Gefitinib

Gefitinib è un inibitore selettivo a piccole molecole della tirosin-chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR, anche HER1 o ErbB1). L’EGF e il suo recettore sono fattori chiave della crescita e della proliferazione delle cellule normali e tumorali. Una mutazione attivante dell’EGFR in una cellula tumorale favorisce la crescita del tumore, blocca l’apoptosi, aumenta la produzione di fattori angiogenici e facilita le metastasi.

Meccanismo d’azione

• Inibizione della chinasi: gefitinib si lega al sito di legame dell’ATP della tirosin-chinasi dell’EGFR, bloccando la fosforilazione del recettore e la segnalazione a valle (comprese le vie dipendenti da Ras) che mantiene la crescita e la sopravvivenza delle cellule maligne.
• Attività dipendente dalla mutazione: è un trattamento efficace per i tumori con mutazioni attivanti del dominio tirosin-chinasico dell’EGFR, indipendentemente dalla linea di terapia. Non è stata dimostrata alcuna attività clinicamente rilevante nei tumori noti per essere negativi per le mutazioni dell’EGFR.
• Mutazioni sensibilizzanti: le mutazioni attivanti comuni (delezioni dell’esone 19 e L858R) dispongono di solidi dati di risposta. I dati sono più scarsi per le mutazioni meno comuni; G719X e L861Q sono sensibilizzanti, mentre T790M da sola o le inserzioni dell’esone 20 da sole sono meccanismi di resistenza.
• Resistenza acquisita: la maggior parte dei tumori con mutazioni sensibilizzanti diventa infine resistente, con un tempo mediano alla progressione di circa 1 anno. In circa il 60% dei casi la resistenza è legata a una mutazione secondaria T790M, per la quale gli inibitori dell’EGFR diretti contro T790M possono essere considerati come trattamento successivo. Altri meccanismi riportati comprendono la segnalazione di bypass, come l’amplificazione di HER2 o MET, e le mutazioni di PIK3CA.

Farmacocinetica

• Assorbimento: moderatamente lento, con concentrazioni di picco da 3 a 7 ore dopo una dose. La biodisponibilità assoluta media è del 59% nei pazienti oncologici e il cibo non altera in modo significativo l’esposizione. Quando il pH gastrico è stato mantenuto sopra 5, l’esposizione è diminuita del 47%.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo steady state di circa 1.400 l, indicativo di un’ampia distribuzione tissutale; legato per circa il 90% alle proteine plasmatiche (albumina sierica e α1-glicoproteina acida). Gefitinib è un substrato della P-gp in vitro.
• Metabolismo: esteso, principalmente tramite CYP3A4 e CYP2D6. Il metabolita principale, O-desmetil gefitinib (formato tramite CYP2D6), è 14 volte meno potente di gefitinib ed è improbabile che contribuisca alla sua attività clinica. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l’esposizione media a gefitinib era 2 volte più alta.
• Eliminazione: escreto principalmente sotto forma di metaboliti nelle feci; meno del 4% della dose viene eliminato per via renale. La clearance plasmatica totale è di circa 500 ml/min e l’emivita terminale media di 41 ore nei pazienti oncologici. La somministrazione una volta al giorno porta a un accumulo da 2 a 8 volte, con lo steady state raggiunto dopo 7–10 dosi.
• Popolazioni speciali: età, peso corporeo, sesso, etnia e clearance della creatinina (superiore a 20 ml/min) non hanno influito sulle concentrazioni minime. Nella cirrosi con compromissione epatica moderata o grave, l’esposizione è aumentata in media di 3,1 volte; nella compromissione epatica dovuta a metastasi epatiche, l’esposizione era simile a quella con funzione epatica normale.

• Carcinoma polmonare non a piccole cellule: monoterapia negli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico con mutazioni attivanti l’EGFR-TK.
• Quando si considera il trattamento, in ogni paziente si deve tentare la valutazione della mutazione dell’EGFR nel tessuto tumorale. Se non è possibile valutare un campione tumorale, si può utilizzare il DNA tumorale circolante (ctDNA) da un campione di sangue (plasma). Devono essere utilizzati solo test robusti, affidabili e sensibili con utilità dimostrata, per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi.

• Ipersensibilità a gefitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allattamento.

Negli studi di fase III aggregati ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pazienti trattati con gefitinib), le reazioni riportate in più del 20% dei pazienti sono state diarrea e reazioni cutanee (eruzione cutanea, acne, cute secca, prurito). Di solito compaiono nel primo mese e sono in genere reversibili. Circa l’8% dei pazienti ha avuto una reazione grave (grado 3 o 4) e circa il 3% ha interrotto il trattamento a causa di una di esse. La malattia polmonare interstiziale si è verificata nell’1,3% dei pazienti, spesso grave, e alcuni casi sono stati fatali.

Molto comuni (≥1/10): anoressia (lieve o moderata), diarrea, vomito e nausea (principalmente lievi o moderati), stomatite (prevalentemente lieve), aumento dell’ALT (principalmente da lieve a moderato), reazioni cutanee (principalmente eruzione pustolosa lieve o moderata, talvolta con prurito e cute secca e fissurata su base arrossata), astenia (prevalentemente lieve).

Comuni (≥1/100, <1/10): congiuntivite, blefarite e secchezza oculare (principalmente lievi), emorragia come epistassi ed ematuria, malattia polmonare interstiziale (1,3%, spesso di grado 3–4, con casi fatali), disidratazione secondaria a diarrea, nausea, vomito o anoressia, secchezza della bocca, aumento di AST e della bilirubina totale (principalmente da lieve a moderato), disturbo delle unghie, alopecia, reazioni allergiche (1,1%) inclusi angioedema e orticaria, aumenti asintomatici della creatinina ematica, proteinuria, cistite, piressia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): erosione corneale (reversibile, talvolta con crescita anomala delle ciglia), cheratite (0,12%), pancreatite, perforazione gastrointestinale, epatite (inclusi casi isolati di insufficienza epatica, alcuni fatali), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): condizioni bollose inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme, vasculite cutanea, cistite emorragica.

Le reazioni gravi più importanti sono la malattia polmonare interstiziale, la tossicità epatica (incluse epatite e insufficienza epatica), la perforazione gastrointestinale, le reazioni cutanee bollose gravi e la cheratite.

Gefitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e anche dal CYP2D6.

• Induttori del CYP3A4 (fenitoina, carbamazepina, rifampicina, barbiturici, erba di San Giovanni): riducono i livelli di gefitinib e possono ridurne l’efficacia; la rifampicina ha ridotto l’AUC media di gefitinib dell’83%. Evitare queste associazioni.
• Potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori delle proteasi, claritromicina, telitromicina): possono aumentare i livelli di gefitinib, e l’aumento può essere clinicamente rilevante perché le reazioni sono dose-correlate; itraconazolo ha aumentato l’AUC media dell’80%. Monitorare attentamente la comparsa di reazioni avverse, in particolare nei metabolizzatori lenti del CYP2D6.
• Potenti inibitori del CYP2D6: non ci sono dati, ma potrebbero aumentare i livelli di gefitinib di circa 2 volte nei metabolizzatori estensivi; monitorare attentamente la comparsa di reazioni avverse.
• Medicinali che aumentano il pH gastrico (inibitori di pompa protonica, antagonisti H2 e antiacidi assunti regolarmente in prossimità di gefitinib): possono ridurre l’assorbimento e l’efficacia di gefitinib. Ranitidina, a una dose che ha determinato un pH gastrico sostenuto pari o superiore a 5, ha ridotto l’AUC media del 47%.
• Warfarin: sono stati riportati aumento dell’INR e/o sanguinamento; il tempo di protrombina o l’INR devono essere monitorati regolarmente.
• Substrati del CYP2D6: gefitinib ha aumentato l’esposizione a metoprololo del 35%. Per i substrati del CYP2D6 con indice terapeutico ristretto deve essere considerata una modifica della dose.
• Vinorelbina: gefitinib può peggiorarne l’effetto neutropenico.
• Trasportatori: gefitinib inibisce BCRP in vitro; la rilevanza clinica è sconosciuta.
• Cibo: le compresse possono essere assunte con o senza cibo. I prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di gefitinib; usare cautela.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. L’indicazione si applica ai tumori con mutazioni attivanti dell’EGFR; per i requisiti dei test vedere Avvertenze speciali.

Dose raccomandata

• Una compressa da 250 mg una volta al giorno, con o senza cibo, circa alla stessa ora ogni giorno.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Diarrea o reazioni cutanee scarsamente tollerate possono essere gestite con una breve interruzione (fino a 14 giorni), dopodiché la dose da 250 mg viene ripresa. Se il trattamento continua a non essere tollerato dopo un’interruzione, gefitinib deve essere sospeso e deve essere considerato un trattamento alternativo.
• Malattia polmonare interstiziale: interrompere in caso di peggioramento di dispnea, tosse o febbre e indagare tempestivamente; sospendere se la diagnosi è confermata.
• Fegato: si raccomandano test periodici della funzionalità epatica; usare con cautela in caso di alterazioni da lievi a moderate e considerare la sospensione se le alterazioni sono gravi.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose quando la clearance della creatinina è superiore a 20 ml/min. I dati sono limitati per clearance inferiori e si raccomanda cautela.
• Compromissione epatica: i pazienti con compromissione da moderata a grave (Child-Pugh B o C) dovuta a cirrosi hanno livelli più alti di gefitinib e devono essere monitorati attentamente per eventi avversi. I livelli non erano aumentati quando AST, fosfatasi alcalina o bilirubina erano elevate a causa di metastasi epatiche.
• Metabolizzatori lenti del CYP2D6: nessun aggiustamento specifico della dose, ma monitoraggio attento degli eventi avversi.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite; non esiste un uso rilevante di gefitinib nei bambini per l’NSCLC.

Modo di somministrazione

La compressa viene deglutita intera con un po’ d’acqua. Se non è possibile assumere compresse intere, queste possono essere disperse in mezzo bicchiere di acqua potabile non gassata, senza frantumarle: agitare il bicchiere di tanto in tanto fino a quando la compressa si è dispersa (fino a 20 minuti), bere subito (entro 60 minuti), quindi sciacquare il bicchiere con mezzo bicchiere d’acqua e bere anche questa. Non devono essere utilizzati altri liquidi. La dispersione può essere somministrata anche attraverso un sondino nasogastrico o di gastrostomia.

Dose dimenticata

Assumerla non appena ci si ricorda. Se mancano meno di 12 ore alla dose successiva, saltare la dose dimenticata. Non assumere mai una dose doppia per compensare una dose dimenticata.

Test della mutazione dell’EGFR

Poiché l’indicazione richiede mutazioni attivanti dell’EGFR, quando si considera gefitinib si deve tentare la valutazione della mutazione dell’EGFR nel tessuto tumorale in tutti i pazienti. Il DNA tumorale circolante del sangue può essere utilizzato se non è possibile valutare alcun campione tumorale. Devono essere utilizzati solo test robusti, affidabili e sensibili.

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale, che può avere esordio acuto, è stata osservata nell’1,3% dei pazienti e alcuni casi sono stati fatali. Il peggioramento dei sintomi respiratori (dispnea, tosse, febbre) richiede l’interruzione e un’indagine tempestiva; se la malattia è confermata, gefitinib viene sospeso e il paziente trattato in modo appropriato. In uno studio caso-controllo giapponese, i fattori di rischio per la malattia polmonare interstiziale, sia con gefitinib sia con la chemioterapia, erano fumo, scarso performance status, evidenza alla TC di riduzione del polmone normale (50% o meno), NSCLC diagnosticato nei 6 mesi precedenti, malattia polmonare interstiziale preesistente, età pari o superiore a 55 anni e cardiopatia concomitante. L’eccesso di rischio con gefitinib rispetto alla chemioterapia è stato osservato soprattutto nelle prime 4 settimane.

Funzionalità epatica

Sono stati osservati test epatici anomali (aumento di ALT, AST, bilirubina), non comunemente come epatite, e ci sono state segnalazioni isolate di insufficienza epatica, alcune fatali. La funzionalità epatica deve essere testata periodicamente. La cirrosi aumenta i livelli di gefitinib.

Diarrea, occhi e perforazione gastrointestinale

• I pazienti devono rivolgersi subito a un medico in caso di diarrea, nausea, vomito o anoressia gravi o persistenti, che possono portare a disidratazione.
• I segni di cheratite (infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, sensibilità alla luce, visione offuscata, dolore oculare o occhio rosso) richiedono l’invio tempestivo a un oculista. Se viene confermata una cheratite ulcerativa, gefitinib viene interrotto e, se i sintomi non si risolvono o ricompaiono, deve essere considerata la sospensione definitiva.
• È stata segnalata perforazione gastrointestinale, per lo più con altri fattori di rischio come steroidi o FANS, anamnesi di ulcera, età, fumo o metastasi intestinali nella sede della perforazione.
• In uno studio di gefitinib con radioterapia in bambini con tumori cerebrali, un’emorragia del sistema nervoso centrale si è verificata in 4 pazienti su 45 (1 fatale). Un aumento del rischio di emorragia cerebrale negli adulti con NSCLC non è stato stabilito.

Medicinali interagenti

Evitare gli induttori del CYP3A4; monitorare attentamente con gli inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, in particolare nei metabolizzatori lenti del CYP2D6. Monitorare l’INR nei pazienti che assumono warfarin. I medicinali che aumentano in modo sostenuto il pH gastrico, come gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti H2, possono ridurre l’efficacia, così come gli antiacidi assunti regolarmente in prossimità della dose di gefitinib.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: alle donne in età fertile deve essere raccomandato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento. Non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva; gefitinib non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.
• Allattamento: gefitinib è controindicato durante l’allattamento, che deve essere interrotto durante il trattamento. Non è noto se gefitinib passi nel latte umano, ma si è accumulato nel latte di ratte in allattamento.

Lattosio e sodio

Ogni compressa contiene lattosio (163,5 mg come monoidrato); i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerlo. Ogni compressa contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, ovvero è essenzialmente privo di sodio.

Effetti sulla guida

È stata segnalata astenia. I pazienti che la manifestano devono prestare cautela durante la guida o l’uso di macchinari.

Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità. Non è indicato alcun limite di temperatura. Le compresse sono in blister di PVC/alluminio (perforati o non perforati) da 10 compresse; tre blister sono combinati con un involucro esterno di laminato di alluminio in una scatola da 30 compresse (non tutte le confezioni possono essere commercializzate).

4 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Iressa è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento viene iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali. Le compresse vengono assunte a casa, pertanto il prodotto viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione.