Gefitinib

Gefitinib es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de la tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, también HER1 o ErbB1). El EGF y su receptor son factores clave del crecimiento y la proliferación de las células normales y cancerosas. Una mutación activadora del EGFR en una célula cancerosa favorece el crecimiento tumoral, bloquea la apoptosis, aumenta la producción de factores angiogénicos y facilita la metástasis.

Mecanismo de acción

• Inhibición de la quinasa: gefitinib se une al sitio de unión del ATP de la tirosina quinasa del EGFR, lo que bloquea la fosforilación del receptor y la señalización posterior (incluidas las vías dependientes de Ras) que mantiene el crecimiento y la supervivencia de las células malignas.
• Actividad dependiente de la mutación: es un tratamiento eficaz para los tumores con mutaciones activadoras del dominio tirosina quinasa del EGFR, independientemente de la línea de tratamiento. No se ha demostrado una actividad clínicamente relevante en los tumores que se sabe que son negativos para mutaciones del EGFR.
• Mutaciones sensibilizantes: las mutaciones activadoras frecuentes (deleciones del exón 19 y L858R) cuentan con datos de respuesta sólidos. Los datos son más escasos para las mutaciones menos frecuentes; G719X y L861Q son sensibilizantes, mientras que T790M por sí sola o las inserciones del exón 20 por sí solas son mecanismos de resistencia.
• Resistencia adquirida: la mayoría de los tumores con mutaciones sensibilizantes acaban volviéndose resistentes, con una mediana del tiempo hasta la progresión de aproximadamente 1 año. En aproximadamente el 60 % de los casos la resistencia se asocia a una mutación secundaria T790M, para la cual pueden considerarse como siguiente tratamiento los inhibidores del EGFR dirigidos contra T790M. Otros mecanismos descritos son la señalización de derivación, como la amplificación de HER2 o MET, y las mutaciones de PIK3CA.

Farmacocinética

• Absorción: moderadamente lenta, con concentraciones máximas de 3 a 7 horas después de una dosis. La biodisponibilidad absoluta media es del 59 % en pacientes con cáncer, y los alimentos no alteran de forma significativa la exposición. Cuando el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición disminuyó un 47 %.
• Distribución: volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 1.400 l, lo que indica una amplia distribución tisular; unión a proteínas plasmáticas de aproximadamente el 90 % (albúmina sérica y α1-glucoproteína ácida). Gefitinib es un sustrato de la P-gp in vitro.
• Metabolismo: extenso, principalmente a través de CYP3A4 y CYP2D6. El metabolito principal, O-desmetil gefitinib (formado por CYP2D6), es 14 veces menos potente que gefitinib y es improbable que contribuya a su actividad clínica. En los metabolizadores lentos de CYP2D6, la exposición media a gefitinib fue 2 veces mayor.
• Eliminación: se excreta principalmente en forma de metabolitos en las heces; menos del 4 % de la dosis se elimina por vía renal. El aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 500 ml/min y la semivida terminal media de 41 horas en pacientes con cáncer. La administración una vez al día produce una acumulación de 2 a 8 veces, con el estado estacionario tras 7 a 10 dosis.
• Poblaciones especiales: la edad, el peso corporal, el sexo, el origen étnico y el aclaramiento de creatinina (superior a 20 ml/min) no afectaron a las concentraciones mínimas. En la cirrosis con insuficiencia hepática moderada o grave, la exposición aumentó en promedio 3,1 veces; en la insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas, la exposición fue similar a la observada con función hepática normal.

• Cáncer de pulmón no microcítico: monoterapia en adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de la EGFR-TK.
• Cuando se plantea el tratamiento, debe intentarse evaluar la mutación del EGFR en el tejido tumoral de todos los pacientes. Si no se puede evaluar una muestra tumoral, puede utilizarse el ADN tumoral circulante (ADNtc) de una muestra de sangre (plasma). Solo deben utilizarse pruebas robustas, fiables y sensibles con utilidad demostrada, para evitar resultados falsos negativos o falsos positivos.

• Hipersensibilidad a gefitinib o a alguno de los excipientes.
• Lactancia.

En los estudios de fase III agrupados ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pacientes tratados con gefitinib), las reacciones notificadas en más del 20 % de los pacientes fueron diarrea y reacciones cutáneas (erupción, acné, piel seca, prurito). Suelen aparecer en el primer mes y generalmente son reversibles. Aproximadamente el 8 % de los pacientes presentó una reacción grave (grado 3 o 4) y aproximadamente el 3 % interrumpió el tratamiento a causa de una de ellas. La enfermedad pulmonar intersticial se produjo en el 1,3 % de los pacientes, a menudo de forma grave, y algunos casos fueron mortales.

Muy frecuentes (≥1/10): anorexia (leve o moderada), diarrea, vómitos y náuseas (principalmente leves o moderados), estomatitis (predominantemente leve), aumento de ALT (principalmente de leve a moderado), reacciones cutáneas (principalmente erupción pustulosa leve o moderada, a veces con picor y piel seca y fisurada sobre una base enrojecida), astenia (predominantemente leve).

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): conjuntivitis, blefaritis y ojo seco (principalmente leves), hemorragia como epistaxis y hematuria, enfermedad pulmonar intersticial (1,3 %, a menudo de grado 3–4, con casos mortales), deshidratación secundaria a diarrea, náuseas, vómitos o anorexia, sequedad de boca, aumento de AST y de bilirrubina total (principalmente de leve a moderado), trastorno ungueal, alopecia, reacciones alérgicas (1,1 %) incluidos angioedema y urticaria, aumentos asintomáticos de la creatinina en sangre, proteinuria, cistitis, pirexia.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): erosión corneal (reversible, a veces con crecimiento anómalo de las pestañas), queratitis (0,12 %), pancreatitis, perforación gastrointestinal, hepatitis (incluidas notificaciones aisladas de insuficiencia hepática, algunas mortales), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): trastornos ampollosos, incluidos necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme, vasculitis cutánea, cistitis hemorrágica.

Las reacciones graves más importantes son la enfermedad pulmonar intersticial, la toxicidad hepática (incluidas hepatitis e insuficiencia hepática), la perforación gastrointestinal, las reacciones cutáneas ampollosas graves y la queratitis.

Gefitinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y también por CYP2D6.

• Inductores de CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos, hierba de San Juan): reducen las concentraciones de gefitinib y pueden disminuir su eficacia; la rifampicina redujo el AUC media de gefitinib en un 83 %. Evitar estas combinaciones.
• Inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa, claritromicina, telitromicina): pueden aumentar las concentraciones de gefitinib, y el aumento puede ser clínicamente relevante porque las reacciones dependen de la dosis; itraconazol aumentó el AUC media en un 80 %. Vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas, especialmente en los metabolizadores lentos de CYP2D6.
• Inhibidores potentes de CYP2D6: no hay datos, pero podrían aumentar las concentraciones de gefitinib aproximadamente 2 veces en los metabolizadores extensos; vigilar estrechamente la aparición de reacciones adversas.
• Medicamentos que aumentan el pH gástrico (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 y antiácidos tomados con regularidad cerca de la toma de gefitinib): pueden reducir la absorción y la eficacia de gefitinib. Ranitidina, a una dosis que provocó un pH gástrico sostenido de 5 o más, redujo el AUC media en un 47 %.
• Warfarina: se han notificado aumento del INR y/o hemorragias; debe vigilarse con regularidad el tiempo de protrombina o el INR.
• Sustratos de CYP2D6: gefitinib aumentó la exposición a metoprolol en un 35 %. Debe considerarse un cambio de dosis para los sustratos de CYP2D6 con un margen terapéutico estrecho.
• Vinorelbina: gefitinib puede agravar su efecto neutropénico.
• Transportadores: gefitinib inhibe BCRP in vitro; se desconoce la relevancia clínica.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos. Los productos con pomelo inhiben CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones de gefitinib; se debe tener precaución.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. La indicación se aplica a tumores con mutaciones activadoras del EGFR; véase Precauciones especiales para los requisitos de las pruebas.

Dosis recomendada

• Un comprimido de 250 mg una vez al día, con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Diarrea o reacciones cutáneas mal toleradas pueden manejarse con una breve interrupción (hasta 14 días), tras la cual se reinicia la dosis de 250 mg. Si después de una interrupción el tratamiento sigue sin poder tolerarse, debe suspenderse gefitinib y considerarse un tratamiento alternativo.
• Enfermedad pulmonar intersticial: interrumpir ante un empeoramiento de la disnea, la tos o la fiebre e investigar sin demora; suspender si se confirma el diagnóstico.
• Hígado: se recomiendan pruebas periódicas de función hepática; usar con precaución en caso de alteraciones leves a moderadas y considerar la suspensión si las alteraciones son graves.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis.
• Insuficiencia renal: sin ajuste de dosis cuando el aclaramiento de creatinina es superior a 20 ml/min. Los datos son limitados con un aclaramiento inferior y se recomienda precaución.
• Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia moderada a grave (Child-Pugh B o C) debida a cirrosis presentan concentraciones más altas de gefitinib y deben vigilarse estrechamente por si aparecen acontecimientos adversos. Las concentraciones no aumentaron cuando AST, fosfatasa alcalina o bilirrubina estaban elevadas por metástasis hepáticas.
• Metabolizadores lentos de CYP2D6: sin ajuste específico de la dosis, pero con vigilancia estrecha de los acontecimientos adversos.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años; no existe un uso relevante de gefitinib en niños para el CPNM.

Forma de administración

El comprimido se traga entero con un poco de agua. Si no se pueden tomar comprimidos enteros, pueden dispersarse en medio vaso de agua potable sin gas, sin triturarlos: agitar el vaso de vez en cuando hasta que el comprimido se haya dispersado (hasta 20 minutos), beberlo inmediatamente (en un plazo de 60 minutos), enjuagar después el vaso con medio vaso de agua y beber también esta agua. No deben utilizarse otros líquidos. La dispersión también puede administrarse a través de una sonda nasogástrica o de gastrostomía.

Dosis olvidada

Debe tomarse en cuanto se recuerde. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, se omite la dosis olvidada. No se debe tomar nunca una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Pruebas de mutación del EGFR

Dado que la indicación requiere mutaciones activadoras del EGFR, debe intentarse evaluar la mutación del EGFR en el tejido tumoral de todos los pacientes cuando se considere el uso de gefitinib. Puede utilizarse el ADN tumoral circulante de la sangre si no se puede evaluar ninguna muestra tumoral. Solo deben utilizarse pruebas robustas, fiables y sensibles.

Enfermedad pulmonar intersticial

La enfermedad pulmonar intersticial, que puede comenzar de forma aguda, se observó en el 1,3 % de los pacientes y algunos casos fueron mortales. El empeoramiento de los síntomas respiratorios (disnea, tos, fiebre) obliga a interrumpir el tratamiento y a investigar sin demora; si se confirma la enfermedad, se suspende gefitinib y se trata al paciente de forma adecuada. En un estudio japonés de casos y controles, los factores de riesgo de enfermedad pulmonar intersticial, tanto con gefitinib como con quimioterapia, fueron el tabaquismo, un mal estado funcional, la evidencia en la TC de una reducción del pulmón normal (50 % o menos), un CPNM diagnosticado en los 6 meses anteriores, una enfermedad pulmonar intersticial preexistente, una edad de 55 años o más y una cardiopatía concurrente. El exceso de riesgo con gefitinib en comparación con la quimioterapia se observó sobre todo en las primeras 4 semanas.

Función hepática

Se han observado pruebas hepáticas anormales (aumento de ALT, AST, bilirrubina), con poca frecuencia en forma de hepatitis, y ha habido notificaciones aisladas de insuficiencia hepática, algunas mortales. La función hepática debe comprobarse periódicamente. La cirrosis aumenta las concentraciones de gefitinib.

Diarrea, ojos y perforación gastrointestinal

• Los pacientes deben buscar atención médica de inmediato ante una diarrea, náuseas, vómitos o anorexia graves o persistentes, que pueden provocar deshidratación.
• Los signos de queratitis (inflamación ocular aguda o que empeora, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular u ojo rojo) requieren la derivación inmediata a un oftalmólogo. Si se confirma una queratitis ulcerosa, se interrumpe gefitinib, y debe considerarse la suspensión definitiva si los síntomas no se resuelven o reaparecen.
• Se ha notificado perforación gastrointestinal, sobre todo con otros factores de riesgo como esteroides o AINE, antecedentes de úlcera, edad, tabaquismo o metástasis intestinales en el lugar de la perforación.
• En un ensayo de gefitinib con radioterapia en niños con tumores cerebrales, se produjo hemorragia del sistema nervioso central en 4 de 45 pacientes (1 mortal). No se ha establecido un mayor riesgo de hemorragia cerebral en adultos con CPNM.

Medicamentos que interaccionan

Evitar los inductores de CYP3A4; vigilar estrechamente con inhibidores de CYP3A4 o CYP2D6, en particular en los metabolizadores lentos de CYP2D6. Vigilar el INR en los pacientes que toman warfarina. Los medicamentos que aumentan de forma sostenida el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas H2, pueden reducir la eficacia, al igual que los antiácidos tomados con regularidad cerca de la dosis de gefitinib.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no se queden embarazadas durante el tratamiento. No hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción; gefitinib no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.
• Lactancia: gefitinib está contraindicado durante la lactancia, que debe interrumpirse durante el tratamiento. Se desconoce si gefitinib pasa a la leche materna humana, pero se acumuló en la leche de ratas lactantes.

Lactosa y sodio

Cada comprimido contiene lactosa (163,5 mg como monohidrato); los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlo. Cada comprimido contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exento de sodio.

Efectos sobre la conducción

Se ha notificado astenia. Los pacientes que la experimenten deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No se indica ningún límite de temperatura. Los comprimidos se presentan en blísteres de PVC/aluminio (perforados o no perforados) de 10 comprimidos; tres blísteres se combinan con un sobreenvase de laminado de lámina de aluminio en una caja de 30 comprimidos (es posible que no todos los tamaños de envase estén comercializados).

4 años. No utilizar después de la fecha de caducidad que figura en el envase.

Solo con receta médica (Rx). Iressa está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento es iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de tratamientos contra el cáncer. Los comprimidos se toman en el domicilio, por lo que el producto se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta médica.