Géfitinib

Le géfitinib est un inhibiteur sélectif à petite molécule de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR, également HER1 ou ErbB1). L’EGF et son récepteur sont des moteurs essentiels de la croissance et de la prolifération des cellules normales et cancéreuses. Une mutation activatrice de l’EGFR dans une cellule cancéreuse favorise la croissance tumorale, bloque l’apoptose, augmente la production de facteurs angiogéniques et facilite les métastases.

Mécanisme d’action

• Inhibition de la kinase : le géfitinib se lie au site de liaison de l’ATP de la tyrosine kinase de l’EGFR, ce qui bloque la phosphorylation du récepteur et la signalisation en aval (y compris les voies dépendantes de Ras) qui entretient la croissance et la survie des cellules malignes.
• Activité dépendante de la mutation : c’est un traitement efficace des tumeurs présentant des mutations activatrices du domaine tyrosine kinase de l’EGFR, quelle que soit la ligne de traitement. Aucune activité cliniquement pertinente n’a été démontrée dans les tumeurs connues pour être négatives pour les mutations de l’EGFR.
• Mutations sensibilisantes : les mutations activatrices fréquentes (délétions de l’exon 19 et L858R) disposent de données de réponse solides. Les données sont plus rares pour les mutations moins fréquentes ; G719X et L861Q sont sensibilisantes, alors que T790M seule ou les insertions de l’exon 20 seules sont des mécanismes de résistance.
• Résistance acquise : la plupart des tumeurs porteuses de mutations sensibilisantes finissent par devenir résistantes, avec un délai médian de progression d’environ 1 an. Dans environ 60 % des cas, la résistance est liée à une mutation secondaire T790M, pour laquelle des inhibiteurs de l’EGFR ciblant T790M peuvent être envisagés comme traitement suivant. Parmi les autres mécanismes rapportés figurent la signalisation de contournement, telle que l’amplification de HER2 ou de MET, et les mutations de PIK3CA.

Pharmacocinétique

• Absorption : modérément lente, avec des pics de concentration 3 à 7 heures après la prise. La biodisponibilité absolue moyenne est de 59 % chez les patients atteints de cancer, et l’alimentation ne modifie pas significativement l’exposition. Lorsque le pH gastrique était maintenu au-dessus de 5, l’exposition diminuait de 47 %.
• Distribution : volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 1 400 l, indiquant une large distribution tissulaire ; liaison aux protéines plasmatiques d’environ 90 % (albumine sérique et α1-glycoprotéine acide). Le géfitinib est un substrat de la P-gp in vitro.
• Métabolisme : important, principalement par le CYP3A4 et le CYP2D6. Le principal métabolite, l’O-déméthyl-géfitinib (formé par le CYP2D6), est 14 fois moins puissant que le géfitinib et est peu susceptible de contribuer à son activité clinique. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l’exposition moyenne au géfitinib était 2 fois plus élevée.
• Élimination : excrété principalement sous forme de métabolites dans les fèces ; moins de 4 % de la dose est éliminée par les reins. La clairance plasmatique totale est d’environ 500 ml/min et la demi-vie terminale moyenne de 41 heures chez les patients atteints de cancer. Une administration quotidienne unique entraîne une accumulation de 2 à 8 fois, avec un état d’équilibre atteint après 7 à 10 doses.
• Populations particulières : l’âge, le poids, le sexe, l’origine ethnique et la clairance de la créatinine (supérieure à 20 ml/min) n’ont pas influencé les concentrations résiduelles. En cas de cirrhose avec insuffisance hépatique modérée ou sévère, l’exposition a augmenté en moyenne de 3,1 fois ; en cas d’insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques, l’exposition était similaire à celle observée avec une fonction hépatique normale.

• Cancer bronchique non à petites cellules : monothérapie chez les adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK.
• Lorsqu’un traitement est envisagé, la recherche de mutations de l’EGFR dans le tissu tumoral doit être tentée chez tous les patients. Si un échantillon tumoral ne peut pas être évalué, l’ADN tumoral circulant (ADNtc) d’un échantillon de sang (plasma) peut être utilisé. Seuls des tests robustes, fiables et sensibles, dont l’utilité a été démontrée, doivent être utilisés, afin d’éviter des résultats faussement négatifs ou faussement positifs.

• Hypersensibilité au géfitinib ou à l’un des excipients.
• Allaitement.

Dans les études de phase III groupées ISEL, INTEREST et IPASS (2 462 patients traités par géfitinib), les réactions rapportées chez plus de 20 % des patients étaient la diarrhée et les réactions cutanées (éruption, acné, sécheresse cutanée, prurit). Elles apparaissent généralement au cours du premier mois et sont en général réversibles. Environ 8 % des patients ont eu une réaction sévère (grade 3 ou 4) et environ 3 % ont arrêté le traitement à cause de l’une d’elles. Une pneumopathie interstitielle est survenue chez 1,3 % des patients, souvent sévère, et certains cas ont été fatals.

Très fréquents (≥1/10) : anorexie (légère ou modérée), diarrhée, vomissements et nausées (principalement légers ou modérés), stomatite (principalement légère), élévation des ALAT (principalement légère à modérée), réactions cutanées (principalement éruption pustuleuse légère ou modérée, parfois avec démangeaisons et peau sèche et fissurée sur une base érythémateuse), asthénie (principalement légère).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : conjonctivite, blépharite et sécheresse oculaire (principalement légères), hémorragie telle qu’épistaxis et hématurie, pneumopathie interstitielle (1,3 %, souvent de grade 3–4, avec des cas fatals), déshydratation secondaire à une diarrhée, des nausées, des vomissements ou une anorexie, sécheresse buccale, élévation des ASAT et de la bilirubine totale (principalement légère à modérée), trouble unguéal, alopécie, réactions allergiques (1,1 %) dont angiœdème et urticaire, élévations asymptomatiques de la créatinine sanguine, protéinurie, cystite, pyrexie.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : érosion cornéenne (réversible, parfois avec une croissance anormale des cils), kératite (0,12 %), pancréatite, perforation gastro-intestinale, hépatite (dont des cas isolés d’insuffisance hépatique, certains fatals), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : affections bulleuses dont nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe, vascularite cutanée, cystite hémorragique.

Les réactions graves les plus importantes sont la pneumopathie interstitielle, la toxicité hépatique (dont l’hépatite et l’insuffisance hépatique), la perforation gastro-intestinale, les réactions cutanées bulleuses sévères et la kératite.

Le géfitinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et également par le CYP2D6.

• Inducteurs du CYP3A4 (phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, barbituriques, millepertuis) : ils diminuent les concentrations de géfitinib et peuvent réduire l’efficacité ; la rifampicine a diminué l’ASC moyenne du géfitinib de 83 %. Éviter ces associations.
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de protéase, clarithromycine, télithromycine) : ils peuvent augmenter les concentrations de géfitinib, et cette augmentation peut être cliniquement pertinente car les réactions sont dose-dépendantes ; l’itraconazole a augmenté l’ASC moyenne de 80 %. Surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables, en particulier chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.
• Inhibiteurs puissants du CYP2D6 : il n’existe pas de données, mais ils pourraient augmenter les concentrations de géfitinib d’environ 2 fois chez les métaboliseurs rapides ; surveiller étroitement la survenue d’effets indésirables.
• Médicaments qui augmentent le pH gastrique (inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs H2 et antiacides pris régulièrement à proximité de la prise de géfitinib) : ils peuvent réduire l’absorption et l’efficacité du géfitinib. La ranitidine, à une dose entraînant un pH gastrique soutenu de 5 ou plus, a diminué l’ASC moyenne de 47 %.
• Warfarine : une élévation de l’INR et/ou des saignements ont été rapportés ; le temps de prothrombine ou l’INR doit être surveillé régulièrement.
• Substrats du CYP2D6 : le géfitinib a augmenté l’exposition au métoprolol de 35 %. Une modification de la dose doit être envisagée pour les substrats du CYP2D6 à marge thérapeutique étroite.
• Vinorelbine : le géfitinib peut aggraver son effet neutropénique.
• Transporteurs : le géfitinib inhibe la BCRP in vitro ; la pertinence clinique est inconnue.
• Aliments : les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations de géfitinib ; la prudence est de mise.

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. L’indication s’applique aux tumeurs porteuses de mutations activatrices de l’EGFR ; voir Précautions particulières pour les exigences relatives aux tests.

Dose recommandée

• Un comprimé de 250 mg une fois par jour, pendant ou en dehors des repas, à peu près à la même heure chaque jour.

Adaptations de dose en cas d’effets indésirables

• Diarrhée ou réactions cutanées mal tolérées : elles peuvent être prises en charge par une courte interruption (jusqu’à 14 jours), puis la dose de 250 mg est reprise. Si le traitement reste mal toléré après une interruption, le géfitinib doit être arrêté et un traitement alternatif envisagé.
• Pneumopathie interstitielle : interrompre en cas d’aggravation d’une dyspnée, d’une toux ou d’une fièvre et rechercher rapidement la cause ; arrêter si le diagnostic est confirmé.
• Foie : des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés ; utiliser avec prudence en cas de modifications légères à modérées et envisager l’arrêt si les modifications sont sévères.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucune adaptation de dose.
• Insuffisance rénale : aucune adaptation de dose lorsque la clairance de la créatinine est supérieure à 20 ml/min. Les données sont limitées pour une clairance plus basse et la prudence est conseillée.
• Insuffisance hépatique : les patients présentant une insuffisance modérée à sévère (Child-Pugh B ou C) due à une cirrhose ont des concentrations de géfitinib plus élevées et doivent être surveillés étroitement pour détecter des événements indésirables. Les concentrations n’étaient pas augmentées lorsque les ASAT, la phosphatase alcaline ou la bilirubine étaient élevées en raison de métastases hépatiques.
• Métaboliseurs lents du CYP2D6 : aucune adaptation spécifique de la dose, mais surveillance étroite des événements indésirables.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies ; il n’y a pas d’utilisation pertinente du géfitinib chez l’enfant dans le CBNPC.

Mode d’administration

Le comprimé est avalé entier avec un peu d’eau. Si les comprimés entiers ne peuvent pas être pris, ils peuvent être dispersés dans un demi-verre d’eau plate potable, sans les écraser : remuer le verre de temps à autre jusqu’à ce que le comprimé soit dispersé (jusqu’à 20 minutes), boire aussitôt (dans les 60 minutes), puis rincer le verre avec un demi-verre d’eau et boire également cette eau. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. La dispersion peut aussi être administrée par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

Dose oubliée

La prendre dès qu’on s’en souvient. S’il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, sauter la dose oubliée. Ne jamais prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.

Dépistage des mutations de l’EGFR

L’indication nécessitant des mutations activatrices de l’EGFR, la recherche de mutations de l’EGFR dans le tissu tumoral doit être tentée chez tous les patients lorsque le géfitinib est envisagé. L’ADN tumoral circulant du sang peut être utilisé si aucun échantillon tumoral ne peut être évalué. Seuls des tests robustes, fiables et sensibles doivent être utilisés.

Pneumopathie interstitielle

Une pneumopathie interstitielle, pouvant débuter de façon aiguë, a été observée chez 1,3 % des patients et certains cas ont été fatals. L’aggravation de symptômes respiratoires (dyspnée, toux, fièvre) impose une interruption et une exploration rapide ; si la maladie est confirmée, le géfitinib est arrêté et le patient traité de manière appropriée. Dans une étude cas-témoins japonaise, les facteurs de risque de pneumopathie interstitielle, avec le géfitinib comme avec la chimiothérapie, étaient le tabagisme, un mauvais indice de performance, des signes tomodensitométriques de réduction du poumon normal (50 % ou moins), un CBNPC diagnostiqué dans les 6 mois précédents, une pneumopathie interstitielle préexistante, un âge de 55 ans ou plus et une maladie cardiaque concomitante. Le surcroît de risque avec le géfitinib par rapport à la chimiothérapie a été observé surtout au cours des 4 premières semaines.

Fonction hépatique

Des anomalies des tests hépatiques (élévation des ALAT, ASAT, de la bilirubine) ont été observées, peu fréquemment sous forme d’hépatite, et des cas isolés d’insuffisance hépatique, certains fatals, ont été rapportés. La fonction hépatique doit être testée périodiquement. La cirrhose augmente les concentrations de géfitinib.

Diarrhée, yeux et perforation gastro-intestinale

• Les patients doivent consulter un médecin sans délai en cas de diarrhée, nausées, vomissements ou anorexie sévères ou persistants, qui peuvent entraîner une déshydratation.
• Les signes de kératite (inflammation oculaire aiguë ou s’aggravant, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision floue, douleur oculaire ou œil rouge) nécessitent une orientation rapide vers un ophtalmologue. Si une kératite ulcérative est confirmée, le géfitinib est interrompu, et un arrêt définitif doit être envisagé si les symptômes ne disparaissent pas ou réapparaissent.
• Une perforation gastro-intestinale a été rapportée, le plus souvent avec d’autres facteurs de risque tels que les corticoïdes ou les AINS, des antécédents d’ulcération, l’âge, le tabagisme ou des métastases intestinales au site de la perforation.
• Dans un essai du géfitinib avec radiothérapie chez des enfants atteints de tumeurs cérébrales, une hémorragie du système nerveux central est survenue chez 4 patients sur 45 (1 fatale). Un risque accru d’hémorragie cérébrale chez les adultes atteints de CBNPC n’a pas été établi.

Médicaments en interaction

Éviter les inducteurs du CYP3A4 ; surveiller étroitement en cas d’inhibiteurs du CYP3A4 ou du CYP2D6, en particulier chez les métaboliseurs lents du CYP2D6. Surveiller l’INR chez les patients prenant de la warfarine. Les médicaments qui augmentent durablement le pH gastrique, tels que les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2, peuvent réduire l’efficacité, de même que les antiacides pris régulièrement à proximité de la dose de géfitinib.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles ne doivent pas débuter de grossesse pendant le traitement. Il n’existe pas de données chez la femme enceinte et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction ; le géfitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste.
• Allaitement : le géfitinib est contre-indiqué pendant l’allaitement, qui doit être arrêté pendant le traitement. On ne sait pas si le géfitinib passe dans le lait maternel humain, mais il s’est accumulé dans le lait de rates allaitantes.

Lactose et sodium

Chaque comprimé contient du lactose (163,5 mg sous forme de monohydrate) ; les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas le prendre. Chaque comprimé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

Effet sur la conduite

Une asthénie a été rapportée. Les patients qui en présentent doivent être prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines.

Conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Aucune limite de température n’est indiquée. Les comprimés sont présentés sous plaquettes PVC/aluminium (perforées ou non perforées) de 10 comprimés ; trois plaquettes sont réunies sous un suremballage en film d’aluminium laminé dans une boîte de 30 comprimés (tous les conditionnements ne sont pas forcément commercialisés).

4 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption figurant sur l’emballage.

Sur prescription uniquement (Rx). Iressa est soumis à une prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Les comprimés sont pris à domicile ; le produit est donc fourni au patient ou à la clinique qui le traite, sur prescription.