Gefitinib

Gefitinib is een selectieve kleinmoleculaire remmer van de tyrosinekinase van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR, ook HER1 of ErbB1). EGF en zijn receptor zijn belangrijke aanjagers van celgroei en proliferatie in normale cellen en kankercellen. Een activerende EGFR-mutatie in een kankercel bevordert tumorgroei, blokkeert apoptose, verhoogt de productie van angiogene factoren en vergemakkelijkt metastasering.

Werkingsmechanisme

• Kinaseremming: gefitinib bindt aan de ATP-bindingsplaats van de EGFR-tyrosinekinase, waardoor de fosforylering van de receptor en de stroomafwaartse signalering (waaronder Ras-afhankelijke routes) worden geblokkeerd die de groei en overleving van maligne cellen in stand houdt.
• Mutatieafhankelijke activiteit: het is een effectieve behandeling voor tumoren met activerende mutaties van het tyrosinekinasedomein van EGFR, ongeacht de behandellijn. Er is geen klinisch relevante activiteit aangetoond bij tumoren waarvan bekend is dat ze EGFR-mutatienegatief zijn.
• Sensibiliserende mutaties: voor de veelvoorkomende activerende mutaties (deleties in exon 19 en L858R) zijn robuuste responsgegevens beschikbaar. Voor de minder voorkomende mutaties zijn de gegevens schaarser; G719X en L861Q zijn sensibiliserend, terwijl T790M alleen of inserties in exon 20 alleen resistentiemechanismen zijn.
• Verworven resistentie: de meeste tumoren met sensibiliserende mutaties worden uiteindelijk resistent, met een mediane tijd tot progressie van ongeveer 1 jaar. In ongeveer 60% van de gevallen houdt de resistentie verband met een secundaire T790M-mutatie, waarvoor op T790M gerichte EGFR-remmers als volgende behandeling kunnen worden overwogen. Andere gerapporteerde mechanismen zijn bypass-signalering, zoals HER2- of MET-amplificatie, en PIK3CA-mutaties.

Farmacokinetiek

• Absorptie: matig langzaam, met piekconcentraties 3 tot 7 uur na een dosis. De gemiddelde absolute biologische beschikbaarheid is 59% bij kankerpatiënten, en voedsel verandert de blootstelling niet significant. Wanneer de maag-pH boven 5 werd gehouden, daalde de blootstelling met 47%.
• Distributie: distributievolume bij steady state ongeveer 1.400 l, wat wijst op uitgebreide weefseldistributie; ongeveer 90% gebonden aan plasma-eiwitten (serumalbumine en α1-zuur glycoproteïne). Gefitinib is in vitro een P-gp-substraat.
• Metabolisme: uitgebreid, voornamelijk via CYP3A4 en CYP2D6. De belangrijkste metaboliet, O-desmethylgefitinib (gevormd via CYP2D6), is 14 keer minder potent dan gefitinib en draagt waarschijnlijk niet bij aan de klinische activiteit ervan. Bij langzame CYP2D6-metaboliseerders was de gemiddelde blootstelling aan gefitinib 2 keer hoger.
• Eliminatie: voornamelijk uitgescheiden als metabolieten in de feces; minder dan 4% van de dosis wordt via de nieren geëlimineerd. De totale plasmaklaring is ongeveer 500 ml/min en de gemiddelde terminale halfwaardetijd 41 uur bij kankerpatiënten. Eenmaaldaagse dosering leidt tot 2- tot 8-voudige accumulatie, met steady state na 7 tot 10 doses.
• Speciale populaties: leeftijd, lichaamsgewicht, geslacht, etniciteit en creatinineklaring (boven 20 ml/min) hadden geen invloed op de dalconcentraties. Bij cirrose met matige of ernstige leverfunctiestoornis nam de blootstelling gemiddeld 3,1 keer toe; bij leverfunctiestoornis door levermetastasen was de blootstelling vergelijkbaar met die bij een normale leverfunctie.

• Niet-kleincellige longkanker: monotherapie voor volwassenen met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met activerende mutaties van EGFR-TK.
• Wanneer behandeling wordt overwogen, moet bij elke patiënt worden geprobeerd de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel te bepalen. Als een tumormonster niet kan worden beoordeeld, kan circulerend tumor-DNA (ctDNA) uit een bloedmonster (plasma) worden gebruikt. Er mogen alleen robuuste, betrouwbare en gevoelige tests met aangetoonde bruikbaarheid worden gebruikt, om fout-negatieve of fout-positieve resultaten te voorkomen.

• Overgevoeligheid voor gefitinib of voor een van de hulpstoffen.
• Borstvoeding.

In de gepoolde fase III-studies ISEL, INTEREST en IPASS (2.462 met gefitinib behandelde patiënten) waren de reacties die bij meer dan 20% van de patiënten werden gemeld diarree en huidreacties (uitslag, acne, droge huid, jeuk). Ze treden meestal op in de eerste maand en zijn over het algemeen omkeerbaar. Ongeveer 8% van de patiënten had een ernstige reactie (graad 3 of 4) en ongeveer 3% stopte de behandeling vanwege een dergelijke reactie. Interstitiële longziekte trad op bij 1,3% van de patiënten, vaak ernstig, en sommige gevallen waren fataal.

Zeer vaak (≥1/10): anorexie (licht of matig), diarree, braken en misselijkheid (voornamelijk licht of matig), stomatitis (overwegend licht), verhoogd ALAT (voornamelijk licht tot matig), huidreacties (voornamelijk lichte of matige pustuleuze uitslag, soms met jeuk en een droge, gebarsten huid op een rode basis), asthenie (overwegend licht).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): conjunctivitis, blefaritis en droog oog (voornamelijk licht), bloeding zoals epistaxis en hematurie, interstitiële longziekte (1,3%, vaak graad 3–4, met fatale gevallen), dehydratie als gevolg van diarree, misselijkheid, braken of anorexie, droge mond, verhoogd ASAT en totaal bilirubine (voornamelijk licht tot matig), nagelaandoening, alopecia, allergische reacties (1,1%) waaronder angio-oedeem en urticaria, asymptomatische stijgingen van het serumcreatinine, proteïnurie, cystitis, pyrexie.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): corneale erosie (omkeerbaar, soms met afwijkende wimpergroei), keratitis (0,12%), pancreatitis, gastro-intestinale perforatie, hepatitis (waaronder geïsoleerde meldingen van leverfalen, sommige fataal), palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): bulleuze aandoeningen waaronder toxische epidermale necrolyse, Stevens-Johnsonsyndroom en erythema multiforme, cutane vasculitis, hemorragische cystitis.

De belangrijkste ernstige reacties zijn interstitiële longziekte, levertoxiciteit (waaronder hepatitis en leverfalen), gastro-intestinale perforatie, ernstige bulleuze huidreacties en keratitis.

Gefitinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en ook door CYP2D6.

• CYP3A4-inductoren (fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, barbituraten, sint-janskruid): ze verlagen de gefitinibspiegels en kunnen de werkzaamheid verminderen; rifampicine verlaagde de gemiddelde AUC van gefitinib met 83%. Vermijd deze combinaties.
• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, posaconazol, voriconazol, proteaseremmers, claritromycine, telitromycine): ze kunnen de gefitinibspiegels verhogen, en de stijging kan klinisch relevant zijn omdat de reacties dosisafhankelijk zijn; itraconazol verhoogde de gemiddelde AUC met 80%. Controleer nauwlettend op bijwerkingen, vooral bij langzame CYP2D6-metaboliseerders.
• Sterke CYP2D6-remmers: er zijn geen gegevens, maar ze kunnen de gefitinibspiegels bij extensieve metaboliseerders ongeveer 2 keer verhogen; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
• Geneesmiddelen die de maag-pH verhogen (protonpompremmers, H2-antagonisten en antacida die regelmatig vlak bij gefitinib worden ingenomen): ze kunnen de absorptie en werkzaamheid van gefitinib verminderen. Ranitidine in een dosis die een aanhoudende maag-pH van 5 of hoger veroorzaakte, verlaagde de gemiddelde AUC met 47%.
• Warfarine: verhoogde INR en/of bloedingen zijn gemeld; protrombinetijd of INR moet regelmatig worden gecontroleerd.
• CYP2D6-substraten: gefitinib verhoogde de blootstelling aan metoprolol met 35%. Een dosiswijziging moet worden overwogen voor CYP2D6-substraten met een smal therapeutisch venster.
• Vinorelbine: gefitinib kan het neutropenische effect ervan verergeren.
• Transporters: gefitinib remt BCRP in vitro; de klinische relevantie is onbekend.
• Voedsel: de tabletten kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de gefitinibspiegels verhogen; wees voorzichtig.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De indicatie geldt voor tumoren met activerende EGFR-mutaties; zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen voor de testvereisten.

Aanbevolen dosis

• Eén tablet van 250 mg eenmaal daags, met of zonder voedsel, ongeveer op hetzelfde tijdstip elke dag.

Dosisaanpassingen bij bijwerkingen

• Diarree of huidreacties die slecht worden verdragen, kunnen worden aangepakt met een korte onderbreking (tot 14 dagen), waarna de dosis van 250 mg opnieuw wordt gestart. Als de behandeling na een onderbreking nog steeds niet wordt verdragen, moet gefitinib worden gestaakt en een alternatieve behandeling worden overwogen.
• Interstitiële longziekte: onderbreken bij verergering van dyspneu, hoest of koorts en direct onderzoek doen; staken als de diagnose wordt bevestigd.
• Lever: periodieke leverfunctietests worden aanbevolen; voorzichtig gebruiken bij lichte tot matige afwijkingen en overweeg te staken als de afwijkingen ernstig zijn.

Speciale populaties

• Ouderen: geen dosisaanpassing.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing wanneer de creatinineklaring boven 20 ml/min ligt. Bij een lagere klaring zijn de gegevens beperkt en wordt voorzichtigheid geadviseerd.
• Leverfunctiestoornis: patiënten met een matige tot ernstige stoornis (Child-Pugh B of C) door cirrose hebben hogere gefitinibspiegels en moeten nauwlettend worden gecontroleerd op ongewenste voorvallen. De spiegels waren niet verhoogd wanneer ASAT, alkalische fosfatase of bilirubine waren verhoogd door levermetastasen.
• Langzame CYP2D6-metaboliseerders: geen specifieke dosisaanpassing, maar nauwlettende controle op ongewenste voorvallen.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld; er is geen relevant gebruik van gefitinib bij kinderen voor NSCLC.

Wijze van toediening

De tablet wordt in zijn geheel met wat water ingeslikt. Als hele tabletten niet kunnen worden ingenomen, kunnen ze worden gedispergeerd in een half glas niet-bruisend drinkwater, zonder ze te vermalen: zwenk het glas af en toe tot de tablet is gedispergeerd (tot 20 minuten), drink het direct op (binnen 60 minuten), spoel het glas daarna om met een half glas water en drink dat ook op. Er mogen geen andere vloeistoffen worden gebruikt. De dispersie kan ook worden toegediend via een nasogastrische sonde of een gastrostomiesonde.

Gemiste dosis

Neem de dosis in zodra u eraan denkt. Als het minder dan 12 uur is tot de volgende dosis, sla de gemiste dosis dan over. Neem nooit een dubbele dosis om een vergeten dosis in te halen.

EGFR-mutatietests

Omdat de indicatie activerende EGFR-mutaties vereist, moet bij alle patiënten worden geprobeerd de EGFR-mutatiestatus van het tumorweefsel te bepalen wanneer gefitinib wordt overwogen. Circulerend tumor-DNA uit bloed kan worden gebruikt als er geen tumormonster kan worden beoordeeld. Er mogen alleen robuuste, betrouwbare en gevoelige tests worden gebruikt.

Interstitiële longziekte

Interstitiële longziekte, die acuut kan beginnen, werd gezien bij 1,3% van de patiënten en sommige gevallen waren fataal. Verslechterende ademhalingsklachten (dyspneu, hoest, koorts) vragen om onderbreking en direct onderzoek; als de ziekte wordt bevestigd, wordt gefitinib gestaakt en wordt de patiënt op passende wijze behandeld. In een Japans case-controlonderzoek waren risicofactoren voor interstitiële longziekte met zowel gefitinib als chemotherapie roken, slechte performancestatus, CT-aanwijzingen voor verminderd normaal longweefsel (50% of minder), NSCLC gediagnosticeerd binnen de voorgaande 6 maanden, reeds bestaande interstitiële longziekte, leeftijd van 55 jaar of ouder en gelijktijdige hartziekte. Het extra risico met gefitinib ten opzichte van chemotherapie werd vooral gezien in de eerste 4 weken.

Leverfunctie

Afwijkende leverwaarden (verhoogd ALAT, ASAT, bilirubine) zijn waargenomen, soms als hepatitis, en er zijn geïsoleerde meldingen van leverfalen geweest, sommige fataal. De leverfunctie moet periodiek worden getest. Cirrose verhoogt de gefitinibspiegels.

Diarree, ogen en gastro-intestinale perforatie

• Patiënten moeten onmiddellijk medisch advies inwinnen bij ernstige of aanhoudende diarree, misselijkheid, braken of anorexie, die tot uitdroging kunnen leiden.
• Tekenen van keratitis (acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, lichtgevoeligheid, wazig zien, oogpijn of rood oog) vereisen directe verwijzing naar een oogarts. Als ulceratieve keratitis wordt bevestigd, wordt gefitinib onderbroken, en definitieve stopzetting moet worden overwogen als de symptomen niet verdwijnen of terugkeren.
• Gastro-intestinale perforatie is gemeld, meestal bij andere risicofactoren zoals steroïden of NSAID’s, een voorgeschiedenis van ulceratie, leeftijd, roken of darmmetastasen op de plaats van de perforatie.
• In een onderzoek met gefitinib en radiotherapie bij kinderen met hersentumoren trad een bloeding in het centrale zenuwstelsel op bij 4 van de 45 patiënten (1 fataal). Een verhoogd risico op hersenbloeding bij volwassenen met NSCLC is niet vastgesteld.

Interacterende geneesmiddelen

Vermijd CYP3A4-inductoren; controleer nauwlettend bij CYP3A4- of CYP2D6-remmers, met name bij langzame CYP2D6-metaboliseerders. Controleer de INR bij patiënten die warfarine gebruiken. Geneesmiddelen die de maag-pH aanhoudend verhogen, zoals protonpompremmers en H2-antagonisten, kunnen de werkzaamheid verminderen, evenals antacida die regelmatig vlak bij de gefitinibdosis worden ingenomen.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten worden geadviseerd tijdens de behandeling niet zwanger te worden. Er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en dierstudies lieten reproductietoxiciteit zien; gefitinib mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk.
• Borstvoeding: gefitinib is gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding, die tijdens de behandeling moet worden gestaakt. Het is niet bekend of gefitinib in de moedermelk overgaat, maar het hoopte zich op in de melk van zogende ratten.

Lactose en natrium

Elke tablet bevat lactose (163,5 mg als monohydraat); patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit niet innemen. Elke tablet bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is.

Invloed op de rijvaardigheid

Asthenie is gemeld. Patiënten die dit ervaren, moeten voorzichtig zijn bij het besturen van voertuigen of het bedienen van machines.

Bewaren in de originele verpakking ter bescherming tegen vocht. Er is geen temperatuurlimiet vermeld. De tabletten zitten in PVC/aluminium blisters (geperforeerd of niet-geperforeerd) van 10 tabletten; drie blisters worden gecombineerd met een overwikkel van aluminiumfolielaminaat in een doos van 30 tabletten (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

4 jaar. Niet gebruiken na de vervaldatum op de verpakking.

Uitsluitend op recept (Rx). Iressa is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De tabletten worden thuis ingenomen, dus het product wordt op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek.