Gefitynib

Gefitynib jest selektywnym drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR, także HER1 lub ErbB1). EGF i jego receptor są kluczowymi czynnikami napędzającymi wzrost i proliferację komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej sprzyja wzrostowi guza, blokuje apoptozę, zwiększa produkcję czynników angiogennych i ułatwia powstawanie przerzutów.

Mechanizm działania

• Hamowanie kinazy: gefitynib wiąże się z miejscem wiązania ATP kinazy tyrozynowej EGFR, co blokuje fosforylację receptora i sygnalizację w dół szlaku (w tym szlaki zależne od Ras), która podtrzymuje wzrost i przeżycie komórek nowotworowych.
• Aktywność zależna od mutacji: jest skutecznym leczeniem nowotworów z aktywującymi mutacjami domeny kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od linii leczenia. Nie wykazano klinicznie istotnej aktywności w nowotworach, o których wiadomo, że są ujemne pod względem mutacji EGFR.
• Mutacje uwrażliwiające: dla częstych mutacji aktywujących (delecje w eksonie 19 i L858R) dostępne są solidne dane dotyczące odpowiedzi. Dane dotyczące rzadszych mutacji są skąpsze; G719X i L861Q są mutacjami uwrażliwiającymi, natomiast sama T790M lub same insercje w eksonie 20 są mechanizmami oporności.
• Oporność nabyta: większość nowotworów z mutacjami uwrażliwiającymi ostatecznie staje się oporna, a mediana czasu do progresji wynosi około 1 roku. W około 60% przypadków oporność wiąże się z wtórną mutacją T790M, w związku z czym jako następne leczenie można rozważyć inhibitory EGFR ukierunkowane na T790M. Inne opisywane mechanizmy obejmują sygnalizację obejściową, taką jak amplifikacja HER2 lub MET, oraz mutacje PIK3CA.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: umiarkowanie wolne, ze stężeniami maksymalnymi po 3 do 7 godzinach od podania dawki. Średnia bezwzględna biodostępność u pacjentów z nowotworem wynosi 59%, a pokarm nie zmienia istotnie ekspozycji. Gdy pH żołądka utrzymywano powyżej 5, ekspozycja zmniejszyła się o 47%.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 1400 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek; około 90% wiąże się z białkami osocza (albumina surowicy i α1-kwaśna glikoproteina). Gefitynib jest substratem P-gp in vitro.
• Metabolizm: rozległy, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6. Główny metabolit, O-demetylogefitynib (powstający z udziałem CYP2D6), jest 14-krotnie mniej silny niż gefitynib i jest mało prawdopodobne, by przyczyniał się do jego aktywności klinicznej. U osób ze słabym metabolizmem CYP2D6 średnia ekspozycja na gefitynib była 2-krotnie większa.
• Eliminacja: wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem; mniej niż 4% dawki jest eliminowane przez nerki. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 500 ml/min, a średni końcowy okres półtrwania u pacjentów z nowotworem 41 godzin. Dawkowanie raz na dobę prowadzi do 2- do 8-krotnej kumulacji, ze stanem stacjonarnym po 7 do 10 dawkach.
• Szczególne populacje: wiek, masa ciała, płeć, pochodzenie etniczne i klirens kreatyniny (powyżej 20 ml/min) nie wpływały na stężenia minimalne. W marskości wątroby z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby ekspozycja wzrosła średnio 3,1-krotnie; w zaburzeniu czynności wątroby spowodowanym przerzutami do wątroby ekspozycja była podobna do ekspozycji przy prawidłowej czynności wątroby.

• Niedrobnokomórkowy rak płuca: monoterapia u osób dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującymi mutacjami EGFR-TK.
• Gdy rozważa się leczenie, u każdego pacjenta należy podjąć próbę oceny mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli nie można ocenić próbki guza, można wykorzystać krążące DNA nowotworowe (ctDNA) z próbki krwi (osocza). Należy stosować wyłącznie rzetelne, wiarygodne i czułe testy o wykazanej przydatności, aby uniknąć wyników fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich.

• Nadwrażliwość na gefitynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Karmienie piersią.

W połączonych badaniach III fazy ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacjentów leczonych gefitynibem) reakcjami zgłaszanymi u ponad 20% pacjentów były biegunka i reakcje skórne (wysypka, trądzik, sucha skóra, świąd). Zwykle pojawiają się w pierwszym miesiącu i są na ogół odwracalne. U około 8% pacjentów wystąpiła ciężka reakcja (stopnia 3 lub 4), a około 3% przerwało leczenie z jej powodu. Śródmiąższowa choroba płuc wystąpiła u 1,3% pacjentów, często w ciężkiej postaci, a niektóre przypadki zakończyły się zgonem.

Bardzo częste (≥1/10): jadłowstręt (łagodny lub umiarkowany), biegunka, wymioty i nudności (głównie łagodne lub umiarkowane), zapalenie jamy ustnej (przeważnie łagodne), zwiększona aktywność AlAT (głównie łagodna do umiarkowanej), reakcje skórne (głównie łagodna lub umiarkowana wysypka krostkowa, czasem ze świądem oraz suchą, popękaną skórą na zaczerwienionym podłożu), astenia (przeważnie łagodna).

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek i suchość oczu (głównie łagodne), krwotok, taki jak krwawienie z nosa i krwiomocz, śródmiąższowa choroba płuc (1,3%, często stopnia 3–4, z przypadkami zakończonymi zgonem), odwodnienie wtórne do biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększona aktywność AspAT i stężenie bilirubiny całkowitej (głównie łagodne do umiarkowanych), zaburzenia paznokci, łysienie, reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka, bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego, gorączka.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): nadżerka rogówki (odwracalna, czasem z nieprawidłowym wzrostem rzęs), zapalenie rogówki (0,12%), zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wątroby (w tym pojedyncze doniesienia o niewydolności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem), zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): choroby pęcherzowe, w tym toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skóry, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Najważniejsze poważne reakcje to śródmiąższowa choroba płuc, toksyczność wątrobowa (w tym zapalenie wątroby i niewydolność wątroby), perforacja przewodu pokarmowego, ciężkie pęcherzowe reakcje skórne i zapalenie rogówki.

Gefitynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a także przez CYP2D6.

• Induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, ziele dziurawca): zmniejszają stężenia gefitynibu i mogą zmniejszać skuteczność; ryfampicyna zmniejszyła średnie AUC gefitynibu o 83%. Należy unikać tych połączeń.
• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy, klarytromycyna, telitromycyna): mogą zwiększać stężenia gefitynibu, a wzrost może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ reakcje zależą od dawki; itrakonazol zwiększył średnie AUC o 80%. Należy uważnie monitorować, czy nie występują działania niepożądane, zwłaszcza u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6.
• Silne inhibitory CYP2D6: brak danych, ale mogą zwiększać stężenia gefitynibu około 2-krotnie u osób z ekstensywnym metabolizmem; należy uważnie monitorować, czy nie występują działania niepożądane.
• Leki zwiększające pH żołądka (inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptorów H2 oraz leki zobojętniające przyjmowane regularnie w pobliżu przyjęcia gefitynibu): mogą zmniejszać wchłanianie i skuteczność gefitynibu. Ranitydyna w dawce powodującej utrzymujące się pH żołądka równe 5 lub wyższe zmniejszyła średnie AUC o 47%.
• Warfaryna: zgłaszano zwiększenie INR i (lub) krwawienia; czas protrombinowy lub INR należy regularnie kontrolować.
• Substraty CYP2D6: gefitynib zwiększył ekspozycję na metoprolol o 35%. W przypadku substratów CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć zmianę dawki.
• Winorelbina: gefitynib może nasilać jej działanie neutropeniczne.
• Transportery: gefitynib hamuje BCRP in vitro; znaczenie kliniczne jest nieznane.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia gefitynibu; należy zachować ostrożność.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Wskazanie dotyczy nowotworów z aktywującymi mutacjami EGFR; wymagania dotyczące testowania — patrz Specjalne ostrzeżenia.

Zalecana dawka

• Jedna tabletka 250 mg raz na dobę, z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Modyfikacje dawki w związku z działaniami niepożądanymi

• Biegunkę lub reakcje skórne, które są źle tolerowane, można opanować krótką przerwą w leczeniu (do 14 dni), po której wznawia się dawkę 250 mg. Jeśli po przerwie leczenie nadal nie jest tolerowane, gefitynib należy odstawić i rozważyć leczenie alternatywne.
• Śródmiąższowa choroba płuc: przerwać leczenie w razie nasilenia duszności, kaszlu lub gorączki i niezwłocznie przeprowadzić diagnostykę; odstawić, jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone.
• Wątroba: zaleca się okresowe badania czynności wątroby; stosować ostrożnie przy łagodnych do umiarkowanych zmianach i rozważyć odstawienie, jeśli zmiany są ciężkie.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczna modyfikacja dawki.
• Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki, gdy klirens kreatyniny przekracza 20 ml/min. Dane przy niższym klirensie są ograniczone i zaleca się ostrożność.
• Zaburzenia czynności wątroby: pacjenci z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem (klasa B lub C w skali Child-Pugh) spowodowanym marskością mają wyższe stężenia gefitynibu i należy ich uważnie monitorować pod kątem zdarzeń niepożądanych. Stężenia nie były zwiększone, gdy AspAT, fosfataza zasadowa lub bilirubina były podwyższone z powodu przerzutów do wątroby.
• Osoby ze słabym metabolizmem CYP2D6: brak szczególnej modyfikacji dawki, ale należy uważnie monitorować zdarzenia niepożądane.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat; nie ma istotnego zastosowania gefitynibu u dzieci w NDRP.

Sposób podawania

Tabletkę połyka się w całości, popijając niewielką ilością wody. Jeśli nie można przyjąć całych tabletek, można je rozproszyć w pół szklanki niegazowanej wody pitnej, bez kruszenia: od czasu do czasu zakręcić szklanką, aż tabletka się rozproszy (do 20 minut), wypić natychmiast (w ciągu 60 minut), następnie przepłukać szklankę pół szklanki wody i również ją wypić. Nie należy używać innych płynów. Zawiesinę można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub przez przetokę żołądkową.

Pominięta dawka

Należy ją przyjąć, jak tylko się o niej przypomni. Jeśli do następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, należy zrezygnować z przyjęcia pominiętej dawki. Nigdy nie należy przyjmować podwójnej dawki, aby nadrobić zapomnianą.

Badanie mutacji EGFR

Ponieważ wskazanie wymaga aktywujących mutacji EGFR, u wszystkich pacjentów, u których rozważa się gefitynib, należy podjąć próbę oceny mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli nie można ocenić żadnej próbki guza, można wykorzystać krążące DNA nowotworowe z krwi. Należy stosować wyłącznie rzetelne, wiarygodne i czułe testy.

Śródmiąższowa choroba płuc

Śródmiąższowa choroba płuc, która może zaczynać się ostro, występowała u 1,3% pacjentów, a niektóre przypadki zakończyły się zgonem. Nasilające się objawy ze strony układu oddechowego (duszność, kaszel, gorączka) wymagają przerwania leczenia i niezwłocznej diagnostyki; jeśli choroba zostanie potwierdzona, gefitynib się odstawia, a pacjenta leczy odpowiednio. W japońskim badaniu kliniczno-kontrolnym czynnikami ryzyka śródmiąższowej choroby płuc zarówno przy gefitynibie, jak i przy chemioterapii były palenie tytoniu, zły stan sprawności, objawy zmniejszenia prawidłowej tkanki płucnej w TK (50% lub mniej), NDRP rozpoznany w ciągu poprzednich 6 miesięcy, wcześniej istniejąca śródmiąższowa choroba płuc, wiek 55 lat lub więcej oraz współistniejąca choroba serca. Nadmierne ryzyko przy gefitynibie w porównaniu z chemioterapią obserwowano głównie w ciągu pierwszych 4 tygodni.

Czynność wątroby

Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych (zwiększona aktywność AlAT, AspAT, bilirubina), niezbyt często w postaci zapalenia wątroby, oraz zgłaszano pojedyncze przypadki niewydolności wątroby, w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Czynność wątroby należy badać okresowo. Marskość zwiększa stężenia gefitynibu.

Biegunka, oczy i perforacja przewodu pokarmowego

• Pacjenci powinni natychmiast zasięgnąć porady lekarza w razie ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, które mogą prowadzić do odwodnienia.
• Objawy zapalenia rogówki (ostre lub nasilające się zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka lub zaczerwienione oko) wymagają niezwłocznego skierowania do okulisty. Jeśli potwierdzi się wrzodziejące zapalenie rogówki, gefitynib się przerywa, a trwałe odstawienie należy rozważyć, jeśli objawy nie ustępują lub nawracają.
• Zgłaszano perforację przewodu pokarmowego, najczęściej przy innych czynnikach ryzyka, takich jak steroidy lub NLPZ, wrzody w wywiadzie, wiek, palenie tytoniu lub przerzuty do jelita w miejscu perforacji.
• W badaniu gefitynibu z radioterapią u dzieci z guzami mózgu krwotok do ośrodkowego układu nerwowego wystąpił u 4 z 45 pacjentów (1 zakończony zgonem). Zwiększone ryzyko krwotoku mózgowego u dorosłych z NDRP nie zostało ustalone.

Leki wchodzące w interakcje

Unikać induktorów CYP3A4; uważnie monitorować przy inhibitorach CYP3A4 lub CYP2D6, zwłaszcza u osób ze słabym metabolizmem CYP2D6. Monitorować INR u pacjentów przyjmujących warfarynę. Leki, które trwale zwiększają pH żołądka, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów H2, mogą zmniejszać skuteczność, podobnie jak leki zobojętniające przyjmowane regularnie w pobliżu dawki gefitynibu.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby nie zachodziły w ciążę w trakcie leczenia. Brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję; gefitynibu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: gefitynib jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, które należy przerwać na czas leczenia. Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego, ale kumulował się w mleku karmiących szczurów.

Laktoza i sód

Każda tabletka zawiera laktozę (163,5 mg w postaci jednowodnej); pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni go przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Zgłaszano astenię. Pacjenci, u których ona wystąpi, powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie określono ograniczeń dotyczących temperatury. Tabletki znajdują się w blistrach z PVC/aluminium (perforowanych lub nieperforowanych) po 10 tabletek; trzy blistry połączone są owijką z laminatu z folii aluminiowej w tekturowym pudełku zawierającym 30 tabletek (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

4 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Iressa podlega ograniczonemu przepisywaniu lekarskiemu (Aneks II B): leczenie jest rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Tabletki przyjmuje się w domu, dlatego produkt jest dostarczany pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę.