Gemcitabina

La gemcitabina (dFdC) es un antimetabolito pirimidínico, un análogo difluorado del nucleósido desoxicitidina. Es específica del ciclo celular: mata principalmente las células que están sintetizando ADN (fase S) y, en algunas circunstancias, bloquea las células en el límite entre las fases G1 y S. Su efecto citotóxico en cultivo celular depende tanto de la concentración como del tiempo de exposición. En modelos tumorales en animales, su actividad depende de la pauta de administración: la administración diaria causó una elevada mortalidad con poco efecto antitumoral, mientras que la administración cada tres o cuatro días permitió dosis no letales con una actividad sustancial frente a una amplia gama de tumores.

Mecanismo de acción

• Activación en la célula: la gemcitabina es captada por las células tumorales y fosforilada, primero por la desoxicitidina quinasa a monofosfato y después por nucleósido quinasas a los metabolitos activos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP).
• Dos formas de detener la síntesis de ADN: el dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, la enzima que produce los desoxinucleósidos trifosfato (incluido el dCTP) necesarios para la síntesis de ADN, por lo que disminuye el pool de dCTP de la célula. A continuación, el dFdCTP compite con el dCTP restante por su incorporación al ADN.
• Terminación enmascarada de la cadena: después de que el trifosfato de gemcitabina se incorpora a la cadena de ADN, se añade un nucleótido más y la cadena no puede seguir extendiéndose. Como la gemcitabina queda entonces en una posición no terminal, las enzimas de corrección de la célula no la detectan ni la eliminan. El resultado es la fragmentación del ADN y la apoptosis (muerte celular programada).
• Autopotenciación: la disminución del dCTP reduce la competencia por la incorporación, y la gemcitabina puede ralentizar la eliminación de sus propios metabolitos activos de la célula, manteniendo elevados los niveles intracelulares.
• Inactivación: la desaminación por la citidina desaminasa al metabolito inactivo 2′-desoxi-2′,2′-difluorouridina (dFdU) representa la mayor parte del aclaramiento de la gemcitabina.

Farmacocinética

Los datos farmacocinéticos de la ficha técnica proceden de 353 pacientes en siete estudios (121 mujeres y 232 hombres de 29 a 79 años; alrededor del 45% tenía cáncer de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas), que recibieron de 500 a 2.592 mg/m² en perfusiones de 0,4 a 1,2 horas.

• Absorción: se administra por vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas máximas de 3,2 a 45,5 µg/ml se alcanzan en los 5 minutos siguientes al final de la perfusión. Tras 1.000 mg/m² durante 30 minutos, las concentraciones del fármaco original se mantienen por encima de 5 µg/ml durante unos 30 minutos después de terminar la perfusión y por encima de 0,4 µg/ml durante aproximadamente una hora más.
• Distribución: el volumen de distribución del compartimento central es de 12,4 l/m² en mujeres y de 17,5 l/m² en hombres (variabilidad interindividual del 91,9%); el del compartimento periférico es de 47,4 l/m² y no depende del sexo. La unión a proteínas plasmáticas es insignificante.
• Metabolismo: la gemcitabina es metabolizada con rapidez por la citidina desaminasa en el hígado, el riñón, la sangre y otros tejidos. En el interior de las células forma los mono, di y trifosfatos, de los cuales el di y el trifosfato son activos; estos no se encuentran en plasma ni en orina. El metabolito principal, el dFdU, es inactivo y se encuentra en plasma y orina.
• Eliminación: el aclaramiento sistémico oscila entre 29,2 y 92,2 l/h/m² según el sexo y la edad (variabilidad interindividual del 52,2%). La semivida es de 42 a 94 minutos, según la edad y el sexo. Con la pauta recomendada, la eliminación es prácticamente completa entre 5 y 11 horas después del inicio de la perfusión, y no hay acumulación con la administración una vez por semana. La mayor parte de una dosis se excreta en la orina en el plazo de una semana, en gran medida como dFdU y menos del 10% como gemcitabina sin modificar; alrededor del 1% se encuentra en las heces. Con perfusiones de más de 70 minutos, la semivida aumenta hasta unas 4 a 11 horas.
• Poblaciones especiales: el aclaramiento en las mujeres es aproximadamente un 25% menor que en los hombres, y en ambos sexos parece disminuir con la edad. A pesar de ello, la ficha técnica no ve necesidad de ajustar la dosis según la edad.

Indicaciones tal como figuran en la ficha técnica de un concentrado de gemcitabina autorizado a nivel nacional (la información nacional del producto puede diferir en los detalles, por lo que se aplica la ficha técnica del producto suministrado):

• Cáncer de vejiga: cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico, en combinación con cisplatino.
• Cáncer de páncreas: adenocarcinoma de páncreas localmente avanzado o metastásico.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea del CPNM localmente avanzado o metastásico. La gemcitabina sola puede considerarse en pacientes de edad avanzada o con estado funcional 2.
• Cáncer de ovario: en combinación con carboplatino para el carcinoma epitelial de ovario localmente avanzado o metastásico en pacientes con enfermedad en recaída, tras un intervalo libre de recaída de al menos 6 meses después del tratamiento de primera línea basado en platino.
• Cáncer de mama: en combinación con paclitaxel para el cáncer de mama irresecable, localmente recurrente o metastásico en pacientes que han recaído tras quimioterapia adyuvante o neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina, salvo que estuviera clínicamente contraindicada.

• Hipersensibilidad a la gemcitabina o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

Los efectos adversos notificados con mayor frecuencia son las náuseas con o sin vómitos, y el aumento de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y de la fosfatasa alcalina, cada uno en aproximadamente el 60% de los pacientes; la proteinuria y la hematuria en aproximadamente el 50%; la disnea en el 10–40% (con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón); y una erupción cutánea de tipo alérgico en alrededor del 25%, con picor en alrededor del 10%. La dosis, la velocidad de la perfusión y el intervalo entre dosis influyen en la frecuencia y la gravedad de las reacciones. Las reacciones limitantes de la dosis son el descenso de los recuentos de plaquetas, de glóbulos blancos y de granulocitos.

Muy frecuentes (≥1/10): leucopenia (neutropenia de grado 3 en el 19,3% de los pacientes, de grado 4 en el 6%), trombocitopenia, anemia, disnea (por lo general leve y que pasa rápidamente sin tratamiento), vómitos, náuseas, aumento de AST, ALT y fosfatasa alcalina, erupción cutánea alérgica (a menudo con picor), alopecia, hematuria, proteinuria leve, síndrome pseudogripal (con mayor frecuencia fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia; también se notifican tos, rinitis, malestar, sudoración y dificultad para dormir), edema o edema periférico, incluido el edema facial (por lo general reversible tras suspender el tratamiento).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infecciones, neutropenia febril, anorexia, cefalea, insomnio, somnolencia, tos, rinitis, diarrea, estomatitis y úlceras bucales, estreñimiento, aumento de la bilirrubina, picor, sudoración, dolor de espalda, mialgia, fiebre, astenia, escalofríos.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): accidente cerebrovascular, arritmia (principalmente supraventricular), insuficiencia cardíaca, neumonitis intersticial, broncoespasmo (por lo general leve y transitorio, pero a veces precisa tratamiento parenteral), hepatotoxicidad grave, incluida insuficiencia hepática y muerte, insuficiencia renal, síndrome hemolítico urémico.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): infarto de miocardio, signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena, hipotensión, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, aumento de la gamma-glutamil transferasa (GGT), reacciones cutáneas graves, incluidas descamación y formación de ampollas, ulceración cutánea, formación de vesículas y ampollas, reacciones en el lugar de inyección (por lo general leves), toxicidad asociada a la radiación, toxicidad cutánea tardía.

Muy raros (<1/10.000): trombocitosis, microangiopatía trombótica, reacciones anafilactoides, síndrome de encefalopatía posterior reversible, síndrome de fuga capilar, colitis isquémica, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson.

Frecuencia no conocida: sepsis, eosinofilia pulmonar, pseudocelulitis, pustulosis exantemática generalizada aguda, reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Con paclitaxel en el cáncer de mama, la toxicidad hematológica de grado 3 y 4, en particular la neutropenia, es más frecuente, pero no se acompaña de más infecciones ni hemorragias. La fatiga y la neutropenia febril también son más frecuentes con la combinación; la fatiga no relacionada con la anemia suele remitir después del primer ciclo.

Las reacciones graves más importantes son las reacciones cutáneas graves, el síndrome de encefalopatía posterior reversible, el síndrome de fuga capilar, el síndrome hemolítico urémico, la hepatotoxicidad grave, la toxicidad pulmonar y los acontecimientos cardiovasculares graves (véase Precauciones especiales).

No se han realizado estudios específicos de interacciones.

• Radioterapia concurrente (administrada a la vez o con una separación no superior a 7 días): la gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante, y la toxicidad resultante depende de la dosis y la frecuencia de gemcitabina, de la dosis de radiación, de la técnica de planificación de la radioterapia y del tejido y el volumen irradiados. En un ensayo con gemcitabina 1.000 mg/m² administrada con radioterapia torácica durante seis semanas consecutivas en el cáncer de pulmón no microcítico, se produjo mucositis grave y potencialmente mortal, especialmente esofagitis y neumonitis, principalmente con grandes volúmenes de radioterapia (mediana de 4.795 cm³). Estudios posteriores sugieren que la gemcitabina en dosis bajas puede administrarse con radioterapia con una toxicidad predecible, por ejemplo gemcitabina 600 mg/m² (4 dosis) con cisplatino 80 mg/m² (2 dosis) y 66 Gy de radioterapia torácica durante 6 semanas. No se ha determinado la mejor pauta para el uso concurrente seguro con dosis terapéuticas completas de radiación en todos los tipos de tumor.
• Radioterapia no concurrente (separación de más de 7 días): no se encontró aumento de la toxicidad cuando la gemcitabina se administró al menos 7 días antes o después de la radioterapia, salvo toxicidad cutánea tardía.
• Otros medicamentos citotóxicos: debe tenerse en cuenta el riesgo de supresión acumulativa de la médula ósea cuando la gemcitabina se combina con otra quimioterapia. Para las dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en las pautas de combinación, consulte sus propias fichas técnicas.
• Vacunas vivas atenuadas: la vacuna de la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas no se recomiendan en pacientes tratados con gemcitabina.
• Alcohol: se ha notificado somnolencia leve a moderada con gemcitabina, especialmente en combinación con alcohol.

La gemcitabina solo debe ser prescrita por un especialista con experiencia en el tratamiento antineoplásico. Se administra por perfusión intravenosa, se tolera bien durante la perfusión y puede administrarse de forma ambulatoria. El concentrado de 38 mg/ml se diluye más antes de su uso; las instrucciones figuran en la sección 6.6 de la ficha técnica. Si se produce extravasación, por lo general debe interrumpirse la perfusión de inmediato y reiniciarla en otra vena, y vigilar de cerca al paciente después.

Dosis recomendadas por indicación

• Cáncer de vejiga (con cisplatino): gemcitabina 1.000 mg/m² en perfusión de 30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días, con cisplatino 70 mg/m² el día 1 después de la gemcitabina, o el día 2, de cada ciclo de 28 días. El ciclo de cuatro semanas se repite después.
• Cáncer de páncreas: 1.000 mg/m² en perfusión intravenosa de 30 minutos una vez por semana durante 7 semanas, seguida de una semana de descanso. Los ciclos posteriores son una vez por semana durante 3 semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso.
• CPNM, gemcitabina sola: 1.000 mg/m² en perfusión de 30 minutos una vez por semana durante 3 semanas, seguidas de una semana de descanso; el ciclo de cuatro semanas se repite después.
• CPNM, con cisplatino: 1.250 mg/m² en perfusión de 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. El cisplatino se ha utilizado a 75–100 mg/m² una vez cada 3 semanas.
• Cáncer de ovario (con carboplatino): 1.000 mg/m² en perfusión de 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Después de la gemcitabina, el carboplatino se administra el día 1 a una dosis que dé un AUC objetivo de 4,0 mg/ml × min.
• Cáncer de mama (con paclitaxel): paclitaxel 175 mg/m² el día 1 en perfusión de unas 3 horas, seguido de gemcitabina 1.250 mg/m² en perfusión de 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. Antes de iniciar la combinación, los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.500 × 10⁶/l.

En todas las indicaciones, la dosis puede reducirse dentro de un ciclo o de un ciclo a otro según la toxicidad que presente el paciente.

Ajustes de dosis por toxicidad

• Toxicidad no hematológica: se necesitan con regularidad una exploración física y controles de la función renal y hepática. En caso de toxicidad no hematológica grave (grado 3 o 4), excepto náuseas y vómitos, por lo general debe retrasarse o reducirse la gemcitabina a criterio del médico que trata al paciente, y suspender las dosis hasta que la toxicidad se haya resuelto. Para cisplatino, carboplatino y paclitaxel, siga sus propias fichas técnicas.
• Inicio de cada ciclo: los recuentos de plaquetas y de granulocitos se comprueban antes de cada dosis. Los pacientes deben tener un recuento de granulocitos de al menos 1.500 × 10⁶/l y un recuento de plaquetas de al menos 100.000 × 10⁶/l antes de que comience cada ciclo (los recuentos se expresan en × 10⁶/l, equivalente a células por µl).
• Cáncer de vejiga, CPNM y cáncer de páncreas, dentro de un ciclo (solos o con cisplatino): granulocitos por encima de 1.000 y plaquetas por encima de 100.000, administrar el 100% de la dosis; granulocitos 500–1.000 o plaquetas 50.000–100.000, administrar el 75%; granulocitos por debajo de 500 o plaquetas por debajo de 50.000, omitir la dosis. Una dosis omitida no se reanuda dentro del ciclo hasta que los granulocitos alcancen al menos 500 y las plaquetas al menos 50.000.
• Cáncer de mama con paclitaxel, dentro de un ciclo: granulocitos al menos 1.200 y plaquetas por encima de 75.000, administrar el 100%; granulocitos de 1.000 a menos de 1.200 o plaquetas 50.000–75.000, administrar el 75%; granulocitos de 700 a menos de 1.000 y plaquetas al menos 50.000, administrar el 50%; granulocitos por debajo de 700 o plaquetas por debajo de 50.000, omitir la dosis. Una dosis omitida no se reanuda dentro del ciclo; el tratamiento se reanuda el día 1 del siguiente ciclo cuando los granulocitos alcancen al menos 1.500 y las plaquetas al menos 100.000.
• Cáncer de ovario con carboplatino, dentro de un ciclo: granulocitos por encima de 1.500 y plaquetas al menos 100.000, administrar el 100%; granulocitos 1.000–1.500 o plaquetas 75.000–100.000, administrar el 50%; granulocitos por debajo de 1.000 o plaquetas por debajo de 75.000, omitir la dosis. Una dosis omitida no se reanuda dentro del ciclo; el tratamiento se reanuda el día 1 del siguiente ciclo cuando los granulocitos alcancen al menos 1.500 y las plaquetas al menos 100.000.
• Ciclos posteriores, todas las indicaciones: reducir la dosis inicial al 75% de la dosis original si se produjo alguna de las siguientes situaciones: granulocitos por debajo de 500 × 10⁶/l durante más de 5 días; granulocitos por debajo de 100 × 10⁶/l durante más de 3 días; neutropenia febril; plaquetas por debajo de 25.000 × 10⁶/l; un ciclo retrasado más de una semana por toxicidad.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática o renal: usar con precaución; no hay información suficiente de ensayos clínicos para dar recomendaciones claras de dosis.
• Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): la gemcitabina se tolera bien, y nada indica que se necesiten otros ajustes de dosis distintos de los recomendados para todos los pacientes.
• Niños y adolescentes (menores de 18 años): no se recomienda por datos insuficientes de seguridad y eficacia.

Tiempo de perfusión y frecuencia

Se ha demostrado que tanto alargar el tiempo de perfusión como aumentar la frecuencia de administración de la gemcitabina incrementan la toxicidad.

Supresión de la médula ósea

La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea y causar leucopenia, trombocitopenia y anemia. Los recuentos de plaquetas, de glóbulos blancos y de granulocitos se comprueban antes de cada dosis, y se considera suspender o modificar el tratamiento si aparece supresión de la médula ósea. La supresión suele ser de corta duración y rara vez conduce a la reducción de la dosis o a la suspensión del tratamiento, pero los recuentos sanguíneos pueden seguir descendiendo después de la última dosis. Debe iniciarse el tratamiento con precaución en pacientes con la función de la médula ósea alterada, y hay que recordar que el riesgo de supresión acumulativa aumenta cuando la gemcitabina se combina con otra quimioterapia.

Reacciones cutáneas graves

El síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica, el DRESS y la pustulosis exantemática generalizada aguda pueden poner en peligro la vida o ser mortales. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas y de que se pongan en contacto con su médico de inmediato si aparece alguno. Si se sospecha una reacción de este tipo, debe suspenderse la gemcitabina de inmediato y considerarse un tratamiento alternativo. Un paciente que haya tenido una reacción cutánea grave con la gemcitabina no debe volver a ser tratado nunca con ella.

Función hepática y renal

Utilice la gemcitabina con precaución en caso de insuficiencia renal o hepática. En pacientes con metástasis hepáticas, o con antecedentes de hepatitis, alcoholismo o cirrosis, puede empeorar una insuficiencia hepática existente. La función renal y hepática (incluidas las pruebas virológicas) debe comprobarse con regularidad en el laboratorio.

Síndrome hemolítico urémico

Tras la comercialización se ha notificado raramente síndrome hemolítico urémico, que es potencialmente mortal. Suspenda la gemcitabina ante el primer signo de anemia hemolítica microangiopática, como un descenso rápido de la hemoglobina con trombocitopenia, o una elevación de la bilirrubina, la creatinina, el nitrógeno ureico en sangre o la LDH. La insuficiencia renal puede ser irreversible incluso después de suspender el tratamiento y puede requerir diálisis.

Síndrome de fuga capilar

Se ha notificado síndrome de fuga capilar con gemcitabina sola o con otra quimioterapia. Por lo general es tratable si se reconoce pronto y se maneja adecuadamente, pero se han producido casos mortales. Líquido y proteínas salen de los vasos sanguíneos a los tejidos, causando edema generalizado, aumento de peso, albúmina baja, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. Suspenda la gemcitabina y aplique tratamiento de soporte. Puede aparecer en ciclos posteriores y se ha vinculado en la literatura con el síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado efectos pulmonares, a veces graves (edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de dificultad respiratoria aguda). Se desconoce la causa. Si se producen, debe considerarse suspender la gemcitabina; el tratamiento de soporte rápido puede ayudar.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se ha notificado síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con gemcitabina sola o con otros medicamentos contra el cáncer, y puede tener consecuencias graves. La mayoría de los pacientes presentaron hipertensión aguda y convulsiones; también pueden aparecer cefalea, letargo, confusión y ceguera. La resonancia magnética es la mejor forma de confirmarlo. El SEPR fue reversible con un tratamiento de soporte adecuado. Si se desarrolla, suspenda la gemcitabina de forma permanente y aplique medidas de soporte, incluido el control de la presión arterial y anticonvulsivos.

Corazón y circulación

Dado que la gemcitabina puede causar trastornos del corazón y de los vasos sanguíneos, debe tenerse especial cuidado en pacientes con antecedentes de acontecimientos cardiovasculares.

Radioterapia y vacunas vivas

Se ha notificado toxicidad con radioterapia concurrente (véase Interacciones farmacológicas). La vacuna de la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas no se recomiendan durante el tratamiento.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que la gemcitabina puede dañar el material genético, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a su finalización. Se aconseja a los hombres que utilicen un método anticonceptivo eficaz y que no engendren hijos durante el tratamiento ni durante los 3 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos suficientes en mujeres embarazadas, y los estudios en animales muestran toxicidad para la reproducción. Con base en estos resultados y en el mecanismo de acción, la gemcitabina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Debe aconsejarse a las mujeres que no se queden embarazadas y que informen a su médico de inmediato si lo hacen.
• Lactancia: se desconoce si la gemcitabina pasa a la leche materna, y no puede excluirse un daño para el lactante. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento, y el uso durante la lactancia está contraindicado.
• Fertilidad: la gemcitabina causó una menor producción de espermatozoides en ratones macho. Se aconseja a los hombres que se informen sobre la conservación de esperma antes del tratamiento, porque puede causar infertilidad.

Sodio

El concentrado descrito aquí contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por vial, es decir, esencialmente «exento de sodio».

Efecto sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios sobre el efecto en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se ha notificado somnolencia leve a moderada, especialmente junto con alcohol. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que se sepa que no tienen somnolencia.

Conservar los viales sin abrir en nevera a 2–8 °C. Al tratarse de un producto refrigerado, la gemcitabina debe permanecer en cadena de frío durante el transporte y el almacenamiento hasta que llegue al hospital o la clínica. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

Las condiciones de esta página se aplican al concentrado de 38 mg/ml en viales de vidrio transparente individuales con tapón de clorobutilo y cápsula metálica con disco de plástico (un vial por envase). Otras presentaciones de gemcitabina, como el polvo liofilizado, están autorizadas en algunos países y tienen sus propias condiciones de conservación en sus fichas técnicas.

• Vial sin abrir: 18 meses. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.
• Tras la dilución en solución de cloruro de sodio al 0,9% (concentraciones finales de 0,1 y 26 mg/ml), se demostró la estabilidad química y física en uso durante 84 días a 2–8 °C protegido de la luz en bolsas de infusión sin PVC (poliolefina); 24 horas a 2–8 °C protegido de la luz en bolsas de PVC; y 24 horas a 25 °C con luz normal en bolsas de PVC. La ficha técnica también ofrece datos para la solución de glucosa al 5% y otras condiciones.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), por prescripción de un especialista con experiencia en el tratamiento antineoplásico; la ficha técnica establece que la gemcitabina solo debe ser prescrita por dicho especialista. Se perfunde en un hospital o clínica oncológica (puede administrarse de forma ambulatoria), por lo que se suministra al hospital o la clínica que la administra, en viales refrigerados con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.