Gemcitabina

La gemcitabina (dFdC) è un antimetabolita pirimidinico, un analogo difluorurato del nucleoside desossicitidina. È specifica per il ciclo cellulare: uccide principalmente le cellule che sintetizzano DNA (fase S) e, in alcune circostanze, blocca le cellule al confine tra le fasi G1 e S. Il suo effetto citotossico in coltura cellulare dipende sia dalla concentrazione sia dal tempo di esposizione. Nei modelli tumorali animali la sua attività dipende dallo schema posologico: la somministrazione giornaliera ha causato un’elevata mortalità con scarso effetto antitumorale, mentre la somministrazione ogni tre o quattro giorni ha consentito dosi non letali con un’attività sostanziale contro un’ampia gamma di tumori.

Meccanismo d’azione

• Attivazione nella cellula: la gemcitabina viene captata dalle cellule tumorali e fosforilata, prima dalla desossicitidina chinasi a monofosfato e poi da nucleoside chinasi ai metaboliti attivi difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP).
• Due modi per bloccare la sintesi del DNA: il dFdCDP inibisce la ribonucleotide reduttasi, l’enzima che produce i desossinucleosidi trifosfati (compreso il dCTP) necessari per la sintesi del DNA, per cui il pool di dCTP della cellula diminuisce. Il dFdCTP compete poi con il dCTP residuo per l’incorporazione nel DNA.
• Terminazione mascherata della catena: dopo che la gemcitabina trifosfato è stata incorporata nel filamento di DNA, viene aggiunto un altro nucleotide e il filamento non può essere ulteriormente esteso. Poiché la gemcitabina si trova quindi in posizione non terminale, gli enzimi di correzione della cellula non la rilevano e non la rimuovono. Il risultato è la frammentazione del DNA e l’apoptosi (morte cellulare programmata).
• Autopotenziamento: la diminuzione del dCTP riduce la competizione per l’incorporazione, e la gemcitabina può rallentare la rimozione dei propri metaboliti attivi dalla cellula, mantenendo elevati i livelli intracellulari.
• Inattivazione: la deaminazione da parte della citidina deaminasi al metabolita inattivo 2′-desossi-2′,2′-difluorouridina (dFdU) rappresenta la maggior parte della clearance della gemcitabina.

Farmacocinetica

I dati farmacocinetici dell’RCP derivano da 353 pazienti in sette studi (121 donne e 232 uomini di età compresa tra 29 e 79 anni; circa il 45% aveva un tumore del polmone non a piccole cellule e il 35% un tumore del pancreas), che hanno ricevuto da 500 a 2.592 mg/m² in infusioni da 0,4 a 1,2 ore.

• Assorbimento: somministrata per via endovenosa. Concentrazioni plasmatiche massime da 3,2 a 45,5 µg/ml vengono raggiunte entro 5 minuti dalla fine dell’infusione. Dopo 1.000 mg/m² in 30 minuti, le concentrazioni del farmaco immodificato restano superiori a 5 µg/ml per circa 30 minuti dopo la fine dell’infusione e superiori a 0,4 µg/ml per circa un’ora ancora.
• Distribuzione: il volume di distribuzione del compartimento centrale è di 12,4 l/m² nelle donne e di 17,5 l/m² negli uomini (variabilità interindividuale del 91,9%); quello del compartimento periferico è di 47,4 l/m² e non dipende dal sesso. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile.
• Metabolismo: la gemcitabina viene metabolizzata rapidamente dalla citidina deaminasi nel fegato, nel rene, nel sangue e in altri tessuti. All’interno delle cellule forma i mono-, di- e trifosfati, dei quali il di- e il trifosfato sono attivi; questi non si ritrovano nel plasma né nelle urine. Il metabolita principale, la dFdU, è inattivo e si ritrova nel plasma e nelle urine.
• Eliminazione: la clearance sistemica varia da 29,2 a 92,2 l/h/m² a seconda del sesso e dell’età (variabilità interindividuale del 52,2%). L’emivita è compresa tra 42 e 94 minuti, a seconda dell’età e del sesso. Con lo schema raccomandato, l’eliminazione è praticamente completa da 5 a 11 ore dopo l’inizio dell’infusione e non vi è accumulo con la somministrazione una volta alla settimana. La maggior parte di una dose viene escreta nelle urine entro una settimana, in gran parte come dFdU e per meno del 10% come gemcitabina immodificata; circa l’1% si ritrova nelle feci. Con infusioni più lunghe di 70 minuti l’emivita sale a un valore compreso tra circa 4 e 11 ore.
• Popolazioni speciali: la clearance nelle donne è inferiore di circa il 25% rispetto agli uomini e, in entrambi i sessi, sembra diminuire con l’età. Nonostante ciò, l’RCP non ravvisa la necessità di un aggiustamento della dose in base all’età.

Indicazioni come elencate nell’RCP di un concentrato di gemcitabina autorizzato a livello nazionale (le informazioni nazionali sul prodotto possono differire nei dettagli, per cui vale l’RCP del prodotto fornito):

• Tumore della vescica: tumore della vescica localmente avanzato o metastatico, in associazione con cisplatino.
• Tumore del pancreas: adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico.
• Tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC): in associazione con cisplatino come trattamento di prima linea del NSCLC localmente avanzato o metastatico. La gemcitabina da sola può essere presa in considerazione nei pazienti anziani o in quelli con performance status 2.
• Tumore dell’ovaio: in associazione con carboplatino per il carcinoma epiteliale dell’ovaio localmente avanzato o metastatico nelle pazienti con malattia recidivata, dopo un intervallo libero da recidiva di almeno 6 mesi dalla terapia di prima linea a base di platino.
• Tumore della mammella: in associazione con paclitaxel per il tumore della mammella non resecabile, localmente ricorrente o metastatico nelle pazienti recidivate dopo chemioterapia adiuvante o neoadiuvante. La chemioterapia precedente doveva comprendere un’antraciclina, a meno che non fosse clinicamente controindicata.

• Ipersensibilità alla gemcitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Gli effetti indesiderati segnalati più di frequente sono la nausea con o senza vomito e l’aumento delle transaminasi epatiche (AST/ALT) e della fosfatasi alcalina, ciascuno in circa il 60% dei pazienti; la proteinuria e l’ematuria in circa il 50%; la dispnea nel 10–40% (più spesso nel tumore del polmone); e un’eruzione cutanea di tipo allergico in circa il 25%, con prurito in circa il 10%. La dose, la velocità dell’infusione e l’intervallo tra le dosi influenzano tutti la frequenza e la gravità delle reazioni. Le reazioni dose-limitanti sono le riduzioni della conta di piastrine, globuli bianchi e granulociti.

Molto comuni (≥1/10): leucopenia (neutropenia di grado 3 nel 19,3% dei pazienti, di grado 4 nel 6%), trombocitopenia, anemia, dispnea (di solito lieve e rapidamente transitoria senza trattamento), vomito, nausea, aumento di AST, ALT e fosfatasi alcalina, eruzione cutanea allergica (spesso con prurito), alopecia, ematuria, proteinuria lieve, sindrome simil-influenzale (più spesso febbre, cefalea, brividi, mialgia, astenia e anoressia; vengono segnalati anche tosse, rinite, malessere, sudorazione e difficoltà del sonno), edema o edema periferico incluso edema facciale (di solito reversibile dopo l’interruzione del trattamento).

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni, neutropenia febbrile, anoressia, cefalea, insonnia, sonnolenza, tosse, rinite, diarrea, stomatite e ulcere della bocca, stipsi, aumento della bilirubina, prurito, sudorazione, dolore dorsale, mialgia, febbre, astenia, brividi.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): ictus, aritmia (principalmente sopraventricolare), insufficienza cardiaca, polmonite interstiziale, broncospasmo (di solito lieve e transitorio ma talvolta tale da richiedere un trattamento parenterale), grave epatotossicità inclusa insufficienza epatica e morte, insufficienza renale, sindrome emolitico-uremica.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): infarto del miocardio, segni clinici di vasculite periferica e gangrena, ipotensione, edema polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, aumento della gamma-glutamil transferasi (GGT), gravi reazioni cutanee incluse desquamazione ed eruzioni bollose, ulcerazione cutanea, formazione di vescicole e bolle, reazioni al sito di iniezione (di solito lievi), tossicità associata alle radiazioni, tossicità cutanea tardiva.

Molto rari (<1/10.000): trombocitosi, microangiopatia trombotica, reazioni anafilattoidi, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, sindrome da perdita capillare, colite ischemica, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson.

Non nota: sepsi, eosinofilia polmonare, pseudocellulite, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Con paclitaxel nel tumore della mammella, la tossicità ematologica di grado 3 e 4, in particolare la neutropenia, è più frequente, ma non si accompagna a un maggior numero di infezioni o di emorragie. Anche l’affaticamento e la neutropenia febbrile sono più frequenti con l’associazione; l’affaticamento non legato all’anemia di solito si attenua dopo il primo ciclo.

Le reazioni gravi più importanti sono le gravi reazioni cutanee, la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile, la sindrome da perdita capillare, la sindrome emolitico-uremica, la grave epatotossicità, la tossicità polmonare e gli eventi cardiovascolari gravi (vedere Avvertenze speciali).

Non sono stati effettuati studi specifici di interazione.

• Radioterapia concomitante (somministrata insieme o a non più di 7 giorni di distanza): la gemcitabina ha un’attività radiosensibilizzante e la tossicità che ne deriva dipende dalla dose e dalla frequenza della gemcitabina, dalla dose di radiazioni, dalla tecnica di pianificazione della radioterapia e dal tessuto e dal volume irradiati. In uno studio con gemcitabina 1.000 mg/m² somministrata con radioterapia toracica per sei settimane consecutive nel tumore del polmone non a piccole cellule si sono verificate mucositi gravi e potenzialmente letali, in particolare esofagite e polmonite, principalmente con grandi volumi di radioterapia (mediana 4.795 cm³). Studi successivi suggeriscono che la gemcitabina a basse dosi può essere somministrata con la radioterapia con una tossicità prevedibile, ad esempio gemcitabina 600 mg/m² (4 dosi) con cisplatino 80 mg/m² (2 dosi) e 66 Gy di radioterapia toracica in 6 settimane. Lo schema migliore per l’uso concomitante sicuro con dosi terapeutiche piene di radiazioni non è stato determinato per tutti i tipi di tumore.
• Radioterapia non concomitante (a più di 7 giorni di distanza): non è stato riscontrato alcun aumento della tossicità quando la gemcitabina è stata somministrata almeno 7 giorni prima o dopo la radioterapia, a parte la tossicità cutanea tardiva.
• Altri medicinali citotossici: il rischio di soppressione midollare cumulativa deve essere considerato quando la gemcitabina viene associata ad altra chemioterapia. Per le dosi di cisplatino, carboplatino e paclitaxel negli schemi di associazione, vedere i rispettivi RCP.
• Vaccini vivi attenuati: il vaccino contro la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati nei pazienti trattati con gemcitabina.
• Alcol: con la gemcitabina è stata segnalata sonnolenza da lieve a moderata, soprattutto in associazione con alcol.

La gemcitabina deve essere prescritta solo da uno specialista esperto nella terapia antitumorale. Viene somministrata per infusione endovenosa, è ben tollerata durante l’infusione e può essere somministrata in regime ambulatoriale. Il concentrato da 38 mg/ml viene ulteriormente diluito prima dell’uso; le istruzioni sono nella sezione 6.6 dell’RCP. Se si verifica uno stravaso, l’infusione di norma deve essere interrotta subito e ripresa in un’altra vena, e il paziente deve poi essere monitorato con attenzione.

Dosi raccomandate per indicazione

• Tumore della vescica (con cisplatino): gemcitabina 1.000 mg/m² in infusione di 30 minuti ai giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, con cisplatino 70 mg/m² al giorno 1 dopo la gemcitabina, oppure al giorno 2, di ogni ciclo di 28 giorni. Il ciclo di quattro settimane viene poi ripetuto.
• Tumore del pancreas: 1.000 mg/m² in infusione endovenosa di 30 minuti una volta alla settimana per 7 settimane, seguita da una settimana di riposo. I cicli successivi prevedono una somministrazione alla settimana per 3 settimane consecutive, seguite da una settimana di riposo.
• NSCLC, gemcitabina da sola: 1.000 mg/m² in infusione di 30 minuti una volta alla settimana per 3 settimane, seguite da una settimana di riposo; il ciclo di quattro settimane viene poi ripetuto.
• NSCLC, con cisplatino: 1.250 mg/m² in infusione di 30 minuti ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Il cisplatino è stato usato a 75–100 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
• Tumore dell’ovaio (con carboplatino): 1.000 mg/m² in infusione di 30 minuti ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Dopo la gemcitabina, il carboplatino viene somministrato al giorno 1 a una dose che dia una AUC target di 4,0 mg/ml × min.
• Tumore della mammella (con paclitaxel): paclitaxel 175 mg/m² al giorno 1 in infusione di circa 3 ore, seguito da gemcitabina 1.250 mg/m² in infusione di 30 minuti ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 21 giorni. Prima dell’inizio dell’associazione le pazienti devono avere una conta assoluta di granulociti di almeno 1.500 × 10⁶/l.

In tutte le indicazioni la dose può essere ridotta all’interno di un ciclo o da un ciclo all’altro in base alla tossicità manifestata dal paziente.

Aggiustamenti della dose per tossicità

• Tossicità non ematologica: sono necessari regolarmente un esame obiettivo e controlli della funzionalità renale ed epatica. In caso di tossicità non ematologica grave (grado 3 o 4), ad eccezione di nausea e vomito, la gemcitabina di norma deve essere ritardata o ridotta a giudizio del medico curante e le dosi sospese fino alla risoluzione della tossicità. Per cisplatino, carboplatino e paclitaxel, seguire i rispettivi RCP.
• Inizio di ogni ciclo: la conta di piastrine e granulociti viene controllata prima di ogni dose. I pazienti devono avere una conta di granulociti di almeno 1.500 × 10⁶/l e una conta di piastrine di almeno 100.000 × 10⁶/l prima dell’inizio di ogni ciclo (le conte sono espresse in × 10⁶/l, pari a cellule per µl).
• Tumore della vescica, NSCLC e tumore del pancreas, all’interno di un ciclo (da sola o con cisplatino): granulociti superiori a 1.000 e piastrine superiori a 100.000, somministrare il 100% della dose; granulociti 500–1.000 o piastrine 50.000–100.000, somministrare il 75%; granulociti inferiori a 500 o piastrine inferiori a 50.000, omettere la dose. Una dose omessa non viene ripresa all’interno del ciclo finché i granulociti non raggiungono almeno 500 e le piastrine almeno 50.000.
• Tumore della mammella con paclitaxel, all’interno di un ciclo: granulociti almeno 1.200 e piastrine superiori a 75.000, somministrare il 100%; granulociti da 1.000 a meno di 1.200 o piastrine 50.000–75.000, somministrare il 75%; granulociti da 700 a meno di 1.000 e piastrine almeno 50.000, somministrare il 50%; granulociti inferiori a 700 o piastrine inferiori a 50.000, omettere la dose. Una dose omessa non viene ripresa all’interno del ciclo; il trattamento riprende al giorno 1 del ciclo successivo quando i granulociti raggiungono almeno 1.500 e le piastrine almeno 100.000.
• Tumore dell’ovaio con carboplatino, all’interno di un ciclo: granulociti superiori a 1.500 e piastrine almeno 100.000, somministrare il 100%; granulociti 1.000–1.500 o piastrine 75.000–100.000, somministrare il 50%; granulociti inferiori a 1.000 o piastrine inferiori a 75.000, omettere la dose. Una dose omessa non viene ripresa all’interno del ciclo; il trattamento riprende al giorno 1 del ciclo successivo quando i granulociti raggiungono almeno 1.500 e le piastrine almeno 100.000.
• Cicli successivi, tutte le indicazioni: ridurre la dose iniziale al 75% della dose originale se si è verificato uno qualsiasi dei seguenti eventi: granulociti inferiori a 500 × 10⁶/l per più di 5 giorni; granulociti inferiori a 100 × 10⁶/l per più di 3 giorni; neutropenia febbrile; piastrine inferiori a 25.000 × 10⁶/l; un ciclo ritardato di oltre una settimana a causa della tossicità.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica o renale: usare con cautela; non vi sono informazioni sufficienti dagli studi clinici per dare raccomandazioni chiare sulla dose.
• Anziani (oltre 65 anni): la gemcitabina è ben tollerata e nulla suggerisce che siano necessari aggiustamenti della dose diversi da quelli raccomandati per tutti i pazienti.
• Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni): non raccomandata per dati insufficienti di sicurezza ed efficacia.

Tempo di infusione e frequenza

È stato dimostrato che sia l’allungamento del tempo di infusione sia l’aumento della frequenza di somministrazione della gemcitabina aumentano la tossicità.

Soppressione del midollo osseo

La gemcitabina può sopprimere la funzione del midollo osseo, causando leucopenia, trombocitopenia e anemia. La conta di piastrine, globuli bianchi e granulociti viene controllata prima di ogni dose e, se compare soppressione del midollo osseo, si valuta la sospensione o la modifica del trattamento. La soppressione è di solito di breve durata e raramente porta a una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento, ma le conte ematiche possono continuare a diminuire dopo l’ultima dose. Iniziare il trattamento con cautela nei pazienti con funzione midollare compromessa e ricordare che il rischio di soppressione cumulativa aumenta quando la gemcitabina viene associata ad altra chemioterapia.

Gravi reazioni cutanee

La sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la DRESS e la pustolosi esantematica acuta generalizzata possono essere pericolose per la vita o fatali. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e sulla necessità di contattare subito il medico se ne compare qualcuno. Se si sospetta una reazione di questo tipo, sospendere subito la gemcitabina e prendere in considerazione un trattamento alternativo. Un paziente che ha avuto una grave reazione cutanea con la gemcitabina non deve mai più essere trattato con essa.

Funzionalità epatica e renale

Usare la gemcitabina con cautela in caso di compromissione renale o epatica. Nei pazienti con metastasi epatiche o con anamnesi di epatite, alcolismo o cirrosi, può peggiorare un’insufficienza epatica preesistente. La funzionalità renale ed epatica (compresi gli esami virologici) deve essere controllata regolarmente in laboratorio.

Sindrome emolitico-uremica

La sindrome emolitico-uremica è stata segnalata raramente dopo la commercializzazione e può essere pericolosa per la vita. Interrompere la gemcitabina al primo segno di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida riduzione dell’emoglobina con trombocitopenia, o un aumento di bilirubina, creatinina, azotemia o LDH. L’insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo la sospensione del trattamento e può richiedere la dialisi.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare è stata segnalata con la gemcitabina da sola o con altra chemioterapia. Di solito è trattabile se riconosciuta precocemente e gestita in modo appropriato, ma si sono verificati casi fatali. Liquidi e proteine fuoriescono dai vasi sanguigni nei tessuti, causando edema generalizzato, aumento di peso, bassa albumina, grave ipotensione, insufficienza renale acuta ed edema polmonare. Interrompere la gemcitabina e fornire terapia di supporto. Può comparire nei cicli successivi ed è stata collegata in letteratura alla sindrome da distress respiratorio acuto.

Tossicità polmonare

Sono stati segnalati effetti sui polmoni, talvolta gravi (edema polmonare, polmonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio acuto). La causa è sconosciuta. Se si verificano, si deve valutare l’interruzione della gemcitabina; un tempestivo trattamento di supporto può essere utile.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

La sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) è stata segnalata con la gemcitabina da sola o con altri medicinali antitumorali e può avere conseguenze gravi. La maggior parte dei pazienti presentava ipertensione acuta e convulsioni; possono comparire anche cefalea, letargia, confusione e cecità. La RM è il modo migliore per confermarla. La PRES era reversibile con un’adeguata terapia di supporto. Se si sviluppa, interrompere definitivamente la gemcitabina e attuare misure di supporto, compreso il controllo della pressione arteriosa e gli anticonvulsivanti.

Cuore e circolazione

Poiché la gemcitabina può causare disturbi del cuore e dei vasi sanguigni, occorre prestare particolare attenzione nei pazienti con anamnesi di eventi cardiovascolari.

Radioterapia e vaccini vivi

È stata segnalata tossicità con la radioterapia concomitante (vedere Interazioni farmacologiche). Il vaccino contro la febbre gialla e altri vaccini vivi attenuati non sono raccomandati durante il trattamento.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché la gemcitabina può danneggiare il materiale genetico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo la sua interruzione. Agli uomini si consiglia di usare una contraccezione efficace e di non procreare durante il trattamento e per 3 mesi dopo.
• Gravidanza: non vi sono dati sufficienti nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali mostrano tossicità riproduttiva. Sulla base di questi risultati e del meccanismo d’azione, la gemcitabina non deve essere usata in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Alle donne va consigliato di non iniziare una gravidanza e di informare immediatamente il medico se ciò accade.
• Allattamento: non è noto se la gemcitabina passi nel latte materno e non si può escludere un danno per il lattante. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e l’uso durante l’allattamento è controindicato.
• Fertilità: la gemcitabina ha causato una ridotta produzione di spermatozoi nei topi maschi. Si consiglia agli uomini di informarsi sulla conservazione dello sperma prima del trattamento, perché questo può causare infertilità.

Sodio

Il concentrato qui descritto contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, ovvero è essenzialmente «privo di sodio».

Effetto sulla guida

Non sono stati effettuati studi sull’effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È stata segnalata sonnolenza da lieve a moderata, soprattutto insieme all’alcol. I pazienti non devono guidare né usare macchinari finché non si sa che non sono sonnolenti.

Conservare i flaconcini integri in frigorifero a 2–8 °C. Trattandosi di un prodotto refrigerato, la gemcitabina deve restare in catena del freddo durante il trasporto e la conservazione fino all’arrivo all’ospedale o alla clinica. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

Le condizioni di questa pagina si applicano al concentrato da 38 mg/ml in singoli flaconcini di vetro trasparente con tappo in clorobutile e ghiera metallica con disco di plastica (un flaconcino per confezione). Altre presentazioni della gemcitabina, come la polvere liofilizzata, sono autorizzate in alcuni paesi e hanno condizioni di conservazione proprie nei rispettivi RCP.

• Flaconcino integro: 18 mesi. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.
• Dopo diluizione in soluzione di sodio cloruro 0,9% (concentrazioni finali di 0,1 e 26 mg/ml), la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 84 giorni a 2–8 °C al riparo dalla luce in sacche per infusione senza PVC (poliolefina); 24 ore a 2–8 °C al riparo dalla luce in sacche di PVC; e 24 ore a 25 °C a luce normale in sacche di PVC. L’RCP riporta anche dati per la soluzione di glucosio al 5% e altre condizioni.

Solo su prescrizione medica (Rx), su prescrizione di uno specialista esperto nella terapia antitumorale; l’RCP stabilisce che la gemcitabina deve essere prescritta solo da tale specialista. Viene infusa in un ospedale o in una clinica oncologica (può essere somministrata in regime ambulatoriale), quindi è fornita all’ospedale o alla clinica che la somministra, come flaconcini refrigerati con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.