Гефитиниб

Гефитиниб — селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR, также HER1 или ErbB1). EGF и его рецептор — ключевые факторы роста и пролиферации как нормальных, так и раковых клеток. Активирующая мутация EGFR в раковой клетке способствует росту опухоли, блокирует апоптоз, повышает выработку ангиогенных факторов и облегчает метастазирование.

Механизм действия

• Ингибирование киназы: гефитиниб связывается с АТФ-связывающим участком тирозинкиназы EGFR, что блокирует фосфорилирование рецептора и нижестоящую передачу сигнала (в том числе Ras-зависимые пути), поддерживающую рост и выживание злокачественных клеток.
• Мутационно-зависимая активность: это эффективное лечение опухолей с активирующими мутациями тирозинкиназного домена EGFR независимо от линии терапии. Клинически значимой активности в опухолях с заведомо отрицательным статусом мутации EGFR не продемонстрировано.
• Сенсибилизирующие мутации: для распространённых активирующих мутаций (делеции в экзоне 19 и L858R) имеются убедительные данные об ответе. Для менее распространённых мутаций данных меньше; G719X и L861Q являются сенсибилизирующими, тогда как T790M в отдельности или инсерции в экзоне 20 в отдельности — механизмы резистентности.
• Приобретённая резистентность: большинство опухолей с сенсибилизирующими мутациями со временем становятся резистентными, медиана времени до прогрессирования составляет около 1 года. Примерно в 60 % случаев резистентность связана со вторичной мутацией T790M, и в качестве следующего лечения могут рассматриваться ингибиторы EGFR, нацеленные на T790M. Среди других описанных механизмов — обходная передача сигнала, такая как амплификация HER2 или MET, и мутации PIK3CA.

Фармакокинетика

• Всасывание: умеренно медленное, пиковые концентрации достигаются через 3–7 часов после приёма дозы. Средняя абсолютная биодоступность у онкологических больных составляет 59 %, а пища существенно не влияет на экспозицию. Когда pH желудка поддерживался выше 5, экспозиция снижалась на 47 %.
• Распределение: объём распределения в равновесном состоянии около 1 400 л, что указывает на обширное распределение в тканях; около 90 % связывается с белками плазмы (сывороточный альбумин и α1-кислый гликопротеин). Гефитиниб является субстратом P-gp in vitro.
• Метаболизм: интенсивный, главным образом с участием CYP3A4 и CYP2D6. Основной метаболит, O-десметилгефитиниб (образуется при участии CYP2D6), в 14 раз менее активен, чем гефитиниб, и вряд ли вносит вклад в его клиническую активность. У медленных метаболизаторов CYP2D6 средняя экспозиция гефитиниба была выше в 2 раза.
• Выведение: выводится главным образом в виде метаболитов с калом; менее 4 % дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс составляет около 500 мл/мин, а средний терминальный период полувыведения у онкологических больных — 41 час. Приём один раз в сутки приводит к кумуляции в 2–8 раз, равновесное состояние достигается после 7–10 доз.
• Особые популяции: возраст, масса тела, пол, этническая принадлежность и клиренс креатинина (выше 20 мл/мин) не влияли на минимальные концентрации. При циррозе с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени экспозиция в среднем возрастала в 3,1 раза; при нарушении функции печени, вызванном метастазами в печень, экспозиция была сходной с таковой при нормальной функции печени.

• Немелкоклеточный рак лёгкого: монотерапия у взрослых с местно-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с активирующими мутациями EGFR-TK.
• Когда рассматривается лечение, у каждого пациента следует попытаться определить мутацию EGFR в опухолевой ткани. Если образец опухоли оценить невозможно, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК (ctDNA) из образца крови (плазмы). Следует использовать только надёжные, достоверные и чувствительные тесты с доказанной пригодностью, чтобы избежать ложноотрицательных или ложноположительных результатов.

• Гиперчувствительность к гефитинибу или к любому из вспомогательных веществ.
• Грудное вскармливание.

В объединённых исследованиях III фазы ISEL, INTEREST и IPASS (2 462 пациента, получавших гефитиниб) реакциями, о которых сообщалось более чем у 20 % пациентов, были диарея и кожные реакции (сыпь, акне, сухость кожи, зуд). Обычно они появляются в первый месяц и, как правило, обратимы. Около 8 % пациентов имели тяжёлую реакцию (степени 3 или 4), и около 3 % прекратили лечение из-за неё. Интерстициальная болезнь лёгких развилась у 1,3 % пациентов, нередко в тяжёлой форме, а некоторые случаи закончились летальным исходом.

Очень частые (≥1/10): анорексия (лёгкой или умеренной степени), диарея, рвота и тошнота (преимущественно лёгкой или умеренной степени), стоматит (преимущественно лёгкой степени), повышение АЛТ (преимущественно от лёгкой до умеренной степени), кожные реакции (преимущественно пустулёзная сыпь лёгкой или умеренной степени, иногда с зудом и сухой, потрескавшейся кожей на покрасневшем основании), астения (преимущественно лёгкой степени).

Частые (≥1/100 до <1/10): конъюнктивит, блефарит и сухость глаз (преимущественно лёгкой степени), кровотечения, такие как носовое кровотечение и гематурия, интерстициальная болезнь лёгких (1,3 %, нередко степени 3–4, со случаями с летальным исходом), обезвоживание вследствие диареи, тошноты, рвоты или анорексии, сухость во рту, повышение АСТ и общего билирубина (преимущественно от лёгкой до умеренной степени), нарушение состояния ногтей, алопеция, аллергические реакции (1,1 %), включая ангионевротический отёк и крапивницу, бессимптомное повышение креатинина в крови, протеинурия, цистит, лихорадка.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): эрозия роговицы (обратимая, иногда с аномальным ростом ресниц), кератит (0,12 %), панкреатит, перфорация желудочно-кишечного тракта, гепатит (включая единичные сообщения о печёночной недостаточности, в ряде случаев с летальным исходом), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): буллёзные состояния, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и многоформную эритему, кожный васкулит, геморрагический цистит.

Наиболее важные серьёзные реакции — интерстициальная болезнь лёгких, токсическое действие на печень (включая гепатит и печёночную недостаточность), перфорация желудочно-кишечного тракта, тяжёлые буллёзные кожные реакции и кератит.

Гефитиниб метаболизируется главным образом CYP3A4, а также CYP2D6.

• Индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, барбитураты, зверобой): снижают концентрации гефитиниба и могут уменьшать эффективность; рифампицин снижал среднюю AUC гефитиниба на 83 %. Этих сочетаний следует избегать.
• Мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, телитромицин): могут повышать концентрации гефитиниба, и это повышение может быть клинически значимым, поскольку реакции зависят от дозы; итраконазол увеличивал среднюю AUC на 80 %. Необходим тщательный контроль нежелательных реакций, особенно у медленных метаболизаторов CYP2D6.
• Мощные ингибиторы CYP2D6: данных нет, но они могут повышать концентрации гефитиниба примерно в 2 раза у экстенсивных метаболизаторов; необходим тщательный контроль нежелательных реакций.
• Препараты, повышающие pH желудка (ингибиторы протонной помпы, блокаторы H2-рецепторов и антациды, регулярно принимаемые в близкое к гефитинибу время): могут снижать всасывание и эффективность гефитиниба. Ранитидин в дозе, обеспечивающей устойчивый pH желудка 5 и выше, снижал среднюю AUC на 47 %.
• Варфарин: сообщалось о повышении МНО и/или кровотечениях; протромбиновое время или МНО следует регулярно контролировать.
• Субстраты CYP2D6: гефитиниб повышал экспозицию метопролола на 35 %. Для субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном следует рассмотреть изменение дозы.
• Винорелбин: гефитиниб может усиливать его нейтропенический эффект.
• Транспортёры: гефитиниб ингибирует BCRP in vitro; клиническое значение неизвестно.
• Пища: таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрации гефитиниба; следует соблюдать осторожность.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии. Показание относится к опухолям с активирующими мутациями EGFR; требования к тестированию см. в разделе Особые указания.

Рекомендуемая доза

• Одна таблетка 250 мг один раз в сутки, независимо от приёма пищи, примерно в одно и то же время каждый день.

Коррекция дозы при побочных эффектах

• Диарею или кожные реакции, которые плохо переносятся, можно купировать коротким перерывом в лечении (до 14 дней), после чего приём в дозе 250 мг возобновляют. Если после перерыва лечение по-прежнему не переносится, гефитиниб следует отменить и рассмотреть альтернативное лечение.
• Интерстициальная болезнь лёгких: при усилении одышки, кашля или лихорадки прервать приём и незамедлительно провести обследование; при подтверждении диагноза отменить.
• Печень: рекомендуется периодически проверять функцию печени; при лёгких и умеренных изменениях применять с осторожностью, а при выраженных изменениях рассмотреть отмену.

Особые группы пациентов

• Пожилые: коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: коррекция дозы не требуется при клиренсе креатинина выше 20 мл/мин. Данные при более низком клиренсе ограничены, рекомендуется осторожность.
• Нарушение функции печени: у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением (класс B или C по Чайлд-Пью), обусловленным циррозом, концентрации гефитиниба выше, и за ними следует тщательно наблюдать на предмет нежелательных явлений. Концентрации не повышались, если АСТ, щелочная фосфатаза или билирубин были повышены из-за метастазов в печень.
• Медленные метаболизаторы CYP2D6: специальной коррекции дозы не требуется, но необходимо тщательное наблюдение за нежелательными явлениями.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; у детей по показанию НМРЛ релевантного применения гефитиниба нет.

Способ применения

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. Если целые таблетки принять невозможно, их можно диспергировать в половине стакана негазированной питьевой воды, не измельчая: время от времени покачивать стакан, пока таблетка не распадётся (до 20 минут), выпить сразу (в течение 60 минут), затем ополоснуть стакан половиной стакана воды и выпить её тоже. Другие жидкости использовать не следует. Дисперсию можно также вводить через назогастральный зонд или гастростомическую трубку.

Пропущенная доза

Принять таблетку следует сразу, как только о ней вспомнили. Если до следующего приёма остаётся менее 12 часов, пропущенную дозу не принимают. Никогда не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую.

Тестирование на мутации EGFR

Поскольку показание требует наличия активирующих мутаций EGFR, при рассмотрении назначения гефитиниба у всех пациентов следует попытаться определить мутацию EGFR в опухолевой ткани. Если оценить образец опухоли невозможно, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК из крови. Следует использовать только надёжные, достоверные и чувствительные тесты.

Интерстициальная болезнь лёгких

Интерстициальная болезнь лёгких, которая может начаться остро, наблюдалась у 1,3 % пациентов, и некоторые случаи закончились летальным исходом. Ухудшение респираторных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) требует прерывания лечения и незамедлительного обследования; при подтверждении заболевания гефитиниб отменяют, а пациента лечат соответствующим образом. В японском исследовании по типу случай-контроль факторами риска интерстициальной болезни лёгких как при приёме гефитиниба, так и при химиотерапии были курение, плохой функциональный статус, признаки уменьшения объёма нормальной лёгочной ткани на КТ (50 % или менее), НМРЛ, диагностированный в предшествующие 6 месяцев, ранее существовавшая интерстициальная болезнь лёгких, возраст 55 лет и старше и сопутствующее заболевание сердца. Избыточный риск при приёме гефитиниба по сравнению с химиотерапией наблюдался в основном в первые 4 недели.

Функция печени

Наблюдались отклонения печёночных показателей (повышение АЛТ, АСТ, билирубина), нечасто в виде гепатита, и были единичные сообщения о печёночной недостаточности, в ряде случаев с летальным исходом. Функцию печени следует проверять периодически. Цирроз повышает концентрации гефитиниба.

Диарея, глаза и перфорация желудочно-кишечного тракта

• Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью при тяжёлой или стойкой диарее, тошноте, рвоте или анорексии, которые могут привести к обезвоживанию.
• Признаки кератита (острое или усиливающееся воспаление глаза, слезотечение, светочувствительность, нечёткость зрения, боль в глазу или покраснение глаза) требуют срочного направления к офтальмологу. Если подтверждён язвенный кератит, приём гефитиниба прерывают; если симптомы не проходят или возвращаются, следует рассмотреть окончательную отмену.
• Сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, в основном при наличии других факторов риска, таких как стероиды или НПВП, язвенный анамнез, возраст, курение или метастазы в кишечнике в месте перфорации.
• В исследовании гефитиниба с лучевой терапией у детей с опухолями головного мозга кровоизлияние в центральную нервную систему произошло у 4 из 45 пациентов (1 со смертельным исходом). Повышенный риск кровоизлияния в мозг у взрослых с НМРЛ не установлен.

Взаимодействующие препараты

Избегать индукторов CYP3A4; тщательно наблюдать при применении ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6, особенно у медленных метаболизаторов CYP2D6. У пациентов, принимающих варфарин, контролировать МНО. Препараты, стойко повышающие pH желудка, такие как ингибиторы протонной помпы и блокаторы H2-рецепторов, могут снижать эффективность, как и антациды, регулярно принимаемые в близкое к дозе гефитиниба время.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо предупредить, чтобы они не беременели во время лечения. Данных о применении у беременных женщин нет, а исследования на животных показали репродуктивную токсичность; гефитиниб не следует применять при беременности, если это не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: гефитиниб противопоказан при грудном вскармливании, которое необходимо прекратить на время лечения. Неизвестно, проникает ли гефитиниб в грудное молоко человека, но он накапливался в молоке лактирующих крыс.

Лактоза и натрий

Каждая таблетка содержит лактозу (163,5 мг в виде моногидрата); пациентам с редкими наследственными нарушениями — непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией — принимать его не следует. Каждая таблетка содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на управление транспортными средствами

Сообщалось об астении. Пациентам, у которых она возникает, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Ограничения по температуре не указаны. Таблетки находятся в блистерах из ПВХ/алюминия (перфорированных или неперфорированных) по 10 таблеток; три блистера объединены оболочкой из ламинированной алюминиевой фольги в картонной пачке по 30 таблеток (не все размеры упаковок могут находиться в обращении).

4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Только по рецепту (Rx). Iressa подлежит ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B): лечение начинает и проводит под наблюдением врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии. Таблетки принимают дома, поэтому препарат поставляется пациенту или лечащей клинике по рецепту.