Erlotinib

O erlotinib é um inibidor da tirosina cinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR, também conhecido como HER1). O EGFR encontra-se na superfície das células normais e das células cancerosas. As mutações ativadoras no domínio cinase do EGFR podem manter ligadas a proliferação e a sinalização antiapoptótica, e o erlotinib é particularmente eficaz contra estes tumores com mutação do EGFR.

Mecanismo de ação

• Inibição do EGFR: o erlotinib inibe potentemente a fosforilação intracelular do EGFR. Em modelos não clínicos, a inibição da fosfotirosina do EGFR resulta em estase celular e/ou morte celular.
• EGFR mutado: a sua eficácia nos tumores com mutação do EGFR é atribuída à ligação forte ao local de ligação do ATP do domínio cinase mutado. O bloqueio da sinalização a jusante interrompe a proliferação celular e induz a morte celular através da via apoptótica intrínseca. Observou-se regressão tumoral em modelos de ratinho com expressão forçada de mutações ativadoras do EGFR.

Farmacocinética

• Absorção: os picos de concentração plasmática são atingidos cerca de 4 horas após uma dose oral. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 59% e os alimentos aumentam a exposição (para quase 100%), razão pela qual os comprimidos são tomados pelo menos uma hora antes ou duas horas depois de uma refeição. A solubilidade diminui a um pH superior a 5.
• Distribuição: volume aparente de distribuição de 232 l; o erlotinib distribui-se no tecido tumoral. A ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 95%, à albumina e à glicoproteína ácida alfa-1.
• Metabolismo: hepático, principalmente pelo CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP1A2. O metabolismo extra-hepático pelo CYP3A4 no intestino, pelo CYP1A1 no pulmão e pelo CYP1B1 no tecido tumoral também pode contribuir. Os principais metabolitos, OSI-420 e OSI-413 (formados por O-desmetilação), têm uma potência semelhante à do erlotinib em modelos não clínicos e estão presentes em menos de 10% do nível de erlotinib.
• Eliminação: excretado principalmente sob a forma de metabolitos nas fezes (mais de 90%); a eliminação renal representa cerca de 9% de uma dose oral e menos de 2% é excretado sob a forma de fármaco inalterado. Numa análise populacional de 591 doentes, a depuração aparente média foi de 4,47 l/h e a semivida mediana de 36,2 horas.
• Fumadores: fumar cigarros reduz a exposição ao erlotinib em 50–60%.
• Populações especiais: a exposição foi semelhante no compromisso hepático moderado (Child-Pugh 7–9) à observada com função hepática adequada; não parece necessário ajustar a dose no compromisso renal ligeiro ou moderado.

• CPCNP, primeira linha: cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do EGFR.
• CPCNP, manutenção com mudança de medicamento: CPCNP localmente avançado ou metastático com mutações ativadoras do EGFR e doença estável após quimioterapia de primeira linha.
• CPCNP após quimioterapia: CPCNP localmente avançado ou metastático após falha de pelo menos um regime de quimioterapia anterior. Nos doentes com tumores sem mutações ativadoras do EGFR, está indicado quando outras opções de tratamento não são consideradas adequadas.
• Cancro do pâncreas: em associação com a gemcitabina para o cancro do pâncreas metastático. Não foi possível demonstrar vantagem de sobrevivência nos doentes com doença localmente avançada.
• Notas de prescrição: devem ser tidos em conta os fatores associados a uma sobrevivência prolongada. Não foi demonstrado benefício de sobrevivência nem outro efeito clinicamente relevante nos doentes com CPCNP com tumores EGFR-IHC negativos.
• Teste de mutação do EGFR: para o CPCNP, é realizado de acordo com as indicações aprovadas (ver Advertências e precauções especiais).

• Hipersensibilidade ao erlotinib ou a qualquer um dos excipientes.

Os dados de segurança provêm de mais de 1500 doentes tratados com pelo menos uma dose de 150 mg de erlotinib em monoterapia e de mais de 300 doentes aos quais foram administrados 100 ou 150 mg em associação com a gemcitabina. A erupção cutânea e a diarreia são as reações mais frequentes nos estudos de cancro do pulmão, na maioria de grau 1 ou 2 e controláveis sem intervenção; no estudo de cancro do pâncreas, as mais comuns foram fadiga, erupção cutânea e diarreia. No estudo de primeira linha no CPCNP com mutação do EGFR, a erupção cutânea ocorreu em 80% dos doentes (grau 3 em 9%) e a diarreia em 57% (grau 3 em 4%). O tempo mediano até ao aparecimento foi de 8–10 dias para a erupção cutânea e de 12–15 dias para a diarreia.

Muito frequentes (≥1/10): infeção; anorexia, diminuição de peso; depressão; neuropatia, cefaleia; queratoconjuntivite seca; dispneia, tosse; diarreia, náuseas, vómitos, estomatite, dor abdominal, dispepsia, flatulência; anomalias nos testes da função hepática; erupção cutânea, prurido; fadiga, pirexia, arrepios.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): queratite, conjuntivite; epistaxe; hemorragia gastrointestinal; alopecia, pele seca, paroníquia, foliculite, acne ou dermatite acneiforme, fissuras cutâneas; insuficiência renal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): alterações das pestanas; doença pulmonar intersticial; perfuração gastrointestinal; hirsutismo, alterações das sobrancelhas, unhas quebradiças e soltas, reações cutâneas ligeiras como hiperpigmentação; nefrite, proteinúria.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): pneumatose intestinal; insuficiência hepática, hepatite; síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.

Muito raros (<1/10 000): perfuração da córnea, ulceração da córnea, uveíte; síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

Desconhecido: hepatite aguda.

A erupção cutânea é, na maioria dos casos, uma erupção eritematosa e papulopustulosa ligeira ou moderada que pode surgir ou agravar-se em zonas expostas ao sol; pode ser aconselhável usar vestuário de proteção ou protetor solar. Entre os casos de doença pulmonar intersticial, insuficiência hepática, hemorragia ou perfuração gastrointestinal e síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica houve casos fatais.

• Inibidores potentes do CYP3A4 (antifúngicos azóis como o cetoconazol, o itraconazol e o voriconazol; inibidores da protease; eritromicina; claritromicina): o cetoconazol aumentou a exposição ao erlotinib em 86% (AUC) e 69% (Cmax). Utilizar com precaução e reduzir a dose de erlotinib se necessário, particularmente se ocorrer toxicidade.
• Indutores potentes do CYP3A4: a rifampicina reduziu a AUC mediana do erlotinib em 69%. Evitar a associação. Se for necessário um indutor potente como a rifampicina, o RCM refere que se deve considerar um aumento para 300 mg com uma monitorização rigorosa da segurança (incluindo a função renal e hepática e os eletrólitos séricos) e, se for bem tolerado durante mais de 2 semanas, um novo aumento para 450 mg. A fenitoína, a carbamazepina, os barbitúricos e a erva de São João (Hypericum perforatum) também podem reduzir a exposição; devem ser consideradas alternativas sem atividade indutora potente.
• Inibidores do CYP1A2: a ciprofloxacina aumentou a AUC do erlotinib em 39%. Ter precaução com a ciprofloxacina ou com inibidores potentes do CYP1A2, como a fluvoxamina, e reduzir a dose se ocorrerem reações.
• Tabagismo: reduz a exposição (AUC 2,8 vezes e Cmax 1,5 vezes inferiores às dos não fumadores). Uma dose de 300 mg não proporcionou benefício adicional nos fumadores ativos, pelo que se incentivam os fumadores a deixar de fumar.
• Medicamentos redutores da acidez: o omeprazol reduziu a AUC do erlotinib em 46% e a Cmax em 61%; a ranitidina 300 mg reduziu-as em 33% e 54%. Evitar os inibidores da bomba de protões. Se forem necessários antiácidos, tomá-los pelo menos 4 horas antes ou 2 horas depois do erlotinib. Se for utilizada ranitidina, tomar o erlotinib pelo menos 2 horas antes ou 10 horas depois desta. Aumentar a dose de erlotinib não compensa este efeito.
• Anticoagulantes cumarínicos (varfarina): foram notificados aumento do INR e acontecimentos hemorrágicos, alguns fatais; o tempo de protrombina ou o INR devem ser monitorizados regularmente.
• Estatinas: a associação pode aumentar o risco de miopatia induzida por estatinas, incluindo rabdomiólise (observada raramente).
• Inibidores da glicoproteína P (por exemplo, ciclosporina, verapamilo): podem alterar a distribuição ou a eliminação do erlotinib; ter precaução.
• Substratos da UGT1A1: o erlotinib inibe fortemente in vitro a glucuronidação mediada pela UGT1A1, pelo que os substratos eliminados exclusivamente por esta via podem interagir. Os doentes com baixa expressão da UGT1A1 ou doença de Gilbert podem ter bilirrubina elevada. O erlotinib é também um inibidor potente do CYP1A1 e um inibidor moderado do CYP3A4 e do CYP2C8 in vitro; não alterou a depuração do midazolam, da eritromicina ou do paclitaxel.
• Outros medicamentos anticancerígenos: a gemcitabina e o erlotinib não alteraram mutuamente a sua farmacocinética; o erlotinib aumentou os níveis de platina em cerca de 11% com a carboplatina e o paclitaxel (sem relevância clínica); a capecitabina pode aumentar as concentrações de erlotinib; é de esperar que os inibidores do proteassoma, como o bortezomib, influenciem o efeito dos inibidores do EGFR.
• Alimentos: tomar em jejum (pelo menos uma hora antes ou duas horas depois dos alimentos). A toranja inibe o CYP3A4 e a erva de São João induz-o, pelo que ambas exigem precaução.

O tratamento deve ser supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. No CPCNP, o teste de mutação do EGFR é realizado de acordo com as indicações aprovadas. Os comprimidos são tomados uma vez por dia, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois dos alimentos.

Dose recomendada

• CPCNP: 150 mg uma vez por dia.
• Cancro do pâncreas: 100 mg uma vez por dia, em associação com a gemcitabina (para a dose no cancro do pâncreas, consultar o RCM da gemcitabina). Se não tiver surgido erupção cutânea nas primeiras 4–8 semanas, deve reavaliar-se a continuação do tratamento.
• Dosagens: comprimidos de 25 mg, 100 mg e 150 mg.

Ajustes de dose

• Quando é necessária uma redução, a dose é diminuída em passos de 50 mg. Não foram investigados passos de 25 mg.
• Os substratos e moduladores do CYP3A4 administrados concomitantemente podem exigir um ajuste da dose (ver Interações medicamentosas).
• Fumadores: fumar reduz a exposição em 50–60%. A dose máxima tolerada nos doentes com CPCNP que fumavam foi de 300 mg, mas não mostrou melhor eficácia do que 150 mg no tratamento de segunda linha, com um aumento numérico da erupção cutânea, da doença pulmonar intersticial e da diarreia. Deve aconselhar-se os fumadores atuais a deixar de fumar.

Populações especiais

• Compromisso hepático: a exposição foi semelhante no compromisso moderado (Child-Pugh 7–9), mas é necessária precaução; considerar a redução da dose ou a interrupção se ocorrerem reações graves. Não estudado na disfunção hepática grave (AST e ALT acima de 5 vezes o limite superior do normal), não sendo a utilização recomendada.
• Compromisso renal: não estudado quando a creatinina sérica excede 1,5 vezes o limite superior do normal. Não parece necessário ajuste no compromisso ligeiro ou moderado; a utilização não é recomendada no compromisso grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e a utilização não é recomendada.

Estado da mutação do EGFR

Quando o Tarceva é considerado para o tratamento de primeira linha ou de manutenção do CPCNP localmente avançado ou metastático, o estado da mutação do EGFR do doente tem de ser determinado. O RCM exige um teste validado, robusto, fiável e sensível, com um limiar de positividade pré-especificado, utilizando ADN tumoral de uma amostra de tecido ou ADN livre circulante (ADNlc) de uma amostra de sangue (plasma), realizado de acordo com a prática médica local. Se um teste baseado no plasma for negativo para mutações ativadoras, deve realizar-se um teste em tecido sempre que possível, porque os testes em plasma podem dar resultados falsos negativos.

Tabagismo

Deve aconselhar-se os fumadores atuais a deixar de fumar, porque as suas concentrações plasmáticas de erlotinib são mais baixas e é provável que a diferença seja clinicamente significativa.

Doença pulmonar intersticial

Acontecimentos do tipo doença pulmonar intersticial (DPI), incluindo casos fatais, foram notificados pouco frequentemente em doentes com CPCNP, cancro do pâncreas ou outros tumores sólidos avançados: 0,9% com o erlotinib versus 0,4% nos braços de controlo numa meta-análise de ensaios de CPCNP, 2,5% versus 0,4% no estudo de cancro do pâncreas com gemcitabina e cerca de 5% (mortalidade de 1,5%) em estudos no Japão. O tratamento é interrompido enquanto aguarda avaliação em qualquer doente com início agudo de sintomas pulmonares novos ou progressivos e inexplicados, como dispneia, tosse e febre, e descontinuado se for diagnosticada DPI.

Diarreia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal

A diarreia (muito raramente fatal) ocorre em cerca de 50% dos doentes; a diarreia moderada ou grave deve ser tratada, por exemplo com loperamida, e pode ser necessária uma redução da dose. Na diarreia grave ou persistente, náuseas, anorexia ou vómitos com desidratação, o tratamento é interrompido e a desidratação é tratada, com reidratação intravenosa nos casos mais graves. Foram notificadas raramente hipocaliemia e insuficiência renal (incluindo casos fatais), pelo que a função renal e os eletrólitos séricos, incluindo o potássio, devem ser monitorizados nos doentes com risco de desidratação.

Hepatotoxicidade

Foi notificada lesão hepática grave induzida por fármacos, incluindo hepatite, hepatite aguda e insuficiência hepática (com casos fatais). A doença hepática preexistente e os medicamentos hepatotóxicos concomitantes são fatores de risco. A função hepática é testada periodicamente, com maior frequência se existir compromisso hepático ou obstrução biliar, e os sintomas que sugiram lesão hepática são avaliados prontamente. A administração é interrompida se as alterações da função hepática forem graves, e a utilização não é recomendada na disfunção hepática grave.

Perfuração gastrointestinal

A perfuração gastrointestinal é pouco frequente, mas por vezes fatal. O risco é maior com agentes antiangiogénicos, corticosteroides, AINE ou quimioterapia à base de taxanos, e com antecedentes de úlcera péptica ou doença diverticular. O tratamento é descontinuado definitivamente se ocorrer perfuração.

Afeções cutâneas bolhosas e esfoliativas

Foram notificadas afeções cutâneas bolhosas, vesiculares e esfoliativas, incluindo casos muito raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica, alguns fatais. O tratamento é interrompido ou descontinuado se estas forem graves, e a infeção cutânea é pesquisada e tratada.

Afeções oculares

Os doentes com sinais ou sintomas sugestivos de queratite (inflamação ocular aguda ou que se agrava, lacrimejo, sensibilidade à luz, visão turva, dor ocular ou olho vermelho) devem ser encaminhados prontamente para um oftalmologista. Se for confirmada queratite ulcerativa, o tratamento é interrompido ou descontinuado; se for diagnosticada queratite, os benefícios e riscos da continuação são cuidadosamente ponderados. É necessária precaução com antecedentes de queratite, queratite ulcerativa ou olho seco grave, e a utilização de lentes de contacto é também um fator de risco. Foi notificada muito raramente perfuração ou ulceração da córnea.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados adequados. Os estudos em animais não mostraram teratogenicidade nem parto anormal, mas mostraram aumento da letalidade embrio-fetal em ratos e coelhos; o risco para o ser humano é desconhecido. Nas mulheres grávidas, o tratamento só deve continuar se o benefício para a mãe ultrapassar o risco para o feto.
• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem evitar a gravidez durante o tratamento e utilizar contraceção adequada durante a terapêutica e durante pelo menos 2 semanas após a sua conclusão.
• Amamentação: não se sabe se o erlotinib passa para o leite humano, pelo que se aconselha as mães a não amamentar durante o tratamento e durante pelo menos 2 semanas após a última dose.
• Fertilidade: os estudos em animais não mostraram alteração da fertilidade, mas não se pode excluir um efeito adverso; o risco para o ser humano é desconhecido.

Lactose e sódio

Os comprimidos contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomá-los. Cada comprimido contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio, ou seja, é praticamente isento de sódio.

Efeito na condução

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas; o erlotinib não está associado a diminuição da capacidade mental.

Os comprimidos de Tarceva não necessitam de condições especiais de conservação. São fornecidos em blisters de PVC selados com folha de alumínio, 30 comprimidos por embalagem.

4 anos. Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Apenas mediante receita médica (Rx), com tratamento supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas anticancerígenas. O erlotinib é tomado em casa, pelo que é fornecido ao doente ou à clínica que o trata mediante receita médica.