Gefitinib

O gefitinib é um inibidor seletivo de pequena molécula da tirosina cinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, também HER1 ou ErbB1). O EGF e o seu recetor são fatores determinantes do crescimento e da proliferação das células normais e cancerosas. Uma mutação ativadora do EGFR numa célula cancerosa promove o crescimento tumoral, bloqueia a apoptose, aumenta a produção de fatores angiogénicos e facilita as metástases.

Mecanismo de ação

• Inibição da cinase: o gefitinib liga-se ao local de ligação do ATP da tirosina cinase do EGFR, o que bloqueia a fosforilação do recetor e a sinalização a jusante (incluindo as vias dependentes de Ras) que mantém o crescimento e a sobrevivência das células malignas.
• Atividade dependente da mutação: é um tratamento eficaz para tumores com mutações ativadoras do domínio da tirosina cinase do EGFR, independentemente da linha de tratamento. Não foi demonstrada atividade clinicamente relevante em tumores conhecidos como negativos para mutações do EGFR.
• Mutações sensibilizantes: as mutações ativadoras frequentes (deleções do exão 19 e L858R) dispõem de dados de resposta robustos. Os dados são mais escassos para as mutações menos frequentes; G719X e L861Q são sensibilizantes, ao passo que T790M isolada ou as inserções do exão 20 isoladas são mecanismos de resistência.
• Resistência adquirida: a maioria dos tumores com mutações sensibilizantes acaba por se tornar resistente, com um tempo mediano até à progressão de cerca de 1 ano. Em cerca de 60% dos casos a resistência está associada a uma mutação secundária T790M, para a qual os inibidores do EGFR dirigidos a T790M podem ser considerados como tratamento seguinte. Outros mecanismos descritos incluem a sinalização de contorno, como a amplificação de HER2 ou de MET, e as mutações de PIK3CA.

Farmacocinética

• Absorção: moderadamente lenta, com concentrações máximas 3 a 7 horas após uma dose. A biodisponibilidade absoluta média é de 59% em doentes com cancro, e os alimentos não alteram significativamente a exposição. Quando o pH gástrico foi mantido acima de 5, a exposição diminuiu 47%.
• Distribuição: volume de distribuição no estado estacionário de cerca de 1400 l, o que indica uma ampla distribuição tecidular; cerca de 90% ligado às proteínas plasmáticas (albumina sérica e α1-glicoproteína ácida). O gefitinib é um substrato da P-gp in vitro.
• Metabolismo: extenso, principalmente através do CYP3A4 e do CYP2D6. O principal metabolito, o O-desmetilgefitinib (formado através do CYP2D6), é 14 vezes menos potente do que o gefitinib e é improvável que contribua para a sua atividade clínica. Nos metabolizadores lentos do CYP2D6, a exposição média ao gefitinib foi 2 vezes superior.
• Eliminação: excretado principalmente sob a forma de metabolitos nas fezes; menos de 4% da dose é eliminada por via renal. A depuração plasmática total é de cerca de 500 ml/min e a semivida terminal média de 41 horas em doentes com cancro. A administração uma vez por dia conduz a uma acumulação de 2 a 8 vezes, com o estado estacionário atingido após 7 a 10 doses.
• Populações especiais: a idade, o peso corporal, o sexo, a etnia e a depuração da creatinina (superior a 20 ml/min) não afetaram as concentrações mínimas. Na cirrose com compromisso hepático moderado ou grave, a exposição aumentou em média 3,1 vezes; no compromisso hepático devido a metástases hepáticas, a exposição foi semelhante à observada com função hepática normal.

• Cancro do pulmão de células não pequenas: monoterapia em adultos com cancro do pulmão de células não pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras da EGFR-TK.
• Quando o tratamento é considerado, deve tentar-se a avaliação da mutação do EGFR no tecido tumoral em todos os doentes. Se não for possível avaliar uma amostra tumoral, pode ser utilizado o ADN tumoral circulante (ADNtc) de uma amostra de sangue (plasma). Só devem ser utilizados testes robustos, fiáveis e sensíveis, com utilidade demonstrada, para evitar resultados falsos negativos ou falsos positivos.

• Hipersensibilidade ao gefitinib ou a qualquer um dos excipientes.
• Amamentação.

Nos estudos de fase III agrupados ISEL, INTEREST e IPASS (2462 doentes tratados com gefitinib), as reações notificadas em mais de 20% dos doentes foram diarreia e reações cutâneas (erupção cutânea, acne, pele seca, prurido). Surgem geralmente no primeiro mês e são em geral reversíveis. Cerca de 8% dos doentes tiveram uma reação grave (grau 3 ou 4) e cerca de 3% interromperam o tratamento por causa de uma delas. A doença pulmonar intersticial ocorreu em 1,3% dos doentes, frequentemente grave, e alguns casos foram fatais.

Muito frequentes (≥1/10): anorexia (ligeira ou moderada), diarreia, vómitos e náuseas (principalmente ligeiros ou moderados), estomatite (predominantemente ligeira), aumento da ALT (principalmente ligeiro a moderado), reações cutâneas (principalmente erupção pustulosa ligeira ou moderada, por vezes com prurido e pele seca e fissurada sobre uma base avermelhada), astenia (predominantemente ligeira).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): conjuntivite, blefarite e olho seco (principalmente ligeiros), hemorragia como epistaxe e hematúria, doença pulmonar intersticial (1,3%, frequentemente de grau 3–4, com casos fatais), desidratação secundária a diarreia, náuseas, vómitos ou anorexia, secura da boca, aumento da AST e da bilirrubina total (principalmente ligeiro a moderado), alteração das unhas, alopecia, reações alérgicas (1,1%) incluindo angioedema e urticária, aumentos assintomáticos da creatinina no sangue, proteinúria, cistite, pirexia.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): erosão da córnea (reversível, por vezes com crescimento anómalo das pestanas), queratite (0,12%), pancreatite, perfuração gastrointestinal, hepatite (incluindo notificações isoladas de insuficiência hepática, algumas fatais), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): afeções bolhosas incluindo necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme, vasculite cutânea, cistite hemorrágica.

As reações graves mais importantes são a doença pulmonar intersticial, a toxicidade hepática (incluindo hepatite e insuficiência hepática), a perfuração gastrointestinal, as reações cutâneas bolhosas graves e a queratite.

O gefitinib é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e também pelo CYP2D6.

• Indutores do CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, erva de São João): reduzem os níveis de gefitinib e podem diminuir a eficácia; a rifampicina reduziu a AUC média do gefitinib em 83%. Evitar estas associações.
• Inibidores potentes do CYP3A4 (cetoconazol, posaconazol, voriconazol, inibidores da protease, claritromicina, telitromicina): podem aumentar os níveis de gefitinib, e o aumento pode ser clinicamente relevante porque as reações dependem da dose; o itraconazol aumentou a AUC média em 80%. Monitorizar de perto o aparecimento de reações adversas, especialmente nos metabolizadores lentos do CYP2D6.
• Inibidores potentes do CYP2D6: não existem dados, mas podem aumentar os níveis de gefitinib cerca de 2 vezes nos metabolizadores extensos; monitorizar de perto o aparecimento de reações adversas.
• Medicamentos que aumentam o pH gástrico (inibidores da bomba de protões, antagonistas H2 e antiácidos tomados regularmente perto do gefitinib): podem reduzir a absorção e a eficácia do gefitinib. A ranitidina, numa dose que originou um pH gástrico sustentado de 5 ou mais, reduziu a AUC média em 47%.
• Varfarina: foram notificados aumento do INR e/ou hemorragia; o tempo de protrombina ou o INR devem ser monitorizados regularmente.
• Substratos do CYP2D6: o gefitinib aumentou a exposição ao metoprolol em 35%. Deve ser considerada uma alteração da dose para substratos do CYP2D6 com margem terapêutica estreita.
• Vinorrelbina: o gefitinib pode agravar o seu efeito neutropénico.
• Transportadores: o gefitinib inibe a BCRP in vitro; a relevância clínica é desconhecida.
• Alimentos: os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos. Os produtos de toranja inibem o CYP3A4 e podem aumentar os níveis de gefitinib; ter precaução.

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. A indicação aplica-se a tumores com mutações ativadoras do EGFR; ver Advertências e precauções especiais para os requisitos de testagem.

Dose recomendada

• Um comprimido de 250 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos, aproximadamente à mesma hora todos os dias.

Ajustes da dose em caso de efeitos indesejáveis

• Diarreia ou reações cutâneas mal toleradas podem ser geridas com uma breve interrupção (até 14 dias), após a qual se reinicia a dose de 250 mg. Se o tratamento continuar a não ser tolerado após uma interrupção, o gefitinib deve ser suspenso e deve ser considerado um tratamento alternativo.
• Doença pulmonar intersticial: interromper em caso de agravamento da dispneia, da tosse ou da febre e investigar prontamente; suspender se o diagnóstico for confirmado.
• Fígado: recomendam-se testes periódicos da função hepática; utilizar com precaução em caso de alterações ligeiras a moderadas e considerar a suspensão se as alterações forem graves.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromisso renal: sem ajuste da dose quando a depuração da creatinina é superior a 20 ml/min. Os dados são limitados com uma depuração inferior e aconselha-se precaução.
• Compromisso hepático: os doentes com compromisso moderado a grave (Child-Pugh B ou C) devido a cirrose têm níveis mais elevados de gefitinib e devem ser monitorizados de perto quanto a acontecimentos adversos. Os níveis não estavam aumentados quando a AST, a fosfatase alcalina ou a bilirrubina estavam elevadas devido a metástases hepáticas.
• Metabolizadores lentos do CYP2D6: sem ajuste específico da dose, mas com monitorização atenta dos acontecimentos adversos.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas; não existe utilização relevante do gefitinib em crianças no CPCNP.

Modo de administração

O comprimido é engolido inteiro com um pouco de água. Se não for possível tomar comprimidos inteiros, estes podem ser dispersos em meio copo de água potável sem gás, sem esmagar: agitar o copo ocasionalmente até o comprimido se dispersar (até 20 minutos), beber de imediato (no prazo de 60 minutos), depois enxaguar o copo com meio copo de água e beber também essa água. Não devem ser utilizados outros líquidos. A dispersão também pode ser administrada através de uma sonda nasogástrica ou de gastrostomia.

Dose esquecida

Tomá-la logo que se lembre. Se faltarem menos de 12 horas para a dose seguinte, saltar a dose esquecida. Nunca tomar uma dose a dobrar para compensar uma dose esquecida.

Testagem da mutação do EGFR

Dado que a indicação requer mutações ativadoras do EGFR, deve tentar-se a avaliação da mutação do EGFR no tecido tumoral em todos os doentes quando o gefitinib é considerado. O ADN tumoral circulante do sangue pode ser utilizado se não for possível avaliar nenhuma amostra tumoral. Só devem ser utilizados testes robustos, fiáveis e sensíveis.

Doença pulmonar intersticial

A doença pulmonar intersticial, que pode ter início agudo, foi observada em 1,3% dos doentes e alguns casos foram fatais. O agravamento dos sintomas respiratórios (dispneia, tosse, febre) obriga a interromper o tratamento e a investigar prontamente; se a doença for confirmada, o gefitinib é suspenso e o doente tratado de forma adequada. Num estudo japonês de caso-controlo, os fatores de risco para doença pulmonar intersticial, tanto com gefitinib como com quimioterapia, foram o tabagismo, mau estado de desempenho, evidência na TC de redução do pulmão normal (50% ou menos), CPCNP diagnosticado nos 6 meses anteriores, doença pulmonar intersticial pré-existente, idade igual ou superior a 55 anos e doença cardíaca concomitante. O excesso de risco com o gefitinib em comparação com a quimioterapia foi observado sobretudo nas primeiras 4 semanas.

Função hepática

Foram observadas alterações dos testes hepáticos (aumento da ALT, AST, bilirrubina), pouco frequentemente sob a forma de hepatite, e houve notificações isoladas de insuficiência hepática, algumas fatais. A função hepática deve ser testada periodicamente. A cirrose aumenta os níveis de gefitinib.

Diarreia, olhos e perfuração gastrointestinal

• Os doentes devem procurar aconselhamento médico de imediato em caso de diarreia, náuseas, vómitos ou anorexia graves ou persistentes, que podem conduzir a desidratação.
• Os sinais de queratite (inflamação ocular aguda ou em agravamento, lacrimejo, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular ou olho vermelho) requerem o encaminhamento imediato para um oftalmologista. Se for confirmada queratite ulcerativa, o gefitinib é interrompido, e deve ser considerada a descontinuação definitiva se os sintomas não se resolverem ou voltarem.
• Foi notificada perfuração gastrointestinal, sobretudo com outros fatores de risco, como esteroides ou AINEs, antecedentes de ulceração, idade, tabagismo ou metástases intestinais no local da perfuração.
• Num ensaio de gefitinib com radioterapia em crianças com tumores cerebrais, ocorreu hemorragia do sistema nervoso central em 4 de 45 doentes (1 fatal). Não foi estabelecido um risco aumentado de hemorragia cerebral em adultos com CPCNP.

Medicamentos que interagem

Evitar os indutores do CYP3A4; monitorizar de perto com inibidores do CYP3A4 ou do CYP2D6, em particular nos metabolizadores lentos do CYP2D6. Monitorizar o INR nos doentes que tomam varfarina. Os medicamentos que aumentam de forma sustentada o pH gástrico, como os inibidores da bomba de protões e os antagonistas H2, podem reduzir a eficácia, tal como os antiácidos tomados regularmente perto da dose de gefitinib.

Gravidez e amamentação

• Gravidez: as mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a não engravidar durante o tratamento. Não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva; o gefitinib não deve ser utilizado na gravidez, a menos que seja claramente necessário.
• Amamentação: o gefitinib está contraindicado durante a amamentação, que tem de ser interrompida durante o tratamento. Não se sabe se o gefitinib passa para o leite humano, mas acumulou-se no leite de ratas em lactação.

Lactose e sódio

Cada comprimido contém lactose (163,5 mg sob a forma de mono-hidrato); os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-lo. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeitos sobre a condução

Foi notificada astenia. Os doentes que a sentirem devem ter precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Não é indicado limite de temperatura. Os comprimidos apresentam-se em blisters de PVC/alumínio (perfurados ou não perfurados) de 10 comprimidos; três blisters são combinados com um invólucro exterior de folha de alumínio laminada numa embalagem de 30 comprimidos (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações).

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx). Iressa está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. Os comprimidos são tomados em casa, pelo que o produto é fornecido ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica.