zakończeniu wlewu i powyżej 0,4 µg/ml przez około godzinę dłużej.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji kompartmentu centralnego wynosi 12,4 l/m² u kobiet i 17,5 l/m² u mężczyzn (zmienność międzyosobnicza 91,9%); kompartmentu obwodowego wynosi 47,4 l/m² i nie zależy od płci. Wiązanie z białkami osocza jest pomijalne.
• Metabolizm: gemcytabina jest szybko metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Wewnątrz komórek tworzy mono-, di- i trifosforany, z których di- i trifosforan są aktywne; nie stwierdza się ich w osoczu ani w moczu. Główny metabolit, dFdU, jest nieaktywny i występuje w osoczu i moczu.
• Eliminacja: klirens ogólnoustrojowy wynosi od 29,2 do 92,2 l/h/m² w zależności od płci i wieku (zmienność międzyosobnicza 52,2%). Okres półtrwania wynosi od 42 do 94 minut w zależności od wieku i płci. Przy zalecanym schemacie eliminacja jest praktycznie zakończona od 5 do 11 godzin po rozpoczęciu wlewu, a przy podawaniu raz w tygodniu nie dochodzi do kumulacji. Większość dawki jest wydalana z moczem w ciągu tygodnia, głównie w postaci dFdU, a w mniej niż 10% jako niezmieniona gemcytabina; około 1% stwierdza się w kale. Przy wlewach dłuższych niż 70 minut okres półtrwania wydłuża się do wartości od około 4 do 11 godzin.
• Szczególne grupy pacjentów: klirens u kobiet jest o około 25% mniejszy niż u mężczyzn, a u obu płci wydaje się zmniejszać z wiekiem. Mimo to SmPC nie widzi potrzeby dostosowywania dawki do wieku.

Wskazania zgodnie z SmPC koncentratu gemcytabiny dopuszczonego do obrotu na szczeblu krajowym (krajowa informacja o produkcie może się różnić w szczegółach, dlatego obowiązuje SmPC dostarczanego produktu):

• Rak pęcherza moczowego: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak pęcherza moczowego, w skojarzeniu z cisplatyną.
• Rak trzustki: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak trzustki.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): w skojarzeniu z cisplatyną jako leczenie pierwszego rzutu miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NDRP. Gemcytabinę w monoterapii można rozważyć u pacjentów w podeszłym wieku lub w stanie sprawności 2.
• Rak jajnika: w skojarzeniu z karboplatyną w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym nabłonkowym raku jajnika u pacjentek z nawrotem choroby, po okresie wolnym od nawrotu trwającym co najmniej 6 miesięcy po leczeniu pierwszego rzutu opartym na pochodnych platyny.
• Rak piersi: w skojarzeniu z paklitakselem w nieoperacyjnym, miejscowo nawrotowym lub przerzutowym raku piersi u pacjentek, u których wystąpił nawrót po chemioterapii adjuwantowej lub neoadjuwantowej. Wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować antracyklinę, chyba że było to klinicznie przeciwwskazane.

• Nadwrażliwość na gemcytabinę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią (laktacja).

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to nudności z wymiotami lub bez nich oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT/AlAT) i fosfatazy zasadowej, każde u około 60% pacjentów; białkomocz i krwiomocz u około 50%; duszność u 10–40% (najczęściej w raku płuca); oraz wysypka skórna o charakterze alergicznym u około 25%, ze swędzeniem u około 10%. Dawka, szybkość wlewu i odstęp między dawkami wpływają na częstość i ciężkość reakcji. Reakcjami ograniczającymi dawkę są spadki liczby płytek krwi, krwinek białych i granulocytów.

Bardzo częste (≥1/10): leukopenia (neutropenia 3. stopnia u 19,3% pacjentów, 4. stopnia u 6%), małopłytkowość, niedokrwistość, duszność (zwykle łagodna i szybko ustępująca bez leczenia), wymioty, nudności, zwiększenie aktywności AspAT, AlAT i fosfatazy zasadowej, alergiczna wysypka skórna (często ze swędzeniem), łysienie, krwiomocz, łagodny białkomocz, zespół grypopodobny (najczęściej gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, astenia i jadłowstręt; zgłaszano także kaszel, nieżyt nosa, złe samopoczucie, pocenie się i trudności ze snem), obrzęk lub obrzęk obwodowy, w tym obrzęk twarzy (zwykle ustępujący po zakończeniu leczenia).

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia, neutropenia z gorączką, jadłowstręt, ból głowy, bezsenność, senność, kaszel, nieżyt nosa, biegunka, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenia w jamie ustnej, zaparcia, zwiększenie stężenia bilirubiny, swędzenie, pocenie się, ból pleców, ból mięśni, gorączka, astenia, dreszcze.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): udar mózgu, zaburzenia rytmu serca (głównie nadkomorowe), niewydolność serca, śródmiąższowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli (zwykle łagodny i przemijający, ale czasami wymagający leczenia pozajelitowego), ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby i zgon, niewydolność nerek, zespół hemolityczno-mocznicowy.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): zawał mięśnia sercowego, kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel, niedociśnienie, obrzęk płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT), ciężkie reakcje skórne, w tym złuszczanie i powstawanie pęcherzy, owrzodzenie skóry, powstawanie pęcherzyków i pęcherzy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zwykle łagodne), toksyczność związana z napromienianiem, późna toksyczność skórna.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): nadpłytkowość, mikroangiopatia zakrzepowa, reakcje rzekomoanafilaktyczne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół przesiąkania włośniczek, niedokrwienne zapalenie jelita grubego, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona.

Częstość nieznana: posocznica, eozynofilia płucna, rzekome zapalenie tkanki łącznej, ostra uogólniona osutka krostkowa, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS).

W skojarzeniu z paklitakselem w raku piersi toksyczność hematologiczna 3. i 4. stopnia, szczególnie neutropenia, występuje częściej, ale nie towarzyszy jej większa liczba zakażeń ani krwawień. Zmęczenie i neutropenia z gorączką również występują częściej przy skojarzeniu; zmęczenie niezwiązane z niedokrwistością zwykle ustępuje po pierwszym cyklu.

Najważniejsze ciężkie reakcje to ciężkie reakcje skórne, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii, zespół przesiąkania włośniczek, zespół hemolityczno-mocznicowy, ciężkie uszkodzenie wątroby, toksyczność płucna i poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Nie przeprowadzono swoistych badań interakcji.

• Jednoczesna radioterapia (stosowana jednocześnie lub w odstępie nie większym niż 7 dni): gemcytabina wykazuje działanie radiouczulające, a wynikająca z tego toksyczność zależy od dawki i częstości podawania gemcytabiny, dawki promieniowania, techniki planowania radioterapii oraz napromienianej tkanki i objętości. W jednym badaniu gemcytabiny w dawce 1000 mg/m² podawanej z radioterapią klatki piersiowej przez sześć kolejnych tygodni w niedrobnokomórkowym raku płuca wystąpiło ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu zapalenie błon śluzowych, zwłaszcza zapalenie przełyku i zapalenie płuc, głównie przy dużych objętościach napromieniania (mediana 4795 cm³). Późniejsze badania sugerują, że gemcytabinę w małych dawkach można podawać z radioterapią z przewidywalną toksycznością, na przykład gemcytabina 600 mg/m² (4 dawki) z cisplatyną 80 mg/m² (2 dawki) i 66 Gy radioterapii klatki piersiowej w ciągu 6 tygodni. Najlepszy schemat bezpiecznego jednoczesnego stosowania z pełnymi terapeutycznymi dawkami promieniowania nie został ustalony dla wszystkich typów nowotworów.
• Radioterapia niejednoczesna (odstęp większy niż 7 dni): nie stwierdzono zwiększenia toksyczności, gdy gemcytabinę podawano co najmniej 7 dni przed radioterapią lub po niej, z wyjątkiem późnej toksyczności skórnej.
• Inne leki cytotoksyczne: przy łączeniu gemcytabiny z inną chemioterapią należy wziąć pod uwagę ryzyko kumulacyjnej supresji szpiku kostnego. Dawki cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu w schematach skojarzonych – patrz ich własne SmPC.
• Żywe atenuowane szczepionki: szczepionka przeciw żółtej febrze i inne żywe atenuowane szczepionki nie są zalecane u pacjentów leczonych gemcytabiną.
• Alkohol: w związku z gemcytabiną zgłaszano łagodną do umiarkowanej senność, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem.

Gemcytabinę może przepisywać wyłącznie specjalista doświadczony w leczeniu przeciwnowotworowym. Podaje się ją we wlewie dożylnym, jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być podawana w warunkach ambulatoryjnych. Koncentrat 38 mg/ml jest przed użyciem dalej rozcieńczany; instrukcje znajdują się w punkcie 6.6 SmPC. W razie wynaczynienia wlew należy zasadniczo natychmiast przerwać i wznowić w innej żyle, a następnie uważnie obserwować pacjenta.

Zalecane dawki w zależności od wskazania

• Rak pęcherza moczowego (z cisplatyną): gemcytabina 1000 mg/m² we wlewie 30-minutowym w dniach 1., 8. i 15. każdego cyklu 28-dniowego, z cisplatyną 70 mg/m² w dniu 1. po gemcytabinie lub w dniu 2. każdego cyklu 28-dniowego. Cykl czterotygodniowy jest następnie powtarzany.
• Rak trzustki: 1000 mg/m² we wlewie dożylnym 30-minutowym raz w tygodniu przez 7 tygodni, a następnie tydzień przerwy. Kolejne cykle to podawanie raz w tygodniu przez 3 kolejne tygodnie, a następnie tydzień przerwy.
• NDRP, gemcytabina w monoterapii: 1000 mg/m² we wlewie 30-minutowym raz w tygodniu przez 3 tygodnie, a następnie tydzień przerwy; cykl czterotygodniowy jest następnie powtarzany.
• NDRP, z cisplatyną: 1250 mg/m² we wlewie 30-minutowym w dniach 1. i 8. każdego cyklu 21-dniowego. Cisplatynę stosowano w dawce 75–100 mg/m² raz na 3 tygodnie.
• Rak jajnika (z karboplatyną): 1000 mg/m² we wlewie 30-minutowym w dniach 1. i 8. każdego cyklu 21-dniowego. Po gemcytabinie w dniu 1. podaje się karboplatynę w dawce zapewniającej docelowe AUC 4,0 mg/ml × min.
• Rak piersi (z paklitakselem): paklitaksel 175 mg/m² w dniu 1. we wlewie trwającym około 3 godzin, a następnie gemcytabina 1250 mg/m² we wlewie 30-minutowym w dniach 1. i 8. każdego cyklu 21-dniowego. Przed rozpoczęciem skojarzenia pacjentki powinny mieć bezwzględną liczbę granulocytów co najmniej 1500 × 10⁶/l.

We wszystkich wskazaniach dawkę można zmniejszać w obrębie cyklu lub z cyklu na cykl, zależnie od toksyczności występującej u pacjenta.

Modyfikacje dawki z powodu toksyczności

• Toksyczność niehematologiczna: regularnie konieczne są badanie przedmiotowe oraz kontrola czynności nerek i wątroby. W przypadku ciężkiej (3. lub 4. stopnia) toksyczności niehematologicznej, z wyjątkiem nudności i wymiotów, gemcytabinę należy zasadniczo odroczyć lub zmniejszyć dawkę według uznania lekarza prowadzącego, a dawki wstrzymywać do ustąpienia toksyczności. W przypadku cisplatyny, karboplatyny i paklitakselu należy postępować zgodnie z ich własnymi SmPC.
• Początek każdego cyklu: liczbę płytek krwi i granulocytów sprawdza się przed każdą dawką. Przed rozpoczęciem każdego cyklu pacjenci powinni mieć liczbę granulocytów co najmniej 1500 × 10⁶/l i liczbę płytek krwi co najmniej 100 000 × 10⁶/l (liczby podano w × 10⁶/l, co odpowiada komórkom w µl).
• Rak pęcherza moczowego, NDRP i rak trzustki, w obrębie cyklu (w monoterapii lub z cisplatyną): granulocyty powyżej 1000 i płytki krwi powyżej 100 000 – podać 100% dawki; granulocyty 500–1000 lub płytki krwi 50 000–100 000 – podać 75%; granulocyty poniżej 500 lub płytki krwi poniżej 50 000 – pominąć dawkę. Pominiętej dawki nie wznawia się w obrębie cyklu, dopóki granulocyty nie osiągną co najmniej 500, a płytki krwi co najmniej 50 000.
• Rak piersi z paklitakselem, w obrębie cyklu: granulocyty co najmniej 1200 i płytki krwi powyżej 75 000 – podać 100%; granulocyty od 1000 do poniżej 1200 lub płytki krwi 50 000–75 000 – podać 75%; granulocyty od 700 do poniżej 1000 i płytki krwi co najmniej 50 000 – podać 50%; granulocyty poniżej 700 lub płytki krwi poniżej 50 000 – pominąć dawkę. Pominiętej dawki nie wznawia się w obrębie cyklu; leczenie wznawia się w dniu 1. następnego cyklu, gdy granulocyty osiągną co najmniej 1500, a płytki krwi co najmniej 100 000.
• Rak jajnika z karboplatyną, w obrębie cyklu: granulocyty powyżej 1500 i płytki krwi co najmniej 100 000 – podać 100%; granulocyty 1000–1500 lub płytki krwi 75 000–100 000 – podać 50%; granulocyty poniżej 1000 lub płytki krwi poniżej 75 000 – pominąć dawkę. Pominiętej dawki nie wznawia się w obrębie cyklu; leczenie wznawia się w dniu 1. następnego cyklu, gdy granulocyty osiągną co najmniej 1500, a płytki krwi co najmniej 100 000.
• Kolejne cykle, wszystkie wskazania: zmniejszyć dawkę początkową do 75% dawki pierwotnej, jeśli wystąpiło cokolwiek z poniższego: granulocyty poniżej 500 × 10⁶/l przez ponad 5 dni; granulocyty poniżej 100 × 10⁶/l przez ponad 3 dni; neutropenia z gorączką; płytki krwi poniżej 25 000 × 10⁶/l; opóźnienie cyklu o ponad tydzień z powodu toksyczności.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: stosować ostrożnie; brakuje wystarczających informacji z badań klinicznych, aby podać jasne zalecenia dotyczące dawki.
• Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat): gemcytabina jest dobrze tolerowana i nic nie wskazuje na potrzebę modyfikacji dawki innych niż zalecane dla wszystkich pacjentów.
• Dzieci i młodzież (poniżej 18 lat): niezalecana z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Czas wlewu i częstość podawania

Wykazano, że zarówno wydłużenie czasu wlewu, jak i zwiększenie częstości podawania gemcytabiny zwiększają toksyczność.

Supresja szpiku kostnego

Gemcytabina może hamować czynność szpiku kostnego, powodując leukopenię, małopłytkowość i niedokrwistość. Liczbę płytek krwi, krwinek białych i granulocytów sprawdza się przed każdą dawką, a w razie wystąpienia supresji szpiku kostnego rozważa się wstrzymanie lub zmianę leczenia. Supresja jest zwykle krótkotrwała i rzadko prowadzi do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia, ale wartości morfologii krwi mogą nadal spadać po ostatniej dawce. Leczenie należy rozpoczynać ostrożnie u pacjentów z zaburzoną czynnością szpiku kostnego i pamiętać, że ryzyko kumulacyjnej supresji wzrasta, gdy gemcytabinę łączy się z inną chemioterapią.

Ciężkie reakcje skórne

Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, DRESS i ostra uogólniona osutka krostkowa mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem, jeśli wystąpi któryś z nich. W razie podejrzenia takiej reakcji należy natychmiast przerwać podawanie gemcytabiny i rozważyć leczenie alternatywne. Pacjenta, u którego wystąpiła ciężka reakcja skórna na gemcytabinę, nigdy nie wolno ponownie nią leczyć.

Czynność wątroby i nerek

Gemcytabinę należy stosować ostrożnie w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. U pacjentów z przerzutami do wątroby lub z zapaleniem wątroby, alkoholizmem albo marskością wątroby w wywiadzie może ona nasilić istniejącą niewydolność wątroby. Czynność nerek i wątroby (w tym badania wirusologiczne) należy regularnie sprawdzać w laboratorium.

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy rzadko zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu i może on zagrażać życiu. Gemcytabinę należy odstawić przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej, takich jak szybki spadek stężenia hemoglobiny z małopłytkowością lub wzrost stężenia bilirubiny, kreatyniny, azotu mocznikowego we krwi lub LDH. Niewydolność nerek może być nieodwracalna nawet po przerwaniu leczenia i może wymagać dializy.

Zespół przesiąkania włośniczek

Zespół przesiąkania włośniczek zgłaszano po gemcytabinie stosowanej w monoterapii lub z inną chemioterapią. Zwykle poddaje się leczeniu, jeśli zostanie wcześnie rozpoznany i właściwie postępowano, ale zdarzały się przypadki śmiertelne. Płyn i białko przesiąkają z naczyń krwionośnych do tkanek, powodując uogólniony obrzęk, przyrost masy ciała, małe stężenie albuminy, ciężkie niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Należy przerwać podawanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające. Może wystąpić w kolejnych cyklach i w piśmiennictwie wiązano go z zespołem ostrej niewydolności oddechowej.

Toksyczność płucna

Zgłaszano działania na płuca, czasami ciężkie (obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ostrej niewydolności oddechowej). Przyczyna jest nieznana. Jeśli wystąpią, należy rozważyć przerwanie podawania gemcytabiny; szybkie leczenie wspomagające może pomóc.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) zgłaszano po gemcytabinie stosowanej w monoterapii lub z innymi lekami przeciwnowotworowymi i może on mieć poważne następstwa. U większości pacjentów występowały ostre nadciśnienie tętnicze i drgawki; mogą również wystąpić ból głowy, letarg, splątanie i ślepota. Rezonans magnetyczny jest najlepszym sposobem potwierdzenia. PRES był odwracalny przy odpowiednim leczeniu wspomagającym. Jeśli się rozwinie, należy trwale przerwać podawanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia tętniczego i leki przeciwdrgawkowe.

Serce i układ krążenia

Ponieważ gemcytabina może powodować zaburzenia serca i naczyń krwionośnych, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie.

Radioterapia i żywe szczepionki

Zgłaszano toksyczność przy jednoczesnej radioterapii (patrz Interakcje lekowe). Szczepionka przeciw żółtej febrze i inne żywe atenuowane szczepionki nie są zalecane w trakcie leczenia.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ gemcytabina może uszkadzać materiał genetyczny, kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i niepłodzenie dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po nim.
• Ciąża: brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazują toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie tych wyników i mechanizmu działania gemcytabiny nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Kobietom należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę i natychmiast poinformowały lekarza, jeśli do tego dojdzie.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć szkodliwego działania na niemowlę. Karmienie piersią musi zostać przerwane na czas leczenia, a stosowanie w okresie laktacji jest przeciwwskazane.
• Płodność: gemcytabina powodowała zmniejszenie produkcji plemników u samców myszy. Mężczyznom zaleca się zasięgnięcie informacji o przechowywaniu nasienia przed leczeniem, ponieważ może ono powodować niepłodność.

Sód

Opisany tutaj koncentrat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w fiolce, to znaczy zasadniczo jest „wolny od sodu”.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano łagodną do umiarkowanej senność, zwłaszcza w połączeniu z alkoholem. Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, dopóki nie będzie wiadomo, że nie odczuwają senności.

Nieotwarte fiolki przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8 °C. Ponieważ jest to produkt przechowywany w chłodni, gemcytabina musi pozostawać w łańcuchu chłodniczym podczas transportu i przechowywania, aż dotrze do szpitala lub kliniki. Informacje o przechowywaniu po rozcieńczeniu – patrz Okres ważności.

Warunki podane na tej stronie dotyczą koncentratu 38 mg/ml w pojedynczych przezroczystych szklanych fiolkach z korkiem chlorobutylowym i metalowym kapslem z plastikowym krążkiem (jedna fiolka w opakowaniu). Inne postacie gemcytabiny, takie jak liofilizowany proszek, są dopuszczone do obrotu w niektórych krajach i mają własne warunki przechowywania w swoich SmPC.

• Nieotwarta fiolka: 18 miesięcy. Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.
• Po rozcieńczeniu w 0,9% roztworze chlorku sodu (stężenia końcowe 0,1 i 26 mg/ml) wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania przez 84 dni w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem w workach infuzyjnych niezawierających PVC (poliolefinowych); 24 godziny w temperaturze 2–8 °C z ochroną przed światłem w workach z PVC; oraz 24 godziny w temperaturze 25 °C w normalnym świetle w workach z PVC. SmPC podaje także dane dla 5% roztworu glukozy i innych warunków.

Wyłącznie na receptę (Rx), na zlecenie specjalisty doświadczonego w leczeniu przeciwnowotworowym; SmPC stanowi, że gemcytabinę może przepisywać wyłącznie taki specjalista. Podaje się ją we wlewie w szpitalu lub klinice onkologicznej (może być podawana w warunkach ambulatoryjnych), dlatego jest dostarczana do szpitala lub kliniki, które ją podają, w postaci schłodzonych fiolek w dostawie w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.