Гемцитабин

Гемцитабин (dFdC) — пиримидиновый антиметаболит, дифторированный аналог нуклеозида дезоксицитидина. Он специфичен в отношении клеточного цикла: он убивает главным образом клетки, синтезирующие ДНК (S-фаза), а в некоторых условиях блокирует клетки на границе фаз G1 и S. Его цитотоксическое действие в культуре клеток зависит как от концентрации, так и от времени воздействия. В опухолевых моделях у животных его активность зависит от схемы введения: ежедневное введение вызывало высокую смертность при слабом противоопухолевом эффекте, тогда как введение каждые три или четыре дня позволяло применять нелетальные дозы со значительной активностью против широкого спектра опухолей.

Механизм действия

• Активация в клетке: гемцитабин поглощается опухолевыми клетками и фосфорилируется, сначала дезоксицитидинкиназой до монофосфата, а затем нуклеозидкиназами до активных дифосфата (dFdCDP) и трифосфата (dFdCTP).
• Два способа остановить синтез ДНК: dFdCDP ингибирует рибонуклеотидредуктазу — фермент, который образует дезоксинуклеозидтрифосфаты (включая dCTP), необходимые для синтеза ДНК, поэтому пул dCTP в клетке уменьшается. Затем dFdCTP конкурирует с оставшимся dCTP за включение в ДНК.
• Замаскированная терминация цепи: после того как трифосфат гемцитабина встраивается в цепь ДНК, добавляется ещё один нуклеотид, и цепь больше не может удлиняться. Поскольку гемцитабин при этом находится в нетерминальной позиции, корректирующие ферменты клетки не обнаруживают и не удаляют его. Результатом являются фрагментация ДНК и апоптоз (программируемая гибель клеток).
• Самопотенцирование: снижение dCTP уменьшает конкуренцию за включение, а гемцитабин может замедлять выведение собственных активных метаболитов из клетки, сохраняя высокий внутриклеточный уровень.
• Инактивация: дезаминирование цитидиндезаминазой до неактивного метаболита 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридина (dFdU) обеспечивает большую часть клиренса гемцитабина.

Фармакокинетика

Фармакокинетические данные в SmPC получены у 353 пациентов в семи исследованиях (121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до 79 лет; около 45% имели немелкоклеточный рак лёгкого и 35% — рак поджелудочной железы), получавших от 500 до 2 592 мг/м² в виде инфузий продолжительностью от 0,4 до 1,2 часа.

• Всасывание: вводится внутривенно. Пиковые концентрации в плазме от 3,2 до 45,5 мкг/мл достигаются в течение 5 минут после окончания инфузии. После введения 1 000 мг/м² в течение 30 минут концентрации исходного вещества остаются выше 5 мкг/мл около 30 минут после окончания инфузии и выше 0,4 мкг/мл ещё около одного часа.
• Распределение: объём распределения центрального компартмента составляет 12,4 л/м² у женщин и 17,5 л/м² у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 91,9%); объём периферического компартмента составляет 47,4 л/м² и не зависит от пола. Связывание с белками плазмы незначительно.
• Метаболизм: гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и других тканях. Внутри клеток он образует моно-, ди- и трифосфаты, из которых ди- и трифосфат активны; в плазме и моче они не обнаруживаются. Основной метаболит, dFdU, неактивен и обнаруживается в плазме и моче.
• Выведение: системный клиренс составляет от 29,2 до 92,2 л/ч/м² в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальная вариабельность 52,2%). Период полувыведения составляет от 42 до 94 минут в зависимости от возраста и пола. При рекомендуемой схеме выведение практически завершается через 5–11 часов после начала инфузии, а при введении один раз в неделю кумуляции нет. Большая часть дозы выводится с мочой в течение недели, преимущественно в виде dFdU и менее чем на 10% в виде неизменённого гемцитабина; около 1% обнаруживается в кале. При инфузиях длительностью более 70 минут период полувыведения возрастает примерно до 4–11 часов.
• Особые группы пациентов: клиренс у женщин примерно на 25% ниже, чем у мужчин, и у обоих полов, по-видимому, снижается с возрастом. Несмотря на это, в SmPC не видят необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста.

Показания, перечисленные в SmPC концентрата гемцитабина, зарегистрированного на национальном уровне (национальная информация о препарате может различаться в деталях, поэтому действует SmPC поставляемого препарата):

• Рак мочевого пузыря: местнораспространённый или метастатический рак мочевого пузыря в комбинации с цисплатином.
• Рак поджелудочной железы: местнораспространённая или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы.
• Немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ): в комбинации с цисплатином в качестве терапии первой линии местнораспространённого или метастатического НМРЛ. Гемцитабин в монотерапии можно рассматривать у пожилых пациентов или у пациентов с общим состоянием 2 по шкале работоспособности.
• Рак яичников: в комбинации с карбоплатином при местнораспространённой или метастатической эпителиальной карциноме яичников у пациенток с рецидивом заболевания после безрецидивного интервала не менее 6 месяцев после терапии первой линии на основе платины.
• Рак молочной железы: в комбинации с паклитакселом при неоперабельном, местнорецидивирующем или метастатическом раке молочной железы у пациенток с рецидивом после адъювантной или неоадъювантной химиотерапии. Предшествующая химиотерапия должна была включать антрациклин, если это не было клинически противопоказано.

• Гиперчувствительность к гемцитабину или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание (лактация).

Наиболее часто сообщаемые побочные эффекты — тошнота с рвотой или без неё, а также повышение печёночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, каждый примерно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия примерно у 50%; одышка у 10–40% (чаще всего при раке лёгкого); и кожная сыпь аллергического типа примерно у 25%, с зудом примерно у 10%. Доза, скорость инфузии и интервал между дозами влияют на частоту и тяжесть реакций. Дозолимитирующие реакции — снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Очень частые (≥1/10): лейкопения (нейтропения 3-й степени у 19,3% пациентов, 4-й степени у 6%), тромбоцитопения, анемия, одышка (обычно слабая и быстро проходящая без лечения), рвота, тошнота, повышение АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы, аллергическая кожная сыпь (часто с зудом), алопеция, гематурия, слабая протеинурия, гриппоподобный синдром (чаще всего лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также отмечаются кашель, ринит, недомогание, потливость и нарушения сна), отёки или периферические отёки, включая отёк лица (обычно обратимые после прекращения лечения).

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции, фебрильная нейтропения, анорексия, головная боль, бессонница, сонливость, кашель, ринит, диарея, стоматит и язвы во рту, запор, повышение билирубина, зуд, потливость, боль в спине, миалгия, лихорадка, астения, озноб.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инсульт, аритмия (главным образом наджелудочковая), сердечная недостаточность, интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно слабый и преходящий, но иногда требующий парентерального лечения), тяжёлая гепатотоксичность, включая печёночную недостаточность и смерть, почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): инфаркт миокарда, клинические признаки периферического васкулита и гангрена, артериальная гипотензия, отёк лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), тяжёлые кожные реакции, включая шелушение и образование пузырей, изъязвление кожи, образование везикул и пузырей, реакции в месте инъекции (обычно слабые), токсичность, связанная с облучением, поздняя кожная токсичность.

Очень редкие (<1/10 000): тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия, анафилактоидные реакции, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром повышенной проницаемости капилляров, ишемический колит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Частота неизвестна: сепсис, лёгочная эозинофилия, псевдоцеллюлит, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

При применении с паклитакселом при раке молочной железы гематологическая токсичность 3-й и 4-й степени, в частности нейтропения, встречается чаще, но это не сопровождается большим числом инфекций или кровотечений. Утомляемость и фебрильная нейтропения при комбинации также встречаются чаще; утомляемость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла.

Наиболее важные серьёзные реакции — тяжёлые кожные реакции, синдром задней обратимой энцефалопатии, синдром повышенной проницаемости капилляров, гемолитико-уремический синдром, тяжёлая гепатотоксичность, токсическое действие на лёгкие и серьёзные сердечно-сосудистые события (см. «Особые указания»).

Специальных исследований взаимодействия не проводилось.

• Одновременная лучевая терапия (проводимая одновременно или с интервалом не более 7 дней): гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью, и возникающая токсичность зависит от дозы и частоты введения гемцитабина, дозы облучения, методики планирования лучевой терапии, а также от облучаемой ткани и объёма. В одном исследовании гемцитабина в дозе 1 000 мг/м² вместе с лучевой терапией грудной клетки в течение шести последовательных недель при немелкоклеточном раке лёгкого развился тяжёлый и потенциально опасный для жизни мукозит, особенно эзофагит и пневмонит, главным образом при больших объёмах облучения (медиана 4 795 см³). Более поздние исследования позволяют предположить, что гемцитабин в низких дозах можно применять вместе с лучевой терапией с предсказуемой токсичностью, например гемцитабин 600 мг/м² (4 дозы) с цисплатином 80 мг/м² (2 дозы) и лучевая терапия грудной клетки 66 Гр в течение 6 недель. Оптимальная схема безопасного одновременного применения с полными терапевтическими дозами облучения определена не для всех типов опухолей.
• Неодновременная лучевая терапия (интервал более 7 дней): повышения токсичности не выявлено, когда гемцитабин вводили с интервалом не менее 7 дней до или после лучевой терапии, за исключением поздней кожной токсичности.
• Другие цитотоксические препараты: при сочетании гемцитабина с другой химиотерапией необходимо учитывать риск кумулятивного подавления костного мозга. Дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела в комбинированных схемах см. в их собственных SmPC.
• Живые аттенуированные вакцины: вакцина против жёлтой лихорадки и другие живые аттенуированные вакцины не рекомендуются пациентам, получающим гемцитабин.
• Алкоголь: при применении гемцитабина отмечалась слабая или умеренная сонливость, особенно в сочетании с алкоголем.

Гемцитабин должен назначаться только специалистом, имеющим опыт противоопухолевой терапии. Его вводят внутривенной инфузией, он хорошо переносится во время инфузии и может вводиться амбулаторно. Концентрат 38 мг/мл перед применением разводят дополнительно; инструкции приведены в разделе 6.6 SmPC. Если происходит экстравазация, инфузию, как правило, следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену, а затем внимательно наблюдать за пациентом.

Рекомендуемые дозы по показаниям

• Рак мочевого пузыря (с цисплатином): гемцитабин 1 000 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в дни 1, 8 и 15 каждого 28-дневного цикла, с цисплатином 70 мг/м² в день 1 после гемцитабина или в день 2 каждого 28-дневного цикла. Затем четырёхнедельный цикл повторяют.
• Рак поджелудочной железы: 1 000 мг/м² в виде 30-минутной внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 7 недель, затем перерыв на одну неделю. Последующие циклы — один раз в неделю в течение 3 последовательных недель, затем перерыв на одну неделю.
• НМРЛ, гемцитабин в монотерапии: 1 000 мг/м² в виде 30-минутной инфузии один раз в неделю в течение 3 недель, затем перерыв на одну неделю; затем четырёхнедельный цикл повторяют.
• НМРЛ, с цисплатином: 1 250 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла. Цисплатин применялся в дозе 75–100 мг/м² один раз в 3 недели.
• Рак яичников (с карбоплатином): 1 000 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла. После гемцитабина в день 1 вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей целевую AUC 4,0 мг/мл × мин.
• Рак молочной железы (с паклитакселом): паклитаксел 175 мг/м² в день 1 в виде инфузии примерно в течение 3 часов, затем гемцитабин 1 250 мг/м² в виде 30-минутной инфузии в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла. Перед началом комбинации абсолютное число гранулоцитов у пациенток должно быть не менее 1 500 × 10⁶/л.

При любом показании дозу можно снижать в пределах цикла или от цикла к циклу в зависимости от токсичности, которую испытывает пациент.

Коррекция дозы при токсичности

• Негематологическая токсичность: необходимы регулярные физикальное обследование и контроль функции почек и печени. При тяжёлой (3-й или 4-й степени) негематологической токсичности, кроме тошноты и рвоты, введение гемцитабина, как правило, следует отложить или снизить дозу по усмотрению лечащего врача, а дозы пропускать до разрешения токсичности. Для цисплатина, карбоплатина и паклитаксела следуйте их собственным SmPC.
• Начало каждого цикла: число тромбоцитов и гранулоцитов проверяют перед каждой дозой. Перед началом каждого цикла у пациентов должно быть число гранулоцитов не менее 1 500 × 10⁶/л и число тромбоцитов не менее 100 000 × 10⁶/л (числа указаны в × 10⁶/л, что соответствует клеткам в мкл).
• Рак мочевого пузыря, НМРЛ и рак поджелудочной железы, в пределах цикла (в монотерапии или с цисплатином): гранулоциты выше 1 000 и тромбоциты выше 100 000 — вводить 100% дозы; гранулоциты 500–1 000 или тромбоциты 50 000–100 000 — вводить 75%; гранулоциты ниже 500 или тромбоциты ниже 50 000 — пропустить дозу. Пропущенную дозу в пределах цикла не возобновляют, пока гранулоциты не достигнут не менее 500, а тромбоциты — не менее 50 000.
• Рак молочной железы с паклитакселом, в пределах цикла: гранулоциты не менее 1 200 и тромбоциты выше 75 000 — вводить 100%; гранулоциты от 1 000 до менее 1 200 или тромбоциты 50 000–75 000 — вводить 75%; гранулоциты от 700 до менее 1 000 и тромбоциты не менее 50 000 — вводить 50%; гранулоциты ниже 700 или тромбоциты ниже 50 000 — пропустить дозу. Пропущенную дозу в пределах цикла не возобновляют; лечение возобновляют в день 1 следующего цикла, когда гранулоциты достигнут не менее 1 500, а тромбоциты — не менее 100 000.
• Рак яичников с карбоплатином, в пределах цикла: гранулоциты выше 1 500 и тромбоциты не менее 100 000 — вводить 100%; гранулоциты 1 000–1 500 или тромбоциты 75 000–100 000 — вводить 50%; гранулоциты ниже 1 000 или тромбоциты ниже 75 000 — пропустить дозу. Пропущенную дозу в пределах цикла не возобновляют; лечение возобновляют в день 1 следующего цикла, когда гранулоциты достигнут не менее 1 500, а тромбоциты — не менее 100 000.
• Последующие циклы, все показания: снизить начальную дозу до 75% от исходной, если имело место любое из следующего: гранулоциты ниже 500 × 10⁶/л более 5 дней; гранулоциты ниже 100 × 10⁶/л более 3 дней; фебрильная нейтропения; тромбоциты ниже 25 000 × 10⁶/л; задержка цикла более чем на неделю из-за токсичности.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени или почек: применять с осторожностью; данных клинических исследований недостаточно, чтобы дать чёткие рекомендации по дозе.
• Пожилые пациенты (старше 65 лет): гемцитабин хорошо переносится, и ничто не указывает на необходимость коррекции дозы, кроме рекомендованной для всех пациентов.
• Дети и подростки (младше 18 лет): не рекомендуется из-за недостаточных данных по безопасности и эффективности.

Время инфузии и частота введения

Показано, что как удлинение времени инфузии, так и более частое введение гемцитабина повышают токсичность.

Подавление костного мозга

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и анемию. Число тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов проверяют перед каждой дозой, и при появлении подавления костного мозга рассматривают приостановку или изменение лечения. Подавление обычно кратковременное и редко приводит к снижению дозы или прекращению лечения, но показатели крови могут продолжать снижаться после последней дозы. Лечение следует начинать с осторожностью у пациентов с нарушенной функцией костного мозга и помнить, что риск кумулятивного подавления возрастает при сочетании гемцитабина с другой химиотерапией.

Тяжёлые кожные реакции

Синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS и острый генерализованный экзантематозный пустулёз могут быть опасными для жизни или смертельными. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах и о том, что при появлении любого из них нужно немедленно обратиться к врачу. При подозрении на такую реакцию следует немедленно прекратить введение гемцитабина и рассмотреть альтернативное лечение. Пациента, у которого была тяжёлая кожная реакция на гемцитабин, нельзя лечить им повторно ни при каких обстоятельствах.

Функция печени и почек

Применяйте гемцитабин с осторожностью при нарушении функции почек или печени. У пациентов с метастазами в печени или гепатитом, алкоголизмом либо циррозом в анамнезе он может усугубить существующую печёночную недостаточность. Функцию почек и печени (включая вирусологические тесты) следует регулярно проверять в лаборатории.

Гемолитико-уремический синдром

О гемолитико-уремическом синдроме редко сообщалось после выхода препарата на рынок, и он потенциально опасен для жизни. Прекратите введение гемцитабина при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина с тромбоцитопенией или повышение билирубина, креатинина, азота мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой даже после прекращения лечения и может потребовать диализа.

Синдром повышенной проницаемости капилляров

О синдроме повышенной проницаемости капилляров сообщалось при применении гемцитабина в монотерапии или с другой химиотерапией. Как правило, он поддаётся лечению, если распознан на ранней стадии и ведётся правильно, но были случаи с летальным исходом. Жидкость и белок выходят из кровеносных сосудов в ткани, вызывая генерализованные отёки, увеличение массы тела, низкий альбумин, выраженную артериальную гипотензию, острую почечную недостаточность и отёк лёгких. Прекратите введение гемцитабина и проводите поддерживающую терапию. Он может развиться в последующих циклах и, по данным литературы, связан с острым респираторным дистресс-синдромом.

Токсическое действие на лёгкие

Сообщалось о влиянии на лёгкие, иногда тяжёлом (отёк лёгких, интерстициальный пневмонит или острый респираторный дистресс-синдром). Причина неизвестна. При их развитии следует рассмотреть прекращение введения гемцитабина; быстрая поддерживающая терапия может помочь.

Синдром задней обратимой энцефалопатии

О синдроме задней обратимой энцефалопатии (PRES) сообщалось при применении гемцитабина в монотерапии или с другими противоопухолевыми препаратами, и он может иметь серьёзные последствия. У большинства пациентов были острая артериальная гипертензия и судороги; могут также возникать головная боль, летаргия, спутанность сознания и слепота. МРТ — лучший способ подтвердить его. PRES был обратимым при надлежащей поддерживающей терапии. Если он развивается, прекратите введение гемцитабина навсегда и проводите поддерживающие мероприятия, включая контроль артериального давления и противосудорожные препараты.

Сердце и кровообращение

Поскольку гемцитабин может вызывать нарушения со стороны сердца и сосудов, необходимо соблюдать особую осторожность у пациентов с сердечно-сосудистыми событиями в анамнезе.

Лучевая терапия и живые вакцины

О токсичности сообщалось при одновременной лучевой терапии (см. «Лекарственные взаимодействия»). Вакцина против жёлтой лихорадки и другие живые аттенуированные вакцины не рекомендуются во время лечения.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку гемцитабин может повреждать генетический материал, женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Мужчинам рекомендуется использовать эффективную контрацепцию и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 3 месяцев после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин недостаточно, а исследования на животных показывают репродуктивную токсичность. На основании этих результатов и механизма действия гемцитабин не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым. Женщинам следует рекомендовать не беременеть и немедленно сообщить врачу, если беременность наступила.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, и вред для младенца исключить нельзя. Грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения, а применение в период лактации противопоказано.
• Фертильность: гемцитабин вызывал снижение образования сперматозоидов у самцов мышей. Мужчинам рекомендуется до лечения узнать о возможности сохранения спермы, поскольку лечение может привести к бесплодию.

Натрий

Описываемый здесь концентрат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на флакон, то есть по существу «не содержит натрия».

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Сообщалось о слабой или умеренной сонливости, особенно в сочетании с алкоголем. Пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами, пока не станет известно, что у них нет сонливости.

Невскрытые флаконы хранить в холодильнике при 2–8 °C. Поскольку это охлаждаемый препарат, гемцитабин должен оставаться в холодовой цепи во время транспортировки и хранения, пока не поступит в больницу или клинику. О хранении после разведения см. «Срок годности».

Условия, указанные на этой странице, относятся к концентрату 38 мг/мл в прозрачных стеклянных флаконах с хлорбутиловой пробкой и металлическим колпачком с пластиковым диском (один флакон в упаковке). Другие формы выпуска гемцитабина, такие как лиофилизированный порошок, зарегистрированы в некоторых странах и имеют собственные условия хранения в своих SmPC.

• Невскрытый флакон: 18 месяцев. Не использовать после даты истечения срока годности, указанной на упаковке.
• После разведения в 0,9% растворе натрия хлорида (конечные концентрации 0,1 и 26 мг/мл) химическая и физическая стабильность при использовании была показана в течение 84 дней при 2–8 °C с защитой от света в инфузионных пакетах без ПВХ (из полиолефина); 24 часов при 2–8 °C с защитой от света в пакетах из ПВХ; и 24 часов при 25 °C при обычном освещении в пакетах из ПВХ. В SmPC также приведены данные для 5% раствора глюкозы и других условий.

Только по рецепту (Rx), по назначению специалиста, имеющего опыт противоопухолевой терапии; в SmPC указано, что гемцитабин должен назначаться только таким специалистом. Его вводят инфузией в больнице или онкологической клинике (его можно вводить амбулаторно), поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, в виде охлаждаемых флаконов с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.