Гемцитабін

Гемцитабін (dFdC) — піримідиновий антиметаболіт, дифторований аналог нуклеозиду дезоксицитидину. Він специфічний щодо клітинного циклу: він вбиває переважно клітини, які синтезують ДНК (S-фаза), а за деяких обставин блокує клітини на межі фаз G1 та S. Його цитотоксична дія в культурі клітин залежить як від концентрації, так і від часу впливу. У пухлинних моделях на тваринах його активність залежить від схеми введення: щоденне введення спричиняло високу смертність за слабкого протипухлинного ефекту, тоді як введення кожні три або чотири дні дозволяло застосовувати нелетальні дози зі значною активністю проти широкого спектра пухлин.

Механізм дії

• Активація в клітині: гемцитабін поглинається пухлинними клітинами та фосфорилюється, спочатку дезоксицитидинкіназою до монофосфату, а потім нуклеозидкіназами до активних дифосфату (dFdCDP) і трифосфату (dFdCTP).
• Два способи зупинити синтез ДНК: dFdCDP інгібує рибонуклеотидредуктазу — фермент, який утворює дезоксинуклеозидтрифосфати (включно з dCTP), потрібні для синтезу ДНК, тому пул dCTP у клітині зменшується. Потім dFdCTP конкурує із залишковим dCTP за включення в ДНК.
• Замаскована термінація ланцюга: після того як трифосфат гемцитабіну вбудовується в ланцюг ДНК, додається ще один нуклеотид, і ланцюг більше не може подовжуватися. Оскільки гемцитабін при цьому перебуває в нетермінальній позиції, коригувальні ферменти клітини не виявляють і не видаляють його. Результатом є фрагментація ДНК та апоптоз (запрограмована загибель клітин).
• Самопотенціювання: зниження dCTP зменшує конкуренцію за включення, а гемцитабін може сповільнювати виведення власних активних метаболітів із клітини, зберігаючи високі внутрішньоклітинні рівні.
• Інактивація: дезамінування цитидиндезаміназою до неактивного метаболіту 2′-дезокси-2′,2′-дифторуридину (dFdU) забезпечує більшу частину кліренсу гемцитабіну.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні дані в SmPC отримані в 353 пацієнтів у семи дослідженнях (121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років; близько 45% мали недрібноклітинний рак легені та 35% — рак підшлункової залози), які отримували від 500 до 2 592 мг/м² у вигляді інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 години.

• Всмоктування: вводиться внутрішньовенно. Пікові концентрації в плазмі від 3,2 до 45,5 мкг/мл досягаються протягом 5 хвилин після закінчення інфузії. Після введення 1 000 мг/м² протягом 30 хвилин концентрації вихідної речовини залишаються вищими за 5 мкг/мл приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та вищими за 0,4 мкг/мл ще приблизно одну годину.
• Розподіл: об’єм розподілу центрального компартмента становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність 91,9%); об’єм периферичного компартмента становить 47,4 л/м² і не залежить від статі. Зв’язування з білками плазми незначне.
• Метаболізм: гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою в печінці, нирках, крові та інших тканинах. Усередині клітин він утворює моно-, ді- та трифосфати, з яких ді- і трифосфат активні; у плазмі та сечі вони не виявляються. Основний метаболіт, dFdU, неактивний і виявляється в плазмі та сечі.
• Виведення: системний кліренс становить від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від статі та віку (міжіндивідуальна варіабельність 52,2%). Період напіввиведення становить від 42 до 94 хвилин залежно від віку та статі. За рекомендованої схеми виведення практично завершується через 5–11 годин після початку інфузії, а за введення один раз на тиждень кумуляції немає. Більша частина дози виводиться із сечею протягом тижня, переважно у вигляді dFdU і менш ніж на 10% у вигляді незміненого гемцитабіну; близько 1% виявляється в калі. За інфузій тривалістю понад 70 хвилин період напіввиведення зростає приблизно до 4–11 годин.
• Особливі групи пацієнтів: кліренс у жінок приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків, і в обох статей, імовірно, знижується з віком. Попри це, у SmPC не бачать потреби в корекції дози залежно від віку.

Показання, перелічені в SmPC концентрату гемцитабіну, зареєстрованого на національному рівні (національна інформація про препарат може відрізнятися в деталях, тому діє SmPC постачуваного препарату):

• Рак сечового міхура: місцево поширений або метастатичний рак сечового міхура в комбінації з цисплатином.
• Рак підшлункової залози: місцево поширена або метастатична аденокарцинома підшлункової залози.
• Недрібноклітинний рак легені (НДРЛ): у комбінації з цисплатином як терапія першої лінії місцево поширеного або метастатичного НДРЛ. Гемцитабін як монотерапію можна розглядати в літніх пацієнтів або в пацієнтів із загальним станом 2 за шкалою працездатності.
• Рак яєчників: у комбінації з карбоплатином при місцево поширеній або метастатичній епітеліальній карциномі яєчників у пацієнток із рецидивом захворювання після безрецидивного інтервалу щонайменше 6 місяців після терапії першої лінії на основі платини.
• Рак молочної залози: у комбінації з паклітакселом при неоперабельному, місцево рецидивному або метастатичному раку молочної залози в пацієнток із рецидивом після ад’ювантної або неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія мала включати антрациклін, якщо це не було клінічно протипоказано.

• Гіперчутливість до гемцитабіну або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Грудне вигодовування (лактація).

Найчастіше повідомлювані побічні ефекти — нудота з блюванням або без нього, а також підвищення печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) і лужної фосфатази, кожен приблизно в 60% пацієнтів; протеїнурія та гематурія приблизно в 50%; задишка в 10–40% (найчастіше при раку легені); і шкірний висип алергічного типу приблизно в 25%, зі свербежем приблизно в 10%. Доза, швидкість інфузії та інтервал між дозами впливають на частоту й тяжкість реакцій. Дозолімітуючі реакції — зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів.

Дуже часті (≥1/10): лейкопенія (нейтропенія 3-го ступеня у 19,3% пацієнтів, 4-го ступеня у 6%), тромбоцитопенія, анемія, задишка (зазвичай легка й швидко минає без лікування), блювання, нудота, підвищення АСТ, АЛТ та лужної фосфатази, алергічний шкірний висип (часто зі свербежем), алопеція, гематурія, легка протеїнурія, грипоподібний синдром (найчастіше гарячка, головний біль, озноб, міалгія, астенія та анорексія; також повідомляли про кашель, риніт, нездужання, пітливість і порушення сну), набряки або периферичні набряки, включно з набряком обличчя (зазвичай оборотні після припинення лікування).

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекції, фебрильна нейтропенія, анорексія, головний біль, безсоння, сонливість, кашель, риніт, діарея, стоматит і виразки в роті, запор, підвищення білірубіну, свербіж, пітливість, біль у спині, міалгія, гарячка, астенія, озноб.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інсульт, аритмія (переважно надшлуночкова), серцева недостатність, інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай легкий і минущий, але іноді потребує парентерального лікування), тяжка гепатотоксичність, включно з печінковою недостатністю та смертю, ниркова недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): інфаркт міокарда, клінічні ознаки периферичного васкуліту та гангрена, артеріальна гіпотензія, набряк легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, підвищення гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), тяжкі шкірні реакції, включно з лущенням і утворенням пухирів, виразка шкіри, утворення везикул і пухирів, реакції в місці ін’єкції (зазвичай легкі), токсичність, пов’язана з опроміненням, пізня шкірна токсичність.

Дуже рідкісні (<1/10 000): тромбоцитоз, тромботична мікроангіопатія, анафілактоїдні реакції, синдром задньої оборотної енцефалопатії, синдром капілярного витоку, ішемічний коліт, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона.

Частота невідома: сепсис, легенева еозинофілія, псевдоцелюліт, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

За застосування з паклітакселом при раку молочної залози гематологічна токсичність 3-го та 4-го ступеня, зокрема нейтропенія, трапляється частіше, але це не супроводжується більшою кількістю інфекцій або кровотеч. Втома та фебрильна нейтропенія за комбінації також трапляються частіше; втома, не пов’язана з анемією, зазвичай минає після першого циклу.

Найважливіші серйозні реакції — тяжкі шкірні реакції, синдром задньої оборотної енцефалопатії, синдром капілярного витоку, гемолітико-уремічний синдром, тяжка гепатотоксичність, токсичний вплив на легені та серйозні серцево-судинні події (див. «Особливі застереження»).

Спеціальних досліджень взаємодії не проводилося.

• Одночасна променева терапія (проводиться одночасно або з інтервалом не більше 7 днів): гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність, і токсичність, що виникає, залежить від дози та частоти введення гемцитабіну, дози опромінення, методики планування променевої терапії, а також від опромінюваної тканини та об’єму. В одному дослідженні гемцитабіну в дозі 1 000 мг/м² разом із променевою терапією грудної клітки протягом шести послідовних тижнів при недрібноклітинному раку легені розвинувся тяжкий і потенційно небезпечний для життя мукозит, особливо езофагіт і пневмоніт, переважно за великих об’ємів опромінення (медіана 4 795 см³). Пізніші дослідження дають змогу припустити, що гемцитабін у низьких дозах можна застосовувати разом із променевою терапією з передбачуваною токсичністю, наприклад гемцитабін 600 мг/м² (4 дози) з цисплатином 80 мг/м² (2 дози) і променева терапія грудної клітки 66 Гр протягом 6 тижнів. Оптимальну схему безпечного одночасного застосування з повними терапевтичними дозами опромінення визначено не для всіх типів пухлин.
• Неодночасна променева терапія (інтервал понад 7 днів): збільшення токсичності не виявлено, коли гемцитабін вводили з інтервалом щонайменше 7 днів до або після променевої терапії, за винятком пізньої шкірної токсичності.
• Інші цитотоксичні препарати: під час поєднання гемцитабіну з іншою хіміотерапією необхідно враховувати ризик кумулятивного пригнічення кісткового мозку. Дози цисплатину, карбоплатину та паклітакселу в комбінованих схемах див. у їхніх власних SmPC.
• Живі атенуйовані вакцини: вакцина проти жовтої гарячки та інші живі атенуйовані вакцини не рекомендуються пацієнтам, які отримують гемцитабін.
• Алкоголь: за застосування гемцитабіну повідомляли про легку або помірну сонливість, особливо в поєднанні з алкоголем.

Гемцитабін має призначати лише спеціаліст, який має досвід протипухлинної терапії. Його вводять внутрішньовенною інфузією, він добре переноситься під час інфузії та може вводитися амбулаторно. Концентрат 38 мг/мл перед застосуванням додатково розводять; інструкції наведено в розділі 6.6 SmPC. Якщо відбувається екстравазація, інфузію, як правило, слід негайно припинити й відновити в іншу вену, а потім уважно спостерігати за пацієнтом.

Рекомендовані дози за показаннями

• Рак сечового міхура (з цисплатином): гемцитабін 1 000 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії у дні 1, 8 та 15 кожного 28-денного циклу, з цисплатином 70 мг/м² у день 1 після гемцитабіну або в день 2 кожного 28-денного циклу. Потім чотиритижневий цикл повторюють.
• Рак підшлункової залози: 1 000 мг/м² у вигляді 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 7 тижнів, потім перерва на один тиждень. Наступні цикли — один раз на тиждень протягом 3 послідовних тижнів, потім перерва на один тиждень.
• НДРЛ, гемцитабін як монотерапія: 1 000 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії один раз на тиждень протягом 3 тижнів, потім перерва на один тиждень; потім чотиритижневий цикл повторюють.
• НДРЛ, з цисплатином: 1 250 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу. Цисплатин застосовували в дозі 75–100 мг/м² один раз на 3 тижні.
• Рак яєчників (з карбоплатином): 1 000 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу. Після гемцитабіну в день 1 вводять карбоплатин у дозі, що забезпечує цільову AUC 4,0 мг/мл × хв.
• Рак молочної залози (з паклітакселом): паклітаксел 175 мг/м² у день 1 у вигляді інфузії приблизно протягом 3 годин, потім гемцитабін 1 250 мг/м² у вигляді 30-хвилинної інфузії у дні 1 та 8 кожного 21-денного циклу. Перед початком комбінації абсолютна кількість гранулоцитів у пацієнток має становити щонайменше 1 500 × 10⁶/л.

За будь-якого показання дозу можна знижувати в межах циклу або від циклу до циклу залежно від токсичності, яку відчуває пацієнт.

Корекція дози при токсичності

• Негематологічна токсичність: потрібні регулярні фізикальне обстеження та контроль функції нирок і печінки. За тяжкої (3-го або 4-го ступеня) негематологічної токсичності, окрім нудоти й блювання, введення гемцитабіну, як правило, слід відкласти або знизити дозу на розсуд лікаря, який лікує, а дози пропускати до зникнення токсичності. Для цисплатину, карбоплатину та паклітакселу дотримуйтеся їхніх власних SmPC.
• Початок кожного циклу: кількість тромбоцитів і гранулоцитів перевіряють перед кожною дозою. Перед початком кожного циклу в пацієнтів має бути кількість гранулоцитів щонайменше 1 500 × 10⁶/л і кількість тромбоцитів щонайменше 100 000 × 10⁶/л (кількості наведено в × 10⁶/л, що відповідає клітинам у мкл).
• Рак сечового міхура, НДРЛ і рак підшлункової залози, в межах циклу (як монотерапія або з цисплатином): гранулоцити вище 1 000 і тромбоцити вище 100 000 — вводити 100% дози; гранулоцити 500–1 000 або тромбоцити 50 000–100 000 — вводити 75%; гранулоцити нижче 500 або тромбоцити нижче 50 000 — пропустити дозу. Пропущену дозу в межах циклу не відновлюють, доки гранулоцити не досягнуть щонайменше 500, а тромбоцити — щонайменше 50 000.
• Рак молочної залози з паклітакселом, в межах циклу: гранулоцити щонайменше 1 200 і тромбоцити вище 75 000 — вводити 100%; гранулоцити від 1 000 до менш ніж 1 200 або тромбоцити 50 000–75 000 — вводити 75%; гранулоцити від 700 до менш ніж 1 000 і тромбоцити щонайменше 50 000 — вводити 50%; гранулоцити нижче 700 або тромбоцити нижче 50 000 — пропустити дозу. Пропущену дозу в межах циклу не відновлюють; лікування відновлюють у день 1 наступного циклу, коли гранулоцити досягнуть щонайменше 1 500, а тромбоцити — щонайменше 100 000.
• Рак яєчників з карбоплатином, в межах циклу: гранулоцити вище 1 500 і тромбоцити щонайменше 100 000 — вводити 100%; гранулоцити 1 000–1 500 або тромбоцити 75 000–100 000 — вводити 50%; гранулоцити нижче 1 000 або тромбоцити нижче 75 000 — пропустити дозу. Пропущену дозу в межах циклу не відновлюють; лікування відновлюють у день 1 наступного циклу, коли гранулоцити досягнуть щонайменше 1 500, а тромбоцити — щонайменше 100 000.
• Наступні цикли, усі показання: знизити початкову дозу до 75% від вихідної, якщо мало місце будь-що з наведеного: гранулоцити нижче 500 × 10⁶/л понад 5 днів; гранулоцити нижче 100 × 10⁶/л понад 3 дні; фебрильна нейтропенія; тромбоцити нижче 25 000 × 10⁶/л; затримка циклу більш ніж на тиждень через токсичність.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки або нирок: застосовувати з обережністю; даних клінічних досліджень недостатньо, щоб дати чіткі рекомендації щодо дози.
• Літні пацієнти (віком понад 65 років): гемцитабін добре переноситься, і ніщо не вказує на потребу в корекції дози, крім рекомендованої для всіх пацієнтів.
• Діти та підлітки (віком до 18 років): не рекомендується через недостатність даних щодо безпеки та ефективності.

Час інфузії та частота введення

Показано, що як подовження часу інфузії, так і частіше введення гемцитабіну підвищують токсичність.

Пригнічення кісткового мозку

Гемцитабін може пригнічувати функцію кісткового мозку, спричиняючи лейкопенію, тромбоцитопенію та анемію. Кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів перевіряють перед кожною дозою, і за появи пригнічення кісткового мозку розглядають призупинення або зміну лікування. Пригнічення зазвичай нетривале й рідко призводить до зниження дози або припинення лікування, але показники крові можуть продовжувати знижуватися після останньої дози. Лікування слід починати з обережністю в пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку й пам’ятати, що ризик кумулятивного пригнічення зростає, коли гемцитабін поєднують з іншою хіміотерапією.

Тяжкі шкірні реакції

Синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, DRESS та гострий генералізований екзантематозний пустульоз можуть бути небезпечними для життя або смертельними. Пацієнтів слід поінформувати про ознаки та симптоми й про те, що за появи будь-якого з них потрібно негайно звернутися до лікаря. У разі підозри на таку реакцію слід негайно припинити введення гемцитабіну й розглянути альтернативне лікування. Пацієнта, у якого була тяжка шкірна реакція на гемцитабін, не можна лікувати ним повторно за жодних обставин.

Функція печінки та нирок

Застосовуйте гемцитабін з обережністю за порушення функції нирок або печінки. У пацієнтів із метастазами в печінці або з гепатитом, алкоголізмом чи цирозом в анамнезі він може погіршити наявну печінкову недостатність. Функцію нирок і печінки (включно з вірусологічними тестами) слід регулярно перевіряти в лабораторії.

Гемолітико-уремічний синдром

Про гемолітико-уремічний синдром рідко повідомляли після виходу препарату на ринок, і він потенційно небезпечний для життя. Припиніть введення гемцитабіну за першої ознаки мікроангіопатичної гемолітичної анемії, як-от швидке зниження гемоглобіну з тромбоцитопенією або підвищення білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові чи ЛДГ. Ниркова недостатність може бути незворотною навіть після припинення лікування й може потребувати діалізу.

Синдром капілярного витоку

Про синдром капілярного витоку повідомляли за застосування гемцитабіну як монотерапії або з іншою хіміотерапією. Зазвичай він піддається лікуванню, якщо його розпізнано рано й правильно ведуть, але були випадки з летальним наслідком. Рідина й білок виходять із кровоносних судин у тканини, спричиняючи генералізовані набряки, збільшення маси тіла, низький альбумін, виражену артеріальну гіпотензію, гостру ниркову недостатність і набряк легень. Припиніть введення гемцитабіну та проводьте підтримувальну терапію. Він може виникнути в наступних циклах і, за даними літератури, пов’язаний з гострим респіраторним дистрес-синдромом.

Токсичний вплив на легені

Повідомляли про вплив на легені, іноді тяжкий (набряк легень, інтерстиціальний пневмоніт або гострий респіраторний дистрес-синдром). Причина невідома. У разі їх виникнення слід розглянути припинення введення гемцитабіну; швидка підтримувальна терапія може допомогти.

Синдром задньої оборотної енцефалопатії

Про синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) повідомляли за застосування гемцитабіну як монотерапії або з іншими протипухлинними препаратами, і він може мати серйозні наслідки. У більшості пацієнтів були гостра артеріальна гіпертензія та судоми; можуть також виникати головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та сліпота. МРТ — найкращий спосіб його підтвердити. PRES був оборотним за належної підтримувальної терапії. Якщо він розвивається, припиніть введення гемцитабіну назавжди та проводьте підтримувальні заходи, включно з контролем артеріального тиску та протисудомними препаратами.

Серце та кровообіг

Оскільки гемцитабін може спричиняти порушення з боку серця та судин, необхідно дотримуватися особливої обережності в пацієнтів із серцево-судинними подіями в анамнезі.

Променева терапія та живі вакцини

Про токсичність повідомляли за одночасної променевої терапії (див. «Лікарські взаємодії»). Вакцина проти жовтої гарячки та інші живі атенуйовані вакцини не рекомендуються під час лікування.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: оскільки гемцитабін може пошкоджувати генетичний матеріал, жінки репродуктивного віку мають використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після його закінчення. Чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію та не зачинати дитину під час лікування та протягом 3 місяців після нього.
• Вагітність: даних щодо застосування у вагітних жінок недостатньо, а дослідження на тваринах показують репродуктивну токсичність. На підставі цих результатів і механізму дії гемцитабін не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним. Жінкам слід рекомендувати не вагітніти та негайно повідомити лікаря, якщо вагітність настала.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко, і шкоду для немовляти виключити не можна. Грудне вигодовування необхідно припинити на час лікування, а застосування в період лактації протипоказане.
• Фертильність: гемцитабін спричиняв зниження утворення сперматозоїдів у самців мишей. Чоловікам рекомендується до лікування дізнатися про можливість збереження сперми, оскільки лікування може призвести до безпліддя.

Натрій

Описаний тут концентрат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто по суті «не містить натрію».

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Повідомляли про легку або помірну сонливість, особливо в поєднанні з алкоголем. Пацієнтам не слід керувати транспортними засобами й працювати з механізмами, доки не стане відомо, що в них немає сонливості.

Невідкриті флакони зберігати в холодильнику при 2–8 °C. Оскільки це охолоджуваний препарат, гемцитабін має залишатися в холодовому ланцюзі під час транспортування та зберігання, доки не надійде до лікарні чи клініки. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

Умови, наведені на цій сторінці, стосуються концентрату 38 мг/мл у прозорих скляних флаконах із хлорбутиловою пробкою та металевим ковпачком із пластиковим диском (один флакон в упаковці). Інші форми випуску гемцитабіну, як-от ліофілізований порошок, зареєстровані в деяких країнах і мають власні умови зберігання у своїх SmPC.

• Невідкритий флакон: 18 місяців. Не використовувати після дати закінчення терміну придатності, зазначеної на упаковці.
• Після розведення в 0,9% розчині натрію хлориду (кінцеві концентрації 0,1 та 26 мг/мл) хімічну та фізичну стабільність у використанні було показано протягом 84 днів при 2–8 °C із захистом від світла в інфузійних пакетах без ПВХ (з поліолефіну); 24 годин при 2–8 °C із захистом від світла в пакетах з ПВХ; і 24 годин при 25 °C за звичайного освітлення в пакетах з ПВХ. У SmPC також наведено дані для 5% розчину глюкози та інших умов.

Лише за рецептом (Rx), за призначенням спеціаліста, який має досвід протипухлинної терапії; у SmPC зазначено, що гемцитабін має призначати лише такий спеціаліст. Його вводять інфузійно в лікарні або онкологічній клініці (його можна вводити амбулаторно), тому він постачається до лікарні чи клініки, де його вводять, у вигляді охолоджених флаконів із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.